2) Микроваскулярные поражения

а) гемолитико-уремический синдром

Опухоли: рак простаты, рак желудка, гигантские гемангиомы.

б) вторичный почечный васкулит

Опухоли: после пурпуры Шенляйна-Геноха у больного с раком легкого;

криоглобулинемия, гепатоцеллюлярная карцинома.

Кожные ПНС

Особенности: торпидное лечение (непрерывно рецидивирующее); резистентность к общепринятой терапии; возраст больных старше 60 лет; наличие общих симптомов (слабость, снижение массы тела и т.д.).

Морфологические отличия ПНС и не ПНС дерматозов:превалирует поражение межклеточного вещества; отсутствие заметных реактивных и регенераторных изменений со стороны эпидермиса; деструктивно-дегенеративные изменения со стороны клеток Лангерганса эпидермиса;

патологические изменения кератиноцитов.

Паранеопластические дерматозы группы риска: черный акантоз (сосочково-пигментная дистрофия кожи); дерматомиозит; герпетиформный дерматоз Дюринга; кожный зуд; эритродермия.

1) Черный акантоз.

Опухоли: рак желудка, яичников, печени, молочной железы, поджелудочной железы, прямой кишки.

Клиника: пигментация кожи от серо-кофейного до черного цвета, зуд, бородавчатые разрастания, гиперкератоз, сосочковые разрастания на слизистых оболочках полости рта, половых губ.

Локализация: задняя поверхность шеи, подмышечые впадины, локтевые сгибы, бедренно-паховые складки, вокруг пупка, вокруг ануса, на наружных половых органах.

2) Дерматомиозит:

В 50 % – самостоятельная болезнь, а в 50 % – ПНС.

Возникает за 1–3 года до выявления опухоли.

Опухоли: рак легкого, предстательной железы, яичников, молочной железы, толстой кишки, желудка, лимфомы.

Клиника: прогрессирующая мышечная слабость, вовлекающая проксимальную мускулатуру, мышечные атрофии, ослабление рефлексов, повышение СОЭ, мышечных ферментов сыворотки крови; на электронейромиограмме – неспецифические изменения, характерные для первичного поражения мышц, при прицельной биопсии в 85–90 % случаев – воспалительные инфильтраты и некроз, эритема и телеангиоэктазии пальцев, верхней части грудной клетки, периорбитальной области.

3) Герпетиформный дерматоз Дюринга из группы везикулезно-буллезных дерматозов.

Опухоли: различные

Клиника: полиморфные высыпания на эритематозном фоне (в виде узелков, пятен, волдырей, пузырьков), сильный зуд, расположен на симметричных участках сгибательной поверхности конечностей, плечах, туловище.

Характерно обострение высыпаний при смазывании кожи йод-содержащими препаратами.

Особенности у онкобольных: внезапное начало высыпаний, слизистая оболочка рта не поражается, высыпания располагаются на туловище и области живота, пузыри крупные, сильный раздражающий зуд, общая слабость, утомляемость, снижение массы тела, отсутствие эффекта от терапии.

4) Кожный зуд:

94 % – спины; 91 % – живота; 88 % – груди; 86 % – голени; 11 % – волосистой части головы; 20 % – аногенитальной области; 30 % – шея.

По индексу профиля тяжести кожного зуда (ИПТКЗ) он более тяжелый (30,5), чем при других кожных заболеваниях (23 – чесотка).

Сенсорные характеристики: щекочущий (97 %); колющий (94 %); ноющий (94 %); жгучий (88 %).

Усиливают зуд: стрессы, трения, физическая нагрузка, жара, алкоголь.

Эритродермия – шелушащийся эритематозный дерматит, поражающий более 90 % кожного покрова.

Клиника: эритема, шелушение, зуд, лимфоаденопатия, субфебрильная температура тела, общая слабость.

Алгоритм обследования больных с ПН дерматозами группы риска:

1 этап( скрининговое обследование)

1. ОАК

2. БАК( общий белок, белковые фракции, ЩФ, билирубин, мочевина, креатинин, КФК, амилаза, глюкоза )

3. Сывороточное железо, ЖССС

4. Анализ кала на скрытую кровь, на яйца гельминтов

5. Исследование per rectum

6. Гормоны: Т4, АКТГ, эстрогены

7. ВИЧ-серология

8. R-графия ОГК

2 этап (углубленное обследование)

1. Анализ мочи (17-кетостероиды)

2. УЗИ ОБП и МТ

3. ФЭГДС, ректороманоскопия, колоноскопия

4. Ирригография с барием

5. R-графия желудка с барием

6. бронхоскопия, цитология мокроты

7. Диагностическая лапаротомия

8. Биопсия

9. Стернальная пункция

10. Сканирование печени

11. R-графия костей

12. КТ и МРТ

13. Маммография

14. Трансректальное УЗ исследование и секторальная биопсия предстательной железы, уровень ПСА в сыворотке крови

Менее распространенные ПНС кожи:

1) Центробежная кольцевидная эритема Дарье:

Опухоли: рак молочной железы, опухоли желудочно-кишечного тракта.

Характеризуется: бледно-розовые, отечные, нешелушащиеся красные высыпания; элементы сыпи имеют возвышающийся ободок и запавший центр с нормальной окраской кожи; эритема склонна к периферическому радиарному росту («центробежная»).

2) Почесуха (пруриго): множественные небольшие плотные узелки, на поверхности которых образуется пузырек с серозным содержимым, сильный зуд (при расчесывании пузырьков узелки покрываются серозно-кровянистыми корочками); экскориации могут инфильтрироваться.

3) Узловая эритема: глубокий васкулит кожи, который характеризуется появлением на коже голеней болезненных ярко-красных плотных узлов, болями в суставах, повышением температуры тела, исчезновением узлов через 2–3 недели.

4) Панникулит Вебера– Крисчена: неспецифическое очаговое воспаление подкожно-жировой клетчатки.

Опухоли: поджелудочной железы.

Характеризуется: подкожные узлы (чаще на конечностях), фиолетового цвета, гиперимия кожи под узлами; узлы некротизируются с образованием язв, которые рубцуются в дальнейшем. Узлы в течение нескольких месяцев могут спонтанно исчезать, а потом вновь появляться.

Полиартралгия; лихорадка; эозинофилия.

5) Коллагенозы:

1 – дерматомиозит;

2 – системная красная волчанка;

3 – склеродермия (системная и ограниченная);

4 – узелковый периартериит;

5 – узловатая эритема.

Патогенез: нарушение аутоиммунного гомеостаза (обусловленное потерей толерантности иммунных клеток к собственному аутоантигену).

6) ПН васкулит:

Патогенез: 1) аутоимунный механизм (развитие с отложением иммунных комплексов (между антигенами опухолевой и эндотелиальной клетки в стенки сосуда с развитием воспаления и некроза – так называемая перекрестная реакция);

2) имуннологический (цитокиновое повреждение стенки сосуда);

3) неимунный механизм – действие медиаторов и субстанций, выделяемых самой опухолью, на эндотелий.

Опухоли: гемобластозы (волосатоклеточный лейкоз; лимфомы), немелкоклеточный рак легкого, рак почки, колоректальная карцинома, рак предстательной железы, рак молочной железы.

7) Синдром Базека: пятнистые и зудящие очаги гиперкератоза.

8) Синдром Кларка: ладонно-подошвенный очаговый гиперкератоз и гипергидроз (иногда с расслоением ногтей);

9) Синдром Гаммела (мигрирующий эритематозно-десквамативный гиперкератоз).

10) Синдром Цинссера – Коула – Энгмена – врожденная дистрофия слизистой оболочки пищевода и кожи (пойкилодермия всего тела, лейкоплакия полости рта и слизистой оболочки пищевода), плантарно-пальмарная эритема с гипергидрозом.

11) Синдром Парнела – Джонсона – ладонно-подошвенный гиперкеротоз.

12) Синдром Лезера – Трелла – себорейный кератоз.

Опухоли: рак желудка, рак молочной железы, лимфомы.

13) Пальмарное рубцевание: утолщение ладоней; вельветовая поверхность кожи, гиперпигментация.

Опухоли: рак легкого, рак желудка.

14) Кожные проявления синдрома Кушинга: меланоз, багровые стрии, атрофия кожи, легкий гирсутизм, телеангиоэктазии.

Патогенез меланоза: диффузная гиперпигментация вследствие аномального отложения меланина.

Опухоли: продуцирующая АКТГ (часто – мелкоклеточный рак легкого, рак щитовидной железы, рак яичек).

Локализуется на открытых частях тела, в кожных складках, вокруг губ, вокруг сосков, в промежности.

15) Акрокератоз (синдром Базекса): симметричный псориатоформный акральный гиперкератоз.

Патогенез: секреция перекрестных антигенов опухолью к базальной мембране, синтез факторов роста (инсулинаоподобный фактор роста-1)

Опухоли: шеи и головы; чешуйчато-клеточный рак пищевода.

16) Болезнь Педжета

а) Маммарная форма (эритематозный кератоз вокруг ареолы соска). Связан с раком груди;

б) экстрамаммарная (эритематозный экссудативный дерматит, локализующийся в области промежности, гениталий) – в 50 % случаев – как ПНС.

17) Синдром Свита (нейтрофильный дерматоз)

Характеризуется: лихорадка, нитрофилия, эритематозные болезненные бляшки на шее, верхних конечностях, лице.

Опухоли: меланобластный лейкоз.

18) Эритемы:

1) спиралевидная: выглядит как дерево на спиле

Опухоли: рак легкого, рак молочной железы, рак желуджочно-кишечного тракта.

2) некротизирующая мигрирующая эритема

Опухоль: глюкагонома.

19) Синдром Адисона: генерализованная гиперпигментация (особенно в области ран, местах давления и трения).

Опухоли: надпочечников.

20) Паранеопластический пемфигоид: развиваются болезненные буллезные язвы; часто вовлекаются внутренние органы.

Опухоли: лимфомы, хронический лимфолейкоз, тимома, болезнь Кастлмана; макроглобулинемия Вальденстрема.

21) Синдром Муира – Торра – неоплазия сальных желез.

Опухоли: аденокарцинома толстой кишки; опухоли урогенитального тракта; лимфомы.

22) Ихтиоз: генерализованная сухость, гиперкератоз ладоней и подошв.

Опухоли: болезнь Ходжкина; лимфомы , множественная миелома и т.д.

23) Пахидермопериостоз: характеризуется: утолщением кожи, губ, век, ушей;

макроглоссия; повышенное потоотделение.

Опухоль: бронхогенный карциноид.

24) Гипертрихоз: появление длинных жестких волос на ушах, на лбу либо по всему телу.

Опухоли: легких, толстой кишки, мочевого пузыря и т.д.

25) Отложение амилоида: проявляется: макроглоссией, поверхностными желтоватыми и розовыми жировыми узелками.

Опухоли: множественная миелома; макроглобулинмия Вальденстрема.

26) Герпес-зостер – везикулезное поражение по ходу дерматом.

Опухоли: иммунносупрессивные опухоли: болезнь Ходжкина, лимфомы, лейкозы.

Врожденные заблоевания.

27) Болезнь Коудена – множественные гамартомы, язык как «булыжная мостовая», пальмарно-плантарный кератоз.

Опухоли: возрастает риск рака молочной и щитовидной желез, множественные лицевые трихилеммомы.

Чаще у женщин. Аутосомно-доминантный тип наследования.

28) Синдром Гарденера: тип наследования –аутосомно-доминанатный. Часто переходит в рак толстой кишки.

Включает:

1. Множественные остеомы, фибромы, липомы, десмоидные, фибросаркомы, эпидермоидные кисты, лейомиомы.

2. Полипоз толстой и прямой кишки.

29) Синдром Петц-Егерса – тип наследования аутосомно-доминанатный. Характеризуется: гамартомные полипы желудочно-кишечного тракта; пигментация лица, губ, слизистой оболочки рта.

30) Пальмарный и плантарный кератоз: тип наследования аутосомно-доминанатный. Связан с развитием карциномы пищевода.

31) Нитрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена) – тип наследования аутосомно-доминанатный

Характеризуется: нейрофибромы, пятна «кофе с молоком». У больных развивается феохромацитома.

Костно-суставно-мышечные:

1) Гипертрофическая остеоартропатия (ГОА) (синдром Мари-Башбергера)

В основе – периостит и новообразования костных структур.

Опухоли: бронхогенный рак (редкость при мелкоклеточном), мезотелиома.

Характеризуется симметричным пролиферативным периоститом дистальных отделов длинных трубчатых костей.

Клиника:

1) острое развитие;

2) сильные жгучие боли в костях конечностей;

3) отек и тугоподвижность суставов пальцев;

4) атрофия кожи;

5) мышечная слабость;

6) цилиндрическое расширение дистальной трети конечностей, обусловленное развитием плотного отека тканей с местным покраснением и повышением температуры;

7) усиленное потоотделение в участках кожи пораженных конечностей;

8) потеря ногтей;

9) деформация пальцев (вследствие гипертрофии кости и мягких тканей):

изменения кончиков пальцев (приподнятые, мягкие, баллотирующие основания ногтей); гиперимия ногтевых фаланг; ногтевые пластины в виде часовых стекол.

Патогенез: связан с изменением метаболизма соединительной ткани ногтевоголожа, увеличением локального кровотока по артерио-венозным анастомозам.

Симптом «барабанных палочек» возникает вследствие хронической гипоксии опухолевой и неопухолевой этиологии.

Характеризуется: утолщением терминальных фаланг пальцев; изменением формы ногтей в виде часовох стекол.

2) Артриты (ревматоидоподобный синдром):

Характеризуется: острое начало, ассимметричное поражение суставов верхних и нижних конечностей, тяжелое состояние больных и относительно невыраженный суставной синдром, больные пожилого возраста.

3) Поражение мягких околосуставных тканей и связочного аппарата:

а) Ревматическая полимиалгия

б) синдром пальмарного фасциита

в) рецидивирующие и мигрирующие тендовагиниты.

Ревматическая полимиалгия.

Характеризуется: болями в проксимальных отделах плечевого и тазового пояса, отсутсвием поражения суставов; лихорадкой; повышением СОЭ.

4) Поражение мышц: миалгии, миозиты;миастении.

а) Полимиозит

Опухоли: рак легкого, матки, желудочно-кишечного тракта.

Особенности: развитие после 50 лет, отсутствие кожных поражений, острое или подострое течение, рефрактерность к лечению ГКС и ЦС (глюкоротикостероидами и цитостатиками).

5) Суставной синдром

Опухоли: рак яичников, рак молочной железы, рак легких.

Суставной синдром может сочетаться с другими ПНС (серозиты, кожные поражения, лихорадка, лабораторные сдвиги). Такое сочетание в зависимости от характера симптомов может напоминать системную красную волчанку, системную склеродермию, синдром Шегрена и др.).

Особенности паранеопластического суставного синдрома: устойчивость к лечению, относительная редкость висцеральных поражений (кожа , сердце, легкие), гипохромный характер анемии (при ее наличии), тенденция к тромбоцитозу и лейкоцитозу.

Описаны случаи острого развития и прогрессирующего течения синдрома Шегрена у больных бронхогенным раком с выявленными при секционном исследовании фиброзирующим альвеолитом.

Паранеопластическая склеродермия (или псевдосклеродермический синдром).

Выделяют несколько вариантов данного ПНС:

1) Преимущественное поражение периартеклярных тканей, индуративные изменения мягких тканей, отсутствие синдрома Рейно, отсутствие висцеральных проявлений.

2) Не отличается от обычной склеродермии, но отмечается в более молодом возрасте, быстро прогрессирует, характеризуется высокой активностью.

3) Характеризуется: нарастающей слабостью, похуданием, отсутствием индуративных изменений, метаболическими нарушениями, внешним сходством с истинной склеродермией (некоторая маскообразность лица).

Паранеопластические неврологические синдромы

Патогенез: Паранеопластические неврологические синдромы имеют аутоиммунное происхождение. При данных синдромах у больных выявляют антинейрональные антитела, которые не являются опухолевыми продуктами. Происхождение паранеопластических антител объясняется противоопухолевым иммунным ответом с перекрестной иммуннореактивностью: опухоль экспрессирует нетипичный для данной ткани «онконейрональный» антиген, который в норме присутствует лишь в нервной ткани. Таким образом, онкопроцесс приводит к аутоиммунизации и развитию ответа на нейрональные антигены.

Антинейтрональные антитела являются специфическими диагностическими маркерами паранеопластического и опухолевого процесса: выявление паранеопластических антител может уточнить этиологию патологии нервной системы , предположить локализацию опухоли и предсказать неврологическую симптоматику. Антинейтрональные антитела выявляются в сыворотке крови методом непрямой иммунофлюоресценции.

Табл. 1. АНТИТЕЛА ПРИ ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИХ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ СИНДРОМАХ

Антитела	Неврологическое поражение	Клинические черты	Форма новообразования	Патоморфология
Анти-амфифизин,	Синдром ригидного человека	Хроническая ригидность,	Мелкоклеточный рак лёгкого	Дегенерация клеток Рейншоу
Ahtvi-GAD65,		наклонность к спазмам		а спинном мозге
1А2а
Анти -рековерин	Дегенерация сетчатки	Безболезненное снижение	Мелкоклеточный рак легкого,	Потеря палочек и колбочек,
	и фоторецепторов	зрения вплоть до слепоты	редко рак шейки матки	инфильтрация сетчатки
Анти CV2 (РОР66)	Церебеллярная атаксия,	Разнообразны	Мелкоклеточный рак легкого,	Неврит с аутоиммунной
	лимбический энцефалит,		рак средостения, саркома	реакцией в отношении
	энцефаломиелит,		матки, тимома	олигодендроглии
	синдром Ламберта -Итона
РСА-1 (Yo-1)	Подострая дегенерация	Мозжечковая атаксия,	Мелкоклеточный рак легкого,	Потеря клеток Пуркинье
	мозжечка	дизартрия	рак яичников и молочной
			железы, болезнь Ходжкина
РСА-2	Лимбический энцефалит,	Разнообразны	Мелкоклеточный рак легкого	Разнообразна
	подострая дегенерация
	мозжечка , синдром
	Ламберта Итона
Анти -Тг-1	Подострая дегенерация	Мозжечковая атаксия,	Лимфогранулематоз	Разнообразна
	мозжечка	дизартрия
ANNA-2 (Ri)	Опсоклонус-миоклонус	"Танцующие" глаза и стопы,	Нейробластома,	У взрослых, дегенерация
или AHTn-Nova-1,-2		мозжечковая атаксия	бронхогенный рак	зубчатого ядра
		и возможна энцефалопатия
Анти Ма-1	Церебелляркая дегенерация	Стволовые, мозжечковые	Рак груди, толстой садки и	Потеря клеток Пуркинье и
	и миастения	синдромы, дисфагия,	карцинома легкого	дистрофия ткани мозжечка
		моторная слабость
ANNA-1 (Ни)	Лимбический энцефалит	Возбуждение, спутанное	Мелкоклеточный рак легкого,	Гибель нейронов, глиоз
	+нейропатия	сознание, амнезия,	рак яичников и другие	в медиальных отделах
		сопровождающаяся	формы рака	височной доли, лимбической
		деменцией		системе, периваскулярная и
				менингеальная инфильтрация
Анти Ма-2 (Та-1)	Фокальный энцефалит	Нистагм, диплопия,	Рак яичка	Гибель нейронов ствола
		головокружение, атаксия,		мозга
		дизартрия, дисфагия
Анти -гэнглиозид GM-1 и	Острый демиелинизирующий	Восходящие параличи,	Болезнь Ходжкина, рак	Сегментарная демиелинизация
другие гликофосфолилиды	неврит (Гийена-Барре),	арефлексия, возможна	легкого, молочной хелезы,	воспаление периферических
	хроническая воспалительная	восходящая потеря	желудка, лимфома, шелома	нервов
	демиелинизирукнцая	чувствительности, высокий
	полинейропатия	уровень белка в СМЖ
Антимиелиновые антитела	Нейропатия	Хроническая, может быть	Миелома,	То же, что при остром
	с парапротекнемиеи	преимущественно сенсорной	остеосклеротическая	демиелинизирующем
		или моторной	миелома	неврите
Антинейрональные антитела*	Сенсомоторная нейропатия	Парезы и потеря	Мелкоклеточный рас легкого	Аксонопатия, некоторая
		чувствительности	и другие опухоли	сегментарная демиелинизация
		в дистальных отделах
		конечностей
Анти -VGCC (потенциал	Миастенический синдром	Слабость проксимальных	Мелкоклеточный рак легкого.	Разрушение активных зон
зависимые кальциевые	Ламберта-Итона	отделов конечностей,	опухоли молочной железы,	пресинаптических терминален
каналы I/O типа)		утомляемость, сухость во рту	простаты, желудка
		возможен птоз
Анти -VGKC (потенциал	Нейромиотония	Нарушение расслабления	Мелкоклеточный рас	Мышечные атрофии
зависимые калиевые каналы)		мышц после сокращения,	легкого
		со временем атрофический
		процесс
Антитела к скелетным	Миастения	Слабость, утомляемость,	Тимома	Разрушение складок
мышцам		птоз, диплопия		постсинаптической мембраны

Однако, аутоантитела не обязательны для ПНС. С другой стороны, присутствие их не всегда указывает на то, что имеется ПНС.

Классификация паранеопластических неврологических синдромов: