41. Геномные мутации аутосом.

Аутосомы - все хромосомы в клетках, за исключением половых хромосом, их 22 пары.

В соматических клетках присутствует двойной (диплоидный) набор хромосом, в половых-, гаплоидный (одинарный). Хромосомный набор здорового человека - 46 хромосом: 22 пары аутосом и 1 пара половых хромосом ( женщина - ХХ, мужчина - ХУ).

Определенный набор хромосом клетки, характеризующийся постоянством их числа, размером и формой, называется кариотипом .

У человека обнаружены все типы хромосомных мутаций: делеции, дупликации, инверсии и транслокации.

Делеция (нехватка участка) в одной из гомологичных хромосом означает частичную моносомию по этому участку,

Дупликация (удвоение участка) – частичную трисомию.

Инверсия - при разрыве хромосомы в двух местах освобожденный участок разворачивается на 180% и вновь встает на прежнее место. Исходы - спонтанные аборты, множественные ВПР, малые аномалии развития, умственная отсталость, без аномалий.

Транслокация - происходит перенос участка хромосомы на негомологичную хромосому

Моносомия – это наличие всего одной из пары гомологичных хромосом. В случае обширной делеции в какой-либо хромосоме иногда говорят о частичной моносомии.

Синдром кошачьего крика обусловлен делецией короткого плеча 5-й хромосомы. Популяционная частота синдрома – примерно 1:45 000 Фенотип включает внутриутробную задержку роста, микроцефалию, трудности при кормлении, врожденный порок сердца, врожденный вывих бедра, косолапость и тяжелую гипотонию. Лицевые черты в неонатальном периоде включают круглое лицо, опущенные углы глаз, гипертелоризм, диспластические, низкосидящие, ротированные назад уши, опущенные углы рта. Название синдром получил в связи с характерным писком, напоминающим кошачий, у пораженных детей, но это наблюдается не во всех случаях и может быть у детей с другими хромосомными аномалиями. Характерные лицевые черты и крик ребенка обращают на себя внимание, а диагноз может быть подтвержден рутинным хромосомным анализом и FISH-анализом с пробами для критического региона. Иногда наблюдаются атрофия зрительного нерва и очаги депигментации сетчатки. Как правило, выявляются пороки сердца. Наиболее постоянный признак синдрома – «кошачий крик» – обусловлен изменениями гортани: сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой оболочки, уменьшением надгортанника. Изменения других органов и систем неспецифичны. Продолжительность жизни у больных с этим синдромом значительно снижена, только около 14% из них переживают возраст 10 лет.

Синдром Лежена  делеция длинного плеча хромосомы 18. Встречается с частотой 1:60 000.Девочки рождаются 1,5 раза чаще чем, мальчики .Одним из ранних характерных признаков считается синдром мышечной гипотонии: ребенок лежит на спине в «позе лягушки». Обращают на себя внимание череп микроцефальной формы ,уплощенное лицо с выступающим подбородком .Характерна частота различных пороков развития зрительной системы (включается дефект зрения и интеллекта). Среди нарушений зрительных функций преобладают - коломбы, косоглазие ,птоз (опущение век), нистагм(дрожание глаз), снижение остроты зрения, атрофия зрительных нервов. Характерны своеобразная форма носа, рта, высокое твердое небо иногда сужение или атрезия наружных слуховых проходов .Характерным признаком является недоразвитие наружных половых органов .Нередко отмечаются пороки сердца ,почек. Интеллект - от легкой (пограничной ) степени недоразвития (и даже нормальной степенью интелекта)до олигофрении .

Синдром де Груши - моносомия 18p. Частота встречаемости 1:60 000. Обычно ребенок рождается в срок, но с небольшой массой тела. В дальнейшем характерным признаком является маленький рост микроцефальной формы череп ,круглое лицо. Часто имеют место очаги облысения на голове или тотальная аллопеция. Характерны деформация зубов и ушных раковин, не редки пупочные и паховые грыжи (на фоне мышечной гипотонии), аномалии кистей рук и пальцев, синдактилия пальцев ног, «стопа-качалка».У мальчиков часто бывает недоразвитие половых органов. Характерно снижение продолжительности жизни при грубых мозговых нарушениях и более легкие формы интеллектуальных дефектов с нормальной продолжительностью жизни, сочетание умственной отсталости с судорожным синдромом и различными речевыми расстройствами. Помимо делеции возможны мозаичные и транслокационные варианты.

Трисомия - хромосомная аномалия из-за не расхождения хромосом, протекает тяжелее, чем аномалии половых хромосом. Моносомии по аутосомам несовместимы с жизнью.

Болезнь Дауна (синдром трисомии 21 пары). Кариотип 47 ХХ или 47 ХУ. Частота - 1: 700-800 (слияние 2-х хромосом в одну 21 хромосома с 14-ой или 15-ой.)

Синдром получил название в честь английского врача Джона Дауна (John Down), впервые описавшего его в 1866 году. Связь между происхождением врождённого синдрома и изменением количества хромосом была выявлена только в 1959 году французским генетиком Жеромом Леженом.

Характерная внешность: небольшая круглая голова со скошенным утолщенным затылком: монголоидный разрез глаз, эпикант, короткий седловидный нос, маленькие отстающие деформированные ушные раковины, полуоткрытый рот за счет макроглоссии, маленький западающий подбородок, своеобразная походка с неловкими движениями, косноязычие, отставание в психомоторном развитии на первом году жизни, слабоумие, пороки развития сердечно-сосудистой системы (ДМЖП, ОАП), пороки развития желудочно-кишечного тракта (атрезия пищевода), склонность к инфекциям и злокачественным заболеваниям (лейкемия), гипотрофия мышц, увеличение объема движений в суставах, поперечная ладонная складка, пигментные пятна по краю радужки - пятна Брушфильда, косоглазие, невысокий рост, гипотиреоз, аномалии скелета: деформация грудины, укорочение и расширение кистей и стоп, клинодактилия и искривление мизинца, гипоплазия средней его фаланги, сандалевидная щель, может быть единственная складка на 5 пальце, готическое небо, мелкие зубы, крипторхизм, гипоплазия полового члена.

Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18 пары)

Кариотип 47 ХХ или ХУ. Частота - 1: 8 000. Трисомию по группе Е впервые описал J. Edwards (1960). Среди новорожденных синдром встречается с частотой около 1:7000, девочки болеют в 3 раза чаще, чем мальчики.

Фенотипические проявления синдрома Эдвардса достаточно характерны.

Отмечаются различные аномалии опорно-двигательного аппарата: грудная клетка расширена, грудина укорочена, таз узкий, конечности деформированы, ограниченная подвижность в тазобедренных суставах, встречается описание вывихов бедра. Кисти и пальцы короткие, дистально расположен и гипоплазирован 1 палец кисти, сглаженный тенар. Пальцы сжаты в кулак за типом "флексорной аномалии" ": II и V пальцы расположены этажа и прикрывают прижаты к ладони III и IV пальцы Первый палец стопы короткий и широкий, синдактилия II и III пальцев. Типичная для трисомии 18 форма стопы в виде" качели ". Характерная общая мышечная гипотония. У мальчиков часто встречается крипторхизм (неопущение яичка в мошонку), гипосподия (аномалия анатомического строения пениса), гипертрофия клитора у девочек. Интеллектуальный дефект соответствует олигофрении в стадии идиотии или глубокой имбецильности, и только в редких случаях мозаичного варианта хромосомы 18 умственная отсталость слабее обнаружена. Часто у таких больных развивается судорожный синдром. Долихоцефалия, низко посаженные деформированные уши,переносицы вдавленные, но спинка носа тонкая (выступает), ушные раковины расположены очень низко, часто отсутствуют мочка и козелок. выступающий затылок, высокое небо, характерная микроретрогнатия (маленькая и смещенная назад челюсть) короткие глазные щели,рот маленький, треугольной формы с короткой верхней губой, нёбо высокое, иногда с щелью, шея короткая, часто с крыловидной складкой, незаращение губы и неба, микростомия. Гипоплазия скелетной мускулатуры и подкожной жировой ткани. Погибают в возрасте до 3-5 месяцев, в редких случаях доживают до 5 лет. Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18) — второе по частоте после болезни Дауна хромосомное заболевание, характеризуется комплексом множественных пороков развития и трисомией 18 хромосомы

Дерматоглифическая картина при синдроме Эдвардса имеет несколько отличительных признаков: большая частота дуг на подушечках пальцев рук (примерно в 10 раз выше, чем в популяции), часто отсутствует дистальная сгибательная складка на пальцах, у трети больных выявляется поперечная ладонная борозда, количество гребешков увеличено, осевой трирадиус обычно расположен дистально.

На аутопсии при синдроме Эдвардса находят большое количество пороков развития почти всех органов и систем. С разной частотой встречаются аномалии ЦНС: недоразвитость мозолистого тела, мозжечка, атрофия мозговых извилин.

Почти 95% пациентов с синдромом Эдвардса имеют пороки сердца и крупных сосудов, чаще встречающийся дефект межжелудочковой перегородки и незаращение артериального протока. Около половины всех случаев трисомии 18 сопровождаются врожденными аномалиями органов пищеварения: нарушения размещения кишечника (дивертикул Меккеля), резкое сужение пищевода или анального отверстия. С такой же частотой встречаются пороки развития мочеполовой системы - сегментированная или подковообразная почка, удвоение мочеточников, недоразвитость яичников.

Синдром Патау (синдром трисомии 13 пары). Кариотип 47 ХХ или ХУ. Среди больных преобладают девочки. Частота 1:10 000.

Дети рождаются обычно в срок, но с истинной пренатальной гипоплазией. Наблюдается высокая младенческая смертность (до 90% детей). Часть погибает внутриутробно.

Микроцефалия; микрофтальм, анофтальмия; одно или двустороннее незаращение верхней губы и неба; полидактилия, выпуклые ногти, поперечная ладонная складка, повышенная гибкость суставов; множественные пороки развития нервной системы и внутренних органов - аплазия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка, врожденные пороки сердца (дефект межжелудочковой перегородки, дефект меж предсердной перегородки), аномалии почек (кисты, удвоение ЧЛК, гидронефроз, удвоение мочеточника), пороки развития органов пищеварения (незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля); ушные раковины неправильной формы, низко расположены; крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, гипоспадия у мальчиков, удвоение матки и влагалища, двурогая матка у девочек; апноэ; судорожный синдром.