Иммунная система человека (антигены, антитела).
Структура иммунной системы – И.с.человека представлена комплексом лимфомиелоидных органов и лимфоидной ткани, ассоциированной с дыхательной, пищеварительной и мочеполовой системами. К органам иммунной системы относятся: костный мозг, тимус, селезёнка, лимфатические узлы. В состав иммунной системы, помимо перечисленных органов, также входят миндалины носоглотки, лимфоидные (пейеровы) бляшки кишечника, многочисленные лимфоидные узелки, расположенные в слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта, дыхательной трубки, урогенитальных путей, диффузная лимфоидная ткань, а также лимфоидные клетки кожи и межэпителиальные лимфоциты.
Главным элементом и.с. явл: 1) лимфоидные клетки. Общее число лимфоцитов у человека составляет 1012 клеток. 2) макрофаги. Кроме этих клеток, в защитных реакциях организма участвуют гранулоциты. Лимфоидные клетки и макрофаги объединены понятием иммунокомпетентные клетки.
В и.с. выделяют Т-звено и В-звено или Т-систему иммунитета и В-систему иммунитета. Основными клетками Т-системы иммунитета являются Т-лимфоциты, основными клетками В-системы иммунитета В-лимфоциты. К главным структурным образованиям Т-системы иммунитета относятся тимус, Т-зоны селезёнки и лимфатических узлов; В-системы иммунитета – костный мозг, В-зоны селезёнки (центры размножения) и лимфатических узлов (кортикальная зона). Т-звено иммунной системы ответственно за реакции клеточного типа, В-звено иммунной системы реализует реакции гуморального типа. Т-система контролирует и регулирует работу В-системы. В свою очередь, В-система способна оказывать влияние на работу Т-системы.
Среди органов иммунной системы различают центральные органы и периферические органы. К центральным органам относятся костный мозг и тимус, к периферическим – селезёнка и лимфатические узлы. В костном мозге из стволовой лимфоидной клетки происходит развитие В-лимфоцитов, в тимусе из стволовой лимфоидной клетки происходит развитие Т-лимфоцитов. По мере созревания Т- и В-лимфоциты покидают костный мозг и тимус и заселяют периферические лимфоидные органы, расселяясь соответственно в Т- и В-зонах.
Костный мозг располагается в губчатом веществе костей свода черепа, ребер и грудины, подвздошной кости, телах позвонков, губчатых частях коротких костей и в эпифизах длинных трубчатых костей. Костный мозг представляет собой совокупность костномозговой стромы и плотно упакованных в ней кроветворных, миелоидных и лимфоидных клеток. Основной функцией костного мозга является продукция клеток крови и лимфоцитов. Костномозговая ткань пронизана многочисленными капиллярами. Через эти капилляры происходит миграция зрелых клеток из костного мозга в кровь. Барьерная функция костного мозга в норме обеспечивает выхождение в периферическую кровь только зрелых элементов.
Тимус (вилочковая железа) располагается за грудиной. Наибольший его размер относительно тела наблюдается у плода и 1-2-летних детей. До половой зрелости размеры тимуса продолжают увеличиваться, далее начинается медленная инволюция. Однако тимус сохраняется и функционирует в течение всей жизни. В тимусе происходит созревание и селекция Т-лимфоцитов.
Селезенка покрыта соединительнотканной капсулой, от которой внутрь селезенки отходят соединительнотканные перегородки. В селезенке различают белую и красную пульпу. В основе пульпы лежит ретикулярная ткань, образующая её строму. Красная пульпа составляет большую часть органа и содержит в своем составе, главным образом, клеточные элементы крови, придающие ей красный цвет. Белая пульпа селезенки представляет собой совокупность лимфоидной ткани.
Селезенка участвует в следующих процессах:
1.обеспечивает иммунные реакции организма, в ней происходит продукция лимфоцитов в ответ на антигенный стимул,
2.обеспечивает отбор и элиминацию функционально неактивных эритроцитов и лейкоцитов, кровяных пластинок,
3.служит депо крови.
Лимфатические узлы располагаются по ходу лимфатических сосудов. Размеры узлов у человека в условиях нормы колеблются от 3 до 30 мм. Узел покрыт соединительнотканной капсулой, от которой внутрь его отходят перегородки.
В лимфатических узлах имеется система синусов (каналов), по которым лимфа протекает от приносящих лимфатических сосудов к выносящим лимфатическим сосудам. В синусах лимфа очищается от болезнетворных и токсических веществ и обогащается лимфоцитами.
Клетки иммунной системы. И.с. представлена лимфоидными клетками, мононуклеарными фагоцитами и гранулоцитами. Лимф.кл. включают: Т-лимфоциты, В-лимфоциты, НК-клетки. В крови человека на долю Т-лимфоцитов приходится около 70% всех лимфоцитов, на долю В-лимфоцитов – около 20%.
Т-лимфоциты выполняют следующие функции:
являются основными эффекторами клеточного иммунитета;
являются регуляторами воспаления, иммунных реакций и кроветворения;
участвуют в процессах репаративной и физиологической регенерации различных тканей.
Среди Т-лимфоцитов различают две субпопуляции клеток – CD4+-клeтки и СD8+-клетки.
По функциональным характеристикам в популяции Т-лимфоцитов выделяют
Т-хелперы гуморального иммунитета,
Т-хелперы клеточного иммунитета,
Т-супрессоры,
Т-цитотоксические клетки.
В-лимфоциты – это преимущественно эффекторные иммунокомпетентные клетки, на долю которых приходится около 15% всей численности лимфоцитов. Выделяют две субпопуляции В-лимфоцитов: «обычные» В-клетки, не имеющие маркера CD5, и CD5+ В1-лимфоциты. Функции антигенспецифического рецептора (BCR) выполняют особые мембранные формы иммуноглобулинов. Клетки экспрессируют МНС II класса, ко-стимулирующие молекулы CD40, 80, 86, низкоаффинные FcR(к иммунным комплексам и нативным молекулам иммуноглобулина класса G), рецептор к эритроцитам мыши, иммуноцитокинам и др.
Зрелые В-лимфоциты и их потомки- плазматические клетки (плазмоциты) являются антителопродуцентами. Их основным продуктом являются иммуноглобулины. Кроме того, В-лимфоциты являются профессиональными АПК (антигенпрезентующая клетка). Они участвуют в формировании гуморального иммунитета, В-клеточной иммунологической памяти и гиперчувствительности немедленного типа.
Дифференцировка и созревание В-лимфоцитов происходят сначала в костном мозге, а затем в периферических органах иммунной системы, куда они отселяются на стадии предшественников. Потомками В-лимфоцитов являются клетки иммунологической памяти и плазматические клетки. Основные морфологические признаки последних – обширная цитоплазма, развитый эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи с большим количеством рибосом. Активно синтезирующий плазмоцит живет недолго, не более 2-3 суток. Функциональной активностью В-лимфоцитов управляют растворимые антигены и иммуноцитокины Т2-хелпера, макрофага и других клеток, например ИЛ-4,5,6.
Т-лимфоциты
Сложная по составу группа клеток,которая происходит от полипотентной стволовой клетки костного мозга, а созревает и дифференцируется в тимусе из предшественников (пре-Т-лимфоциты). На долю этих клеток приходится около 75% всей лимфоидной популяции. Их общим маркером является CD3, а также рецептор к эритроцитам барана. В зависимости от строения Т-клеточного антигенного рецептора (TCR) и функциональной направленности сообщество Т-лимфоцитов может быть разделено на отдельные группы.
Различают два типа TCR: альфа-бетта и гамма-дельта. Первый тип – гетеродимер, который состоит из двух полипептидных цепей – альфа и бета; он характерен для традиционных Т-лимфоцитов, известных как Т-хелперы и Т-киллеры. Второй тип обнаруживается на поверхности особой популяции гамма-дельтаТ-лимфоцитов. Профессионально Т-лимфоциты также разделяют на две субпопуляции: иммунорегуляторы и эффекторы. Задачу регуляции иммунного ответа (в основном активирующую) выполняют Т-хелперы. Предполагалось существование Т-супрессоров, которым приписывали функцию торможения развития иммунной реакции (супрессии). Однако до сих пор клетка морфологически не идентифицирована, хотя сам супрессорный эффект существует. Эффекторную функцию осуществляют цитотоксические лимфоциты: Т-киллеры и естественные киллеры. В организме Т-лимфоциты обеспечивают клеточные формы иммунного ответа (гиперчувствительность замедленного типа, трансплантационный иммунитет, противоопухолевый иммунитет и т.д.), определяют силу и продолжительность иммунной реакции. Их созреванием, дифференцировкой и активностью управляют цитокины.
Т-хелперы
Или Т-помощники- субпопуляция Т-лимфоцитов, которые выполняют регуляторную функцию. На долю этих клеток приходится около 75% всей популяции Т-лимфоцитов. На наружной поверхности их цитоплазматической мембраны определяются молекулы CD4, а также альфа-бетта Т-клеточные рецепторы (TCR) к антигену, представленному в комплексе с МНС II класса. При помощи специфического рецептора Т-хелпер анализирует информацию, передаваемую ему АПК (антигенпрезентующая клетка).
Рецепция антигена Т-хелпером, т.е. анализ его чужеродности,- сложный процесс, требующий высокой точности. Ему способствует множество факторов:
Молекула CD3, комплексирующая с TCR
Ко-рецепторные молекулы CD4, имеющие сродство к молекулярному комплексу МНС II класса
Молекулы адгезии, стабилизирующие межклеточный контакт
Рецепторы, взаимодействующие с ко-стимулирующими факторами АПК (CD28, 40L)
Продуктивная рецепция стимулирует Т-хелпер к продукции широкого спектра иммуноцитокинов, при помощи которых он управляет биологической активностью множества клеток, вовлеченных в иммунный ответ. Установлена гетерогенность популяции Т-хелперов. Активированный CD4+ Т-лимфоцит (Т0-хелпер) дифференцируется в одного из своих потомков:Т1 или Т2-хелпер. Эта дифференцировка является альтернативной, ее направление определяют цитокиновые стимулы. Т1- или Т2-хелперы различаются лишь функционально – по спектру продуцируемых цитокинов.
Т1-хелпер образует ИЛ-2,-3,гамма-ИФН, фактор некроза опухолей (ФНО) и другие, необходимые для развития клеточного иммунного ответа, гиперчувствительности замедленного типа, иммунного воспаления. Потребность в этой клетке определяет активированный макрофаг, естественный и Т-киллеры, синтезирующие ИЛ-12 и гамма-ИФН.
Т2-хелпер продуцирует ИЛ-4,5,6,9,10,13 и др., которые поддерживают гуморальный иммунный ответ, а также гиперчувствительность немедленного типа. Дифференцировку в сторону Т2-хелперов потенцируют гамма-дельтаТ-клетки, базофилы, тучные клетки и эозинофилы, синтезирующие ИЛ-4 и -13.
В организме поддерживается баланс Т1-/Т2-хелперов. Он необходим для развития адекватного иммунного ответа. Сами клетки находятся в конкурентных взаимоотношениях, они оппозитно тормозят клональное развитие друг друга. Установлено, что в организме новорожденных преобладают Т2-хелперы. Нарушение заселения ЖКТ нормальной микрофлорой тормозит развитие субпопуляции Т1-хелперов и ведет к аллергизации организма.
T-киллеры
Т-киллер – субпопуляция Т-лимфоцитов-эффекторов. На долю их приходится примерно 25% всей популяции Т-лимфоцитов. На поверхности цитоплазматической мембраны Т-киллера определяются молекулы CD8, а также альфа-бетта TCR к антигену в комплексе с МНС I класса, по которому «свои» клетки отличаются от «чужих». В рецепции принимают участие молекула CD3, комплексирующая с TCR , и ко-рецепторные молекулы CD8, тропные к МНС I класса.
Т-киллер анализирует клетки собственного организма в поисках измененной, т.е. отличной от собственной, структуры комплекса антиген-МНС I класса. Мутантные клетки, клетки, пораженные вирусом, или клетки аллогенного трансплантата несут на своей поверхности такие признаки генетической чужеродности. Поэтому они являются мишенью Т-киллера.
Т-киллер устраняет клетки-мишени путем антителонезависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности, для чего синтезирует ряд токсических субстанций: перфорин, гранзимы и гранулизин.
Перфорин- токсический белок, который синтезируют цитотоксические лимфоциты – Т-киллеры и естественные киллеры. Обладает неспецифическим действием. Вырабатывается только зрелыми активированными клетками, незрелые неиммунные клетки перфорин не синтезируют. Перфорин образуется в виде растворимого белка-предшественника и накапливается в цитоплазме в гранулах, которые сосредотачиваются около TCR, связавшегося с клеткой-мишенью.»Ориентированность» поTCR необходима для обеспечения локального, «адресного» эффекта – повреждения только пораженных или измененных клеток-мишеней. Содержимое гранул высвобождается в узкую щель, образованную тесным контактом цитотоксического лимфоцита и клетки-мишени. За счет гидрофобных участков перфорин встраивается в цитоплазматическую мембрану клетки-мишени, где в присутствии ионов Ca2+ полимеризуется в трансмембранную пору диаметром 16 нм. Образовавшийся дефект цитоплазматической мембраны подобно действию комплемента может вызвать осмотический лизис клетки-мишени (некроз) и/или обеспечить проникновение в нее гранзимов и гранулизина.
Гранзимы – это обобщающее название сериновых протеаз, синтезируемых зрелыми активированными цитотоксическими лимфоцитами.
Различают три типа гранзимов: А,В и С. После синтеза гранзимы накапливаются в гранулах подобно перфорину и вместе с ним выделяются из клетки в синаптическую щель. В клетку-мишень проникают через поры, образованные перфорином. Мишенью для гранзимов являются внутриклеточные специальные ферменты, инициирующие апоптоз, которые обладают широкой нуклеазной активностью, в том числе разрушают нуклеиновые кислоты внутриклеточных паразитов. Таким образом, гранзимы индуцируют гибель клетки путем апоптоза и санацию организма от зараженных клеток.
Гранулизин – эффекторное вещество с ферментативной активностью, синтезируемое цитотоксическими лимфоцитами. Способно запускать в клетках-мишенях апоптоз, повреждая мембрану их митохондрий. Т-киллер обладает огромным биологическим потенциалом – его называют «серийным убийцей». За короткий срок он может уничтожить несколько клеток-мишеней, затрачивая на каждую около 5 минут. Эффекторную функцию Т-киллера стимулирует Т1-хелпер, хотя в ряде случаев его помощь не требуется. Т-киллеры обеспечивают в организме антителонезависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, формирование Т-клеточной иммунологической памяти и гиперчувствительности замедленного типа. Кроме того, активированный Т-киллер синтезирует гамма-ИФН и ФНО (фактор некроза опухолей), стимулирующие иммунное воспаление
гамма-дельта T-клетки (Т – клеточные рецепторы)
5-10% T-клеток несут на своей поверхности ТКРгамма-дельта и обозначаются как гамма-дельта T-клетки . Они практически полностью локализуются в эпидермисе и слизистой желудочно-кишечного тракта. Антигенный рецептор гамма-дельтаТ-лимфоцита сходен с ВCR(В-клеточный рецептор), его активный центр непосредственно связывается с эпитопом антигена. В отличие от альфа-бетта-типа, гамма-дельта Т-клеточный рецептор не требует для рецепции процессинга антигена, а также его презентации в комплексе с молекулами МНС. Иммунорецептор гамма-дельтаТ-лимфоцита обладает узким «репертуаром» специфичности. Клетки ориентированы на распознавание некоторых широко распространенных микробных антигенов (липопротеинов, белков теплового шока, бактериальных суперантигенов и др.). Клетки принимают участие в удалении патогенов на ранних этапах противоинфекционной защиты.
Гамма-дельтаТ-лимфоциты могут быть как эффекторными, цитотоксическими клетками, так и регуляторами иммунореактивности. Они синтезируют цитокины, активирующие местный иммунитет и локальную воспалительную реакцию, в том числе усиливают образование Т2-хелперов. Кроме того, гамма-дельта-клетки продуцируют ИЛ-7 и контролируют тем самым численность собственной популяции.