Практическим врачам давно известно, что злокачественные опухоли не только вызывают местные симптомы (боль, кровотечения),симптомы местно распространенного рака (синдром сдавления верхней полой вены),симптомы отдаленных метастазов ,но и оказывают многочисленные неспецифические действия на организм независимо от характера, локализации и распространенности опухолевого процесса. Такие неспецифические патологические проявления были названы паранеопластическими синдромами. Паранеопластические синдромы(ПНС) - (греч.para-около+neos-новый+plasma-нечто образованное) - неспецифические синдромы злокачественного роста - это совокупность клинико-лабораторных симптомокомплексов, обусловленных не локальным ростом злокачественной опухоли (первичной или метастатической), а неспецифическими реакциями со стороны различных органов и систем вследствие опосредованного влияния опухолевого процесса. Другими словами, паранеопластические синдромы – это синдромы, вызываемые новообразованиями вдали от первичной опухоли и ее метастазов. Исторические сведения В 1865 году французский терапевт Armand Trousseau впервые описал мигрирующий тромбофлебит как ПНС у больных раком желудка. Затем ПНС были описаны при раке легкого (гиперкальциемия и гинекомастия), хроническом лимфолейкозе (гемолитическая анемия), при мезотелиоме плевры (гипертрофическая остеоартропатия). Термин “ПНС” был введен относительно недавно, в 1948 году. К настоящему времени известно около 100 ПНС.

Хронология возникновения ПНС по отношению к появлению локальных симптомов первичной опухоли может быть различной. ПНС могут предшествовать появлению местных симптомов опухоли (опережая их иногда на годы), возникать одновременно с ними или развиваться уже после установления диагноза. Наибольшие трудности возникают в тех ситуациях, когда различные ПНС (лихорадка, кожные поражения, тромбофлебиты) предшествуют местным проявлениям опухолевого роста и трактуются как самостоятельные заболевания или синдромы, служащие поводом для назначения соответствующего лечения. Следует подчеркнуть, что в большинстве случаев ПНС резистентны к лечению (глюкокортикостероиды, НПВС, антикоагулянты и др.) и склонны к рецидивированию (рецидивирующая узловая эритема, мигирующие тромбофлебиты). В то же время ПНС могут ослабляться или вовсе исчезать на фоне лечения опухоли (хирургическое удаление, химиотерапия) и появляться вновь при рецидиве опухоли или ее метастазировании. Возможно сочетание нескольких ПНС с различными клинико-лабораторными проявлениями , что усложняет диагностику и распознавание опухоли. Сказанное выше подчеркивает важность знания ПНС для врачей всех специальностей, что, с одной стороны исключит проведение неоправданной терапии, а с другой стороны - задержку онкологического поиска и запоздалое распознавание опухоли. При всем разнообразии характера и выраженности клинико-лабораторных проявлений, хронологии возникновения, дальнейшего течения имеются некоторые общие признаки и закономерности ПНС: ~ патогенетические механизмы; ~ развитие только при злокачественных опухолях; ~ неспецифичность клинико-лабораторных проявлений; ~ отсутствие параллелизма с местными симптомами опухоли; ~ возможность возникновения до развития локальной симптоматики опухоли; ~ резистентность к проводимой терапии; ~ исчезновение после радикального лечения опухоли и повторное появление после рецидива.

Этиологические факторы и патогенетические механизмы развития ПНС 1. Воздействие секретируемых опухолью БАВ (протеинов, полипептидов, гормонов, цитокинов (факторов роста, интерлейкинов), простогландинов, эмбриональных протеинов(альфа-фетопротеин, раковоэмбриональный протеин, бета-хорионический гонадотропин), иммуноглобулинов, энзимов и др.). Опухоли, секретирующие эмбриональные протеины. Альфа-фетопротеин: -первичный рак печени; -герминативные опухоли яичка; -рак предстательной железы. Раковоэмбриональный протеин: -рак толстой кишки; -рак поджелудочной железы; -рак желудка; -рак молочной железы; -рак легких; -рак матки; -рак яичников. Бета-хорионический гонадотропин: -рак матки; -рак яичников; -опухоли яичек. 2. Образование аутоиммунных (сходство антигенов в опухолевой и нервной ткани) и иммунных (развитие противоопухолевого иммунного ответа, который становится чрезмерным и переходит в синдром) комплексов, наличие иммунной супрессии (образование пробластомных факторов, подавляющих иммунитет: супрессивные вещества, продуцируемые лимфоцитами и макрофагами, блокирующие антитела , ИЛ -10, циркулирующие иммуные комплексы, ПГ Е2). 3.Образование эктопических рецепторов или конкурентное блокирование действия нормальных гормонов биологически неактивными гормонами, продуцированными опухолью. 4.”Запрещенный контакт” - при котором высвобождаются энзимы или другие продукты, в норме не циркулирующие в кровеносном русле, но циркулирующие в условиях патологической васкуляризации опухоли или при разрушении базальных мембран, что способствует развитию антигенных реакций. 5. Поглощение опухолью необходимых организму веществ. 6. Другие причины, в том числе генетически обусловленная восприимчивость к развитию аутоиммунных процессов.

Наиболее рациональна и практически оправдана группировка всех ПНС, основанная на ведущих клинико-лабораторных признаках, отражающих поражение соответствующих органов и систем. Варианты ПНС с учетом органно-системного принципа классификации 1. эндокринопатии 2. гематологические 3. желудочно-кишечные 4. нефрологические 5. кожные 6. костно-суставно-мышечные 7. неврологические 8. прочие

1. Эндокринопатии 1) Синдром эктопической продукции актг (синдром Кушинга) опухоли: -легких -поджелудочной железы -щитовидной железы -предстательной железы -яичников и др.

В 1928 году Браун впервые описал синдром эктопической продукции АКТГ у больного с мелко-клеточным раком лёгкого, у которого наблюдались гирсутизм, сахарный диабет, гипертензия и гиперплазия коры надпочечников. В 1965 году было описано 88 больных с синдромом Кушинга при раке.

Недавно было установлено, что АКТГ выделяется не в чистом виде, СА в виде предшественника – проопиомеланокортина, который кроме АКТГ содержит ещё и b-эндорфин и a-меланоцитстимулирующий гормон.

В отличие от болезни Кушинга (гиперпродукция при аденоме гипофиза) при синдроме эктопической продукции АКТГ повышено отношение предшественников гормонов к уровню АКТГ.

клиника: -ожирение -лунообразное лицо -гиперпигментация кожи -гирсутизм -пурпурные стрии -депрессия -аменорея -гипертензия -отеки -слабость -сахарный диабет -остеопороз -гипокалиемия

ПНС Кушинга отличается от классического и характеризуется:

- острым развтием;

- менее частыми гипергликемией, остеопорозом;

- более частыми гипокалимемией, мышечной слабостью.

Секреция меланоцитостимулирующего гормона проявляется гиперпигментацией кожи.

Дифференциальная диагностика с:

- болезнью Кушинга (встречается в 55–82 % случаев);

- дисфункцией коры надпочечников (5–32 %);

- синдромом эктопической продукции АКТГ (11–25 %);

- повышенной продукцией кортикотропин-рилизинг гормона (1–2 %).

Болезнь Кушинга встречается чаще у женщин (3:1), в то время как синдром эктопической продукции АКТГ чаще у пожилых мужчин.

Диагностика:

Дексаметазоновый тест (у здоровых людей низкие дозы дексаметазона (2 мг) подавляют продукцию кортизола при болезни Кушинга и синдроме эктопической продукции АКГТ – не изменяют. Результаты оценивают по уровню 17-кортикостероидов в моче).

Непосредственное измерение уровня АКТГ в крови методом радиоанализа.

Тест с метирапоном (метирапон блокирует синтез кортизола из 11-дезоксикортизола в коре НП, что у здоровых людей приводит у повышению уровня АКГТ. При болезни Кушинга уровень АКТГ повышается, тогда как при синдроме эктопической продукции АКТГ – нет).

Кортикотропин-рилизинг гормон (КТРГ) – стимулирующий тест: введение КТРГ при болезни Кушинга повышает уровень АКТГ, при синдроме эктопической продукции – нет.

Комбинация дексаметазоновых тестов и КТРГ-стимулирующего типа приводит к диагностической точности 98 %.

Менее распространенные тесты:

Взятие крови из нижней каменистой вены и ее сравнение с периферической кровью.

Однако он инвазивный и очень дорогой.

Определение сывороточного хромогранина А, который является маркером синдрома эктопической продукции АКТГ.

Лечение:

1) Хирургическое: а) удаление опухоли (на ранних стадиях опухоли); б) двусторонняя адреналэктомия с последующей заместительной терапией ГКС и минералокортикоидами (пациенты с тяжелой мышечной слабостью и неконтролируемой гипертензией).

2) Консервативное:

- терапия опухолей, продуцирующих АКТГ, радиокактивным октреопидом или соматостатином;

- ингибиторы кортизола – митотан, аминоглютетимид, метирапон, кетоконазол.

2) Синдром эктопической продукции АДГ (синдром Швартца-Бартера)

Впервые описан у двух пациентов с раком легкого, у которых наблюдалась гипонатриемия. С помощью радиоиммунного исследования удалось установить, что вазопрессин содержится в большинстве случаев мелкоклеточного рака легкого, однако только у 3–15 % больных развивается этот синдром.

Вазопрессин связывается с рецепторами в собирательных трубочках и восходящем колене петли Генле. В результате этого реабсорбируется вода, а нантрий идет в дистальный отдел нефрона, выделяется с мочой, что приводит к развитию гипонатриемии.

опухоли: -головы и шеи -легких

клиника: -водная интоксикация и гипонатриемия -снижение осмолярности крови -повышение осмолярности мочи (повышено содержание натрия) симптомы: -слабость -снижение аппетита -головная боль -снижение ментальной функции -при прогрессировании - делирий и судороги

При синдроме эктопической продукции АДГ ОЦК в пределах нормы, а при СН, нефротическом синдроме , злокачественном асците и серьёзных заболеваниях печени гипернатриемия сочетается с гиперволемией. Гипонатриемия при нормальном ОЦК может быть при гипотиреозе, почечной патологии, болезни Аддисона, приёме некоторых лекарственных средств (химиотерапевтические препараты при приёме рака лёгкого – винкристин, циклофосфамид и др.).

Лечение:

1. Хт мелкоклеточного рака лёгкого

2. Средства, снижающие ОЦК – демеклоциклин( в дозе 600-1200 мг/сут), который является антагонистом вазапрессина, - мочевина, - литий, гипертонические растворы с фуросемидом в тяжелых случаях( кома , судороги).

3) Синдром гиперпродукции кальцитонина (гипокальциемия) опухоли: -медуллярный рак ЩЖ -мелкоклеточный рак легкого -рак молочной железы -опухоли ЖКТ клиника: -гипокальциемия -судороги

лечение: инфузия кальция.

4) Синдром гиперпродукции паратгормона (гиперкальциемия) опухоли: -бронхогенный рак легкого -рак почки -рак поджелудочной железы -рак предстательной железы -рак яичников клиника: -кальциноз органов и тканей -повышение желудочной секреции

5) Опухолевая остеомаляция патогенез: 1. секреция опухолевыми клетками фосфатурических веществ 2.нарушение образования витамина Д3 опухоли: -рак предстательной железы -миеломная болезнь (+ секреция миеломными клетками фактора, активирующего остеокласты) -доброкачественные мезенхимальные опухоли (гемангиомы, гемангиоперицитомы) клиника: -снижение уровня витамина Д3 -гипофосфатемия -гиперфосфатурия -нормокальциемия -функция паратгормона в норме -почечная глюкозурия -повышение щелочной фосфотазы -размягчение костей -боль в костях

Лечение :

1. удаление опухоли

2. применение больших доз витамина Д и фосфатов.

6) Гинекомастия. Продукция гонадотропинов.

Из гонадотропинов у человека синтезируются фоликулостимулирующий гармон (ФСГ), лютеинизирующий гармон (ЛГ) – гипофизом и хорионический гонадотропин (ХГТ) – плацентой у беременных женщин.

Так как уровень ФСГ и ЛГ варьирует в норме в широких пределах, то для ПНС ценность представляет ХГТ.

Опухоли:

1. Герминогенные опухоли яичек

2. Опухоли лёгких, особенно бронхогенный рак

3. карцинома надпочучников

4. гепатома

5. рак ЖКТ

Клиника: чаще двусторонняя гинекомастия.

Для дифференциальной диагностики гинекомастии и рака молочной железы применяется маммография. Гинекомастия может быть также при:

синдром Клайнфельтера, врожденной гиперплазии коры надпочечников, гипотиреозе,

лекарственная гинекомастия (спиронолактон, препараты наперстянки, антогонисты кальция, циклоспорин А), патология печени, диализная гинекомастия,

7) Галакторея. Обусловлена повышением уровня пролактина (в норме его функция связана с репродуктивными процессами (беременностью и лактацией) и водно-солевым обменом).

Опухоли:

легкого

толстой кишки

яичников

молочных желез

шейки матки

гипернефрома

8) Гипогликемия.

Механизм возникновения:

1) повышенное использование опухолью глюкозы

2) секреция опухолью инсулиноподобного пептида

3) массивное прорастание опухоли в печень

4) выделение опухолью веществ, стимулирующих выработку инсулина

5) пролиферация рецепторов к инсулину

6) секреция инсулина самой опухолью

Опухоли:

1) Инсулинома

2) Саркома

3) Мезотелиома

4) Бронхогенный рак

5) Опухоли поджелудочной железы

6) Рак желудка

7) Опухоли печени

8) Опухоли надпочечников

Лечение:

1) Инфузия глюкозы

2) Подкожное или внутримышечное введение глюкагона

3) Высокие дозы ГКС

9) Акромегалия

Возникает вследствие секреции опухолью соматотропного гормона.

опухоли: -поджелудочной железы -легких

Лечение аналогами соматостатина.

10) Тиреотоксикоз - возникает вследствие продукции тироид- стимулирующего гормона опухолями яичников.

11) Карциноидный синдром опухоли: -бронхогенный рак -опухоли кишечника -опухоли поджелудочной железы патогенез: секреция опухолью БАВ (серотонина, гастрина, глюкагона, инсулиноподобного пептида и др. ) клиника: -тахикардия -гипотония -тремор -диспепсические расстройства -приливы с гиперемией лица и шеи -чувство тревоги -приступы удушья ( напоминающие БА)

Диагностика: лабораторное исследование уровня серотонина в крови и его метаболитов в моче. 12)Выделение человеческого плацентарного лактогена опухоли: - нетрофобластные негонадные опухоли клиника: - повышение уровня эстрогена и ХГТ, что приводит к гинекомастии.

2 Гематологические проявления

1) Анемия

Патогенез:

1. Анемия вследствие хронических кровопотерь( опухоли желулка и кишечника)

2. Дефицит витамина В12

3. Костномозговая недостаточность(при метастазах в ККМ)

Анемии как ПНС:

1)Аутоиммунная гемолитическая анемия:

• лимфопролиферативные заболевания – лимфогранулематоз, хронический лимфолейкоз

• рак желудка

• рак лёгкого

• рак яичников

2) Микроанегопатические гемолитические анемии – обусловлены механическим разрушением эритроцитов в самой опухолевой ткани или нитями фибрина в микрососудах при развитии ДВС-синдрома

3) Анемии, связанные с перераспределием железа в клетки системы макрофагов (как это имеет место при анемиях на фоне активного воспалительного процесса инфекционного и неифекционного генеза).

4) Нормохромная нормоцитарная анемия, характеризуется:

снижением уровня железа в крови

нормальным или повышенным содержанием ферритина

низким уровнем эритропоэтина (считается, что ИЛ-1, ФНО подавляют действие эритропоэтина).

2) Эритроцетоз

Характеризуется повышением уровня гемоглобина до 200 г/л и более. Механизм развития – продукция опухолевыми клетками эритропоэтина.

Опухоли:

почки

печень

яичники

мозжечковая гемангиогластома

феохромацитома

опухоли коры надпочечников и вирилизирующие опухоли яичников могут выделять андрогены, что приводит к повышению количества эритроцитов.

Опухоли, продуцирующие простогландины, могут приводить к эритроцетозу.

Дифференциальная диагностика:

polycuthemia vera (увеличение количества лимфоцитов, тромбоцитов, спленомагелия)

гемоглобинопатия

повышенное содержание карбоксигемоглобина

Лечение: обычно не требуется, но при гематокрите для мужчин более 55 %, а для женщин более 50 % проводят флеботамию.

Уровень эритроцитов можно использовать для контроля за лечением опухоли

3) Тромбоцитопения

Патогенез:

иммунный характер

может быть следствием потребления тромбоцитов при ДВС-синдроме

возникает под действием ХТ, ЛТ

вследствие фильтрации опухоли в ККМ

Опухоли:

хронический лейкоз

лимфомы

болезнь Ходжкина

рак желудка

рак поджелудочной железы

рак предстательной железы

Клиника:

кровотечения

петехии

тромбоцитопеническая пурпура

Лечение:

преднизолон

спленэктомия

4) Тромбоцитоз( увеличение тромбоцитов выше 450*10*9)

механизм развития - выработка опухолью тромбопоэтина

опухоли:

• мезетелиома

• бронхогенный рак

• опухоли ЖКТ

• лимфомы

• лейкозы

• болезнь Ходжкина

Клиника. Является фактором риска развития тромботических и геморрагических осложнений( так как тромбоциты функционально неполноценны).

5) Эозинофилия

патогенез - активация эозинопоэза(КСФ гранулоцит-макрофагов, ИЛ-3, ИЛ-5), укорачивается время их созревания и увеличивается длительность рециркуляции эозинофилов в крови.

опухоли:

• рак легкого

• болезнь Ходжкина

Клиника подобна синдрому Леффлера, который характеризуется узелковыми инфильтратами в лёгких, кашлем, лихорадкой.

6) Базофилия – встречается при хроническом миелогенном лейкозе.

7) Гранулоцитоз (увеличение лимфоцитов в ОАК более 15*10*⁹)

Патогенез - образование опухолевыми клетками КСФ гранулоцит-макрофагов, ИЛ-3, ИЛ-1.

Гранулоцитоз при опухолях характеризуется зрелыми нейтрофилами, что отличает его от хронического миелолейкоза, где появляются незрелые клетки.

опухоли:

• болезнь Ходжкина

• лимфомы

• рак желудка

• рак поджелудочной железы

• рак легкого

• Меланома

8) Гранулоцитопения

патогенез:

• угнетение гранулоцитопоэза

• АТ против гранулоцитов

• действие химеотерапии и лучевой терапии

• прорастание опухолью красного костного мозга

Лечение -- КСФ гранулоцит-макрофагов.

9) Плазмоцитоз красного костного мозга

- при раке почек.

10) Тромбофлебит (С-М Труссо)

Патогенез:

- тромбоцитоз

- продукция опухолью фибринопептида А

- активация системы гемостаза по внешнему механизму свёртывания( путём воздействия тканевого тромбопластина на факторы VII и X), так как опухолевые клетки синтезируют большое количество тканевого тромбопластина и особого “ ракового прокоагулянта“, которые активируют VII и X факторы

- продукция опухолью сиаловой кислоты, которая активирует X фактор

- снижение уровня протеинов С, S и антитромбина

- гиперфибриногенемия

опухоли:

• рак желудка

• рак поджелудочной железы

• рак предстательной железы

• рак яичников

Особенности клиники:

1. Мигрирующий характер

2. Тромбозы в нетипичных местах

3. Рецидивирующее течение

4. Устойчивость к антикоагулянтной терапии

5. Частое развитие эмболий

11) Коагулопатии и ДВС-синдром

Опухоли:

-острый промиелоцитарный лейкоз

-рак желудка

-рак поджелудочной железы

-рак предстательной железы

-рак легкого

Лечение: определение факторов свёртывания крови и восполнение их недостатка

12)Небактериальный тромботический эндокардит

опухоли:

• аденокарцинома легких

• лимфома

• лейкоз

Триада симптомов по D.Mc Kay и G. Wahler:

1. Опухоль + небактериальный тромботический эндокардит

2. Сердечные шумы

3. Системные эмболии

Диагностика:

- отрицательный посев крови на стерильность

- наличие вегетаций на клапанах сердца при УЗИ сердца

- наличие венозных тромбозов

Клинические симптомы:

- коронарные (жалобы на загрудинные боли, признаки ишемии на ЭКГ)

- почечные (гематурия)

- мезентериальные (острый живот)

- лёгочные (цианоз, одышка, хрипы)

- церебральные ( диффузная мозговая симптоматика – судороги, дезориентация; локальная)

Желудочно-кишечные проявления

1. Анорексия и кахексия

Характеризуется: потерей аппетита, тошнотой, потерей веса

У 15 % больных – потеря массы тела больше 10 %, что приводит к низкой выживаемости.

Патогенез: 1) Продукция опухолью веществ (ИЛ1, ИЛ6, ФНО, гамма-интерферон, серотонин) – вследствие чего изменяется восприятие пищи (вкус, запах), приводя к недостатку удовлетворения, что сопровождается потерей аппетита, тошнотой.

2) Истощение у онкобольных как жировых депо, так и белков (скелетной мускулатуры, плазменных и т.д.), что приводит к развитию инфекционных осложнений, плохому заживлению ран).

3) Нарушение секреций желчи и панкреатического сока приводит к мальдигестии и мальабсорбции.

4) Нарушение обмена веществ в процессе лечения рака (послеоперационный илеус, эзофагит, стоматит).

Лечение:

1. По возможности – кормление через ЖКТ (более дешевый и физиологичный способ).

2. Парентеральное питание (но оно не улучшает прогноз больных из-за присоединения инфекции, механических осложнений).

3. Фармпрепараты (стимуляторы аппетита (прогестероны – мегестрол, медроксипрогестерона ацетат, но возрастает риск тромбоэмболий), ГКС (улучшают аппетит и настроение), анаболические стероиды, антидепрессанты, анальгетики, но выживаемость больных не улучшается.

2) Белок-теряющая энтеропатия – характеризуется чрезмерной потерей сывороточного белка в ЖКТ, что приводит к гипопротинемии.

Патогенез:

Снижается период полужизни белков в крови, а синтез белка в норме или повышен. Происходит повышение проницаемости в слизистые оболочки ЖКТ для белка из-за: нарушения клеточной структуры, эрозий, язв, нарушения оттока лимфы.

Теряются белки всех размеров – альбумины, иммуноглобулины, церулоплазмин и т.д.; также теряются железо, медь, кальций.

Опухоли: любой рак ЖКТ; лимфомы, болезнь Ходжкина (при вовлечении кишечника).

Клиника:

гипопротеинемия;

отеки (отеки тяжелой стенки и анасарка редки);

присоединение оппортунистичсеких инфекций и развитиекоагулопатии редки (несмотря на потерю глобулинов и факторов свертывания крови);

диарея;

Диагностика: исследуется клиренс альфа-1-антитрипсина (белок, который если теряется, то полностью экскретируется со стулом, не расщепляясь в ЖКТ).

Лечение: лечение первичной опухоли.

3) Диарея – разивается редко. Обычно сочетается с гипокалиемией и гипохлоргидрией. Причина развития данного синдрома неизвестна.

Нефрологические проявления рака.

1) гломерулярные нарушения:

а) мембранозная нефропатия

Опухоли: рак легкого; желудка; толстой кишки.

б) гломерулонефрит:

Опухоли: рак прямой кишки;поджелудочной железы; яичника; предстательной железы; почек, кожи.

- болезнь минимальных изменений: опухоли:

болезнь Ходжкина; рак поджелудочной железы; мезотелиома.

- гломерлосклероз, мембранозно-пролиферативный гломерлонефрит: опухоли: лимфоцитарный лейкоз.

Клиника: нефротический синдром, протеинурия, отеки, гипертензия, гематурия.

Диагностика: ОАМ, иммунофлюоресцентное исследование (выявляют гранулярные свечения иммуноглобулинов и комплемента (т.е. иммунокомплексный механизм поражения клубочков), электронная микроскопия – субэпителиальные отложения.