УДК 612.11. (3) : 576.314 : 616.155.1: 612-087 Тюменская государственная медицинская академия, г. Тюмень, Россия
2010 / №4 (32)
Физиология системы крови. Симпозиум «Фундаментальные вопросы гематологии. Достижения и перспективы»
Сторожок С.С., Глушков В.С., Сторожок А.С., Шпилевой В.В. РОЛЬ ЭРИТРОЦИТОВ В ЛОКАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ СОСУДИСТОГО ТОНУСА
Роль эритроцитов в обеспечении насыщения ткани кислородом зависит не только от их газовой транспортной функции. Эритроциты являются важным связующим звеном в механизме регуляции сосудистого тона. Это происходит вследствие существования механочувствительных механизмов, которые обеспечивают запуск ATP и ADP-зависимых медиаторов пуринэргической регуляторной системы. Активация пуринэргических рецепторов эндотелиальных клеток приводит к возрастанию продукции оксида азота и вазодилятации. Дезоксигемоглобин в условиях гипоксии способен катализировать восстановление NO2 до NO в цитозоле эритроцитов. В результате в плазме крови возрастает концентрация NO, что приводит к вазодилятации.
Карта белка рецептора пуринергического P
Аденозиновые рецепторы ранее называли Р1-пуринэргическими рецепторами . Строго показано существование двух типов этих рецепторов - А1 A1-рецептор ингибирует аденилатциклазу , а также активирует или ингибирует (в зависимости от типа клеток) фосфоинозитидный обмен . Кроме того, при участии G-белков этот рецептор активирует К-каналы и ингибирует Са-каналы .Полипептидная цепь A1-рецептора образована 326 аминокислотными остатками. и А2 A2-рецептор стимулирует аденилатциклазу. Полипептидная цепь А2-рецептора образована 412 аминокислотными остатками. (по старой номенклатуре соответственно Ri и Ra). A1-рецептор ингибирует аденилатциклазу , а также активирует или ингибирует (в зависимости от типа клеток) фосфоинозитидный обмен . Кроме того, при участии G-белков этот рецептор активирует К-каналы и ингибирует Са-каналы . A2-рецептор стимулируетаденилатциклазу . Оба типа рецептора имеют семь трансмембранных доменов и гомологичны другим мембранным рецепторам, сопряженным с G-белками. Аденозин связывается также с внутриклеточным участком на каталитической субъединице аденилатциклазы, вызывая ее ингибирование ( P-участок ).
В стимулирующем эффекте кофеина участвуют аденозиновые рецепторы.
В работе проведено обобщение данных по компьютерному моделированию аденозиновых рецепторов и молекулярному докингу их лигандов. Показано, что на сегодняшний день наиболее изученными являются А1-, А2а- и А3-подтипы аденозиновых рецепторов, в то время как структура и механизмы связывания лигандов А2b-подтипа практически не исследованы. Рассмотрены разные подходы к построению моделей данных рецепторов, а также основные закономерности и отличия в механизмах связывания лигандов.
Как известно, все пуриновые рецепторы подразделяются на две большие группы – Р1 (или аденозиновые) и Р2. Общим природным агонистом аденозиновых рецепторов является аденозин, в то время как общим лигандом Р2-рецепторов служит АТФ. Кроме того, P2-рецепторы не чувствительны к антагонистическому действию метилксантинов, являющихся эффективными антагонистами Р1-рецепторов. Основываясь на разной селективности к аналогам аденозина, а также на биохимических и фармакологических свойствах, аденозиновые рецепторы разделяют на четыре подтипа (А1, А2a, A2b и А3), которые клонированы для разных видов млекопитающих и человека. Все они являются сопряженными с G-белками. Аденозиновые рецепторы широко представлены в разных типах тканей и участвуют в регуляции целого ряда биологических процессов.
Активация А1- и А3-рецепторов вызывает снижение уровня цАМФ, а активация А2а- и А2b-рецепторов приводит к его увеличению. Кроме того, стимулирование А1-рецепторов вызывает активацию калиевых и дезактивацию кальциевых каналов, а стимулирование А2а-рецепторов приводит к ингибированию функциональной активности D2-дофаминовых рецепторов, что имеет важное значение в развитии неврологических и психических заболеваний.
Лиганды аденозиновых рецепторов находят широкое применение в фармакологии и медицине, что в свою очередь делает крайне важной и актуальной задачу изучения структуры данных рецепторов и поиска их новых, более эффективных и селективных лигандов. На сегодняшний день существует достаточно большое число публикаций, посвященных молекулярному моделированию аденозиновых рецепторов с использованием различных подходов к построению моделей. В лаборатории органического синтеза