Ингибиторы синтеза компонентов клеточной стенки.

1. Классификация и микробиологическая характеристика бета-лактамных антибиотиков (бла)

БЛА являются основой современной химиотерапии, так как занимают ведущее или важное место в лечении большинства инфекционных болезней. По количеству применяемых в клинике препаратов - это наиболее многочисленная группа среди всех антибактериальных средств. Их многообразие объясняется стремлением получить новые соединения с более широким спектром антибактериальной активности, улучшенными фармакокинетическими характеристиками и устойчивостью к постоянно возникающим новым механизмам резистентности микроорганизмов. Классификация современных БЛА (основанная на их химической структуре) и препараты, зарегистрированные в Российской Федерации, приведены в табл.1.

1. Механизмы действия бла и устойчивости к ним микроорганизмов

Механизм действия бета-лактамных антибиотиков. Обязательным компонентом наружной мембраны прокариотических микроорганизмов (кроме микоплазм) является пептидогликан, представляющий собой биологический полимер, состоящий из параллельных полисахаридных цепей. Пептидогликановый каркас приобретает жесткость при образовании между полисахаридными цепями поперечных сшивок. Поперечные сшивки образуются через аминокислотные мостики, замыкание сшивок осуществляют ферменты карбокси- и транспептидазы (ПСБ). Бета-лактамные антибиотики способны связываться с активным центром фермента и подавлять его функцию. Специфическая активность антибиотиков определяется наличием бета-лактамного кольца. Боковые радикалы определяют фармакокинетические особенности, устойчивость к действию бета-лактамаз и другие второстепенные свойства.

Благодаря способности связываться с пенициллином (и другими БЛА) эти ферменты получили второе название - пенициллинсвязывающие белки (ПСБ). Молекулы ПСБ жестко связаны с цитоплазматической мембраной микробной клетки, они осуществляют образование поперечных сшивок.

Связывание БЛА с ПСБ ведет к инактивации последних, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки. Таким образом, уровень активности конкретных БЛА в отношении отдельных микроорганизмов в первую очередь определяется их аффинностью (сродством) к ПСБ. Для практики важно то, что чем ниже аффинность взаимодействующих молекул, тем более высокие концентрации антибиотика требуются для подавления функции фермента.

Однако для взаимодействия с ПСБ антибиотику необходимо проникнуть из внешней среды через наружные структуры микроорганизма. У грамположительных микроорганизмов капсула и пептидогликан не являются существенной преградой для диффузии БЛА. Практически непреодолимой преградой для диффузии БЛА является липополисахаридный слой грамотрицательных бактерий. Единственным путем для диффузии БЛА служат пориновые каналы внешней мембраны, которые представляют собой воронкообразные структуры белковой природы, и являются основным путем транспорта питательных веществ внутрь бактериальной клетки.

Следующим фактором, ограничивающим доступ БЛА к мишени действия, являются ферменты бета-лактамазы, гидролизующие антибиотики. В результате межвидового генного переноса бета-лактамазы получили широкое распространение среди различных микроорганизмов, в том числе и патогенных. У грамотрицательных микроорганизмов бета-лактамазы локализуются в периплазматическом пространстве, у грамположительных они свободно диффундируют в окружающую среду.

К практически важным свойствам бета-лактамаз относятся:

• Субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных БЛА, например пенициллинов или цефалоспоринов или тех и других в равной степени).

• Локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной наблюдают распространение резистентного клона.

• Тип экспрессии (конститутивный или индуцибельный). При конститутивном типе микроорганизмы синтезируют бета-лактамазы с постоянной скоростью, при индуцибельном количество синтезируемого фермента резко возрастает после контакта с антибиотиком (индукции).

• Чувствительность к ингибиторам. К ингибиторам относятся вещества бета-лактамной природы, обладающие минимальной антибактериальной активностью, но способные необратимо связываться с бета-лактамазами и, таким образом, ингибировать их активность (суицидное ингибирование). В результате при одновременном применении БЛА и ингибиторов бета-лактамаз последние защищают антибиотики от гидролиза. Лекарственные формы, в которых соединены антибиотики и ингибиторы бета-лактамаз, получили название комбинированных, или защищенных, бета-лактамов. В клиническую практику внедрены три ингибитора: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. К сожалению, далеко не все известные бета-лактамазы чувствительны к их действию.

Среди многообразия бета-лактамаз необходимо выделить несколько групп, имеющих наибольшее практическое значение.

Таким образом, индивидуальные свойства отдельных БЛА определяются их

• аффинностью к ПСБ, (сродство к пенициллинсвязывающим белкам

(ферментам) микроба)

• способностью проникать через внешние структуры микроорганизмов и

• устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами.

Поскольку пептидогликан (мишень действия БЛА) является обязательным компонентом микробной клетки, все микроорганизмы в той или иной степени чувствительны к антибиотикам этого класса. Однако на практике реальная активность БЛА ограничивается их концентрациями в крови или очаге инфекции. Если ПСБ не угнетаются при концентрациях антибиотиков, реально достижимых в организме человека, то говорят о природной устойчивости микроорганизма. Однако истинной природной резистентностью к БЛА обладают только микоплазмы, так как у них отсутствует пептидогликан - мишень дейтсвия антибиотиков.

Кроме уровня природной чувствительности (или резистентности), клиническую эффективность БЛА определяет наличие у микроорганизмов приобретенной устойчивости. Приобретенная резистентность формируется при изменении одного из параметров, определяющих уровень природной чувствительности микроорганизма. Ее механизмами могут быть:

I. Снижение аффинности ПСБ к антибиотикам.

II. Снижение проницаемости внешних структур микроорганизма.

III. Появление новых бета-лактамаз или изменение характера экспрессии имеющихся.

Перечисленные эффекты являются результатом различных генетических событий: мутаций в существующих генах или приобретением новых.

1.2. Характеристика микробиологической активности БЛА и область их применения

Как уже было отмечено, БЛА обладают весьма широким спектром действия, однако с клинической точки зрения существует группа микроорганизмов, являющихся исключением из спектра их активности. Речь идет об облигатных и факультативных внутриклеточных паразитах (риккетсии, хламидии, легионеллы, бруцеллы и др.). Отсутствие или низкий уровень клинической эффективности при инфекциях, вызываемых этими микроорганизмами, связан с ограниченной способностью БЛА проникать внутрь клеток макроорганизма, прежде всего фагоцитов, где и локализуется возбудитель.

Из группы препаратов, обладающих равной активностью в отношении известного возбудителя, лучше назначать антибиотики с более узким спектром действия. При эмпирической терапии, кроме спектра действия, который должен перекрывать максимальное количество вероятных патогенов, необходимо учитывать устойчивость препарата в отношении известных для этих микроорганизмов механизмов резистентности. Обязательным условием назначения БЛА является наличие подтвержденной клинической эффективности.