Вопрос 72 1,2,3 подвопросы в учебнике на стр 379, 4,5,6,7 ниже:
Строение кровеносных сосудов зависит от гемодинамических условий. Гемодинамические условия - это условия движения крови по сосудам. Они определяются следующими факторами: величиной артериального давления, скоростью кровотока, вязкостью крови, воздействием гравитационного поля Земли, местоположением сосуда в организме.
Гемодинамические условия определяют такие морфологические признаки сосудов, как:
толщина стенки (в артериях она больше, а в капиллярах - меньше, что облегчает диффузию веществ);
степень развития мышечной оболочки и направления гладких миоцитов в ней;
соотношение в средней оболочке мышечного и эластического компонентов;
наличие или отсутствие внутренней и наружной эластических мембран;
глубина залегания сосудов;
наличие или отсутствие клапанов;
соотношение между толщиной стенки сосуда и диаметром его просвета;
наличие или отсутствие гладкой мышечной ткани во внутренней и наружной оболочках.
Ангиогенез, регенерация сосудов
Ангиогенез: общие сведения
Ангиогенез - это образование кровеносных сосудов. В норме он наблюдается только вэндометрии в фолликулярной фазе менструального цикла , в плаценте и при заживлении ран .
При ангиогенезе эндотелиальные клетки выходят из свойственного им состояния покоя (скорость удвоения их популяции возрастает почти в 100 раз), начинают делиться и образуют эндотелиальную почку, которая прорывает базальную мембрану и внедряется в соединительную ткань. Активацию эндотелиальных клеток обеспечивают факторы роста , которые образуются в опухоли и в самих эндотелиальных клетках, а также компоненты внеклеточного матрикса . Прекращение действия этих факторов возвращает эндотелиальные клетки в состояние покоя.
Наиболее яркими примерами патологий, связанных с ангиогенезом, являются атеросклероз (Koch et al., 1994 ), язвенная болезнь ( Folkman et al., 1987 ) и некоторые аутоиммунные заболевания . Существуют косвенные указания на нарушения нормальных процессов ангиогенеза при ряде патологий развития ( Jackson et al., 1995 ) и при опухолеобразовании .
Найдены и ингибиторы ангиогенеза , которые прямо или опосредованно подавляют пролиферацию эндотелиальных клеток и рост сосудов.
Ангиогенез свойственен любым опухолям - и доброкачественным, и злокачественным. Сосуды питают опухоль и позволяют ей метастазировать.
Иногда уже на самых ранних стадиях развития опухоли в ней появляются субпопуляции клеток с высокой способностью к метастазированию. Установлено, что рак молочной железы способен метастазировать сразу после разрастания в опухоли сосудов, когда ее размеры еще не превышают 0,125 кв. см.
Полагают, что поздно метастазирующие опухоли недостаточно васкуляризованы.
Разрастание сосудов в опухоли имеет клиническое значение. Так, при раке молочной железы(независимо от наличия регионарных метастазов), раке предстательной железы и раке яичниковпо степени васкуляризации опухоли можно судить о риске и распространенности метастазирования.
Установлено, что эндотелиальные клетки вырабатывают цитокины , которые стимулируют не только пролиферацию и миграцию самих эндотелиальных клеток, но и пролиферацию опухолевых клеток. Иногда эти аутокринные и паракринные факторы секретирует сама опухоль.
Роль эфринов в ангиогенезе была впервые продемонстрирована Pandey A. с соавторами [ Pandey ea 1995 ]. Исследователи обнаружили, что эфрин А1 принимает участие в развитии кровеносных сосудов роговицы глаза, он стимулирует ангиогенез in vivo и способствует хемотаксису эндотелиальных клеток in vitro. В дальнейшем в экспериментах in vitro было показано, что и другие белки семейства эфринов ( эфрин B1 , эфрин B2 , эфрин B3 ) способствуют росту капилляров и "сборке" эндотелиальных клеток внутри сосуда, т.е. стимулируют морфо- и ангиогенез, а также участвуют в процессах ремоделирования сосудов [ Adams ea 1999 , Daniel ea 1996 , Stein ea 1998 ].
Полученные результаты были подтверждены исследованиями in vivo в модельных экспериментах на животных [ Wang ea 1998 ]. У эмбрионов мыши с "нокаутом" гена EFNB2 эфрина B2наблюдается нарушение кровоснабжения формирующихся органов и тканей, вызванное повреждением кровеносных сосудов [ Wang ea 1998 ]. В исследовании Adams R.H. с соавторами была также показана роль эфрина В3 в процессах ангиогенеза и ремоделирования сосудов [Adams ea 1999 ].
Регенерация!
Значительный вклад в регенерацию эндотелия кровеносных сосудов вносят эндотелиальные клетки-предшественники (ЭКП). Ангиотензин II (AngII) через активацию AngIIрецепторов типа 1 (AT(1)-R) участвует в процессах повреждения сосудов. Влияние AngII на ЭКП и его молекулярные механизмы пока еще недостаточно изучены.
Канадские ученые из LadyDavisInstituteforMedicalResearch, JewishGeneralHospital, в своем исследовании показали, что воздействие AngII уменьшает численность культивируемых человеческих ЭКП, экспрессирующих AngIIрецепторы 1 и 2 типа; этот эффект опосредован активацией AT(1)-R и оксидативным стрессом.
Индуцированный воздействием AngIIапоптоз ЭКП происходит в результате усиления регулирующих апоптоз сигналов: фосфориляции киназы 1, c-JunN-терминальной киназы, p38-митоген-активируемой киназы; усиления экспрессии Bax и ослабления - Bcl-2; активации каспазы-3. Но все эти сигналы не влияют на пролиферацию клеток. Кроме того, AngII подавляет способность к формированию колоний и к миграции ранних ЭКП.
AngII уменьшает численность и ослабляет функции нормальных ЭКП (мыши дикого типа), но не влияет на ЭКП, в которых нет рецептора AT(1)a-R (мыши, нокаутированные по этому гену - (AT(1)a(-/-)).
Восстановление поврежденного эндотелия в каротидной артерии подавляется при воздействии AngII. В этом случае восстановление процесса реэндотелизации при помощи инфузии полученных из селезенки клеток-предшественников значительно более выражено при использовании клеток AT(1)a(-/-) мышей, чем мышей дикого типа. Тормозит процесс восстановления эндотелия и трансфузия мышам дикого типа предварительно обработанных AngII клеток.
Трансплантация клеток костного мозга AT(1)a(-/-) мышей сильнее ослабляет развитие атеросклероза у дефицитных по аполипопротеину Е мышей на высокохолестерольной диете по сравнению с трансплантацией клеток костного мозга от мышей дикого типа.
Рандомизированные клинические испытания, в которых пациенты со стабилизированной коронарной болезнью сердца получали телмисартан (telmisartan) – блокатор AT(1)-R, - показали, что в результате растет численность циркулирующих CD34/KDR-позитивных ЭЭКП.
Таким образом, в целом полученные в работе результаты говорят о том, что ангиотензин II подавляет функцию эндотелиальных клеток-предшественников invitroи invivo, что приводит к ухудшению регенерации кровеносных сосудов. Это неблагоприятное воздействие опосредовано активацией AT(1)-R, оксидативным стрессом и усилением сигналов апоптоза.
Материалы исследования представлены в статье EndtmannC, etal. Angiotensin II impairs endothelial progenitor cell number and function in vitro and in vivo: implications for vascular regeneration. Hypertension. 2011 Sep;58(3):394-403. Epub 2011 Aug 8.