11. Правила комбинированной терапии

Вопрос сочетаний препаратов - неотъемлемая часть психофармакоте-рапії. Учебное пособие не является изданием для обсуждения суперечли-вих мыслей, но в данном разделе полностью избежать их пока невозможно.

В психофармакотерапії существовало противоборство двух тенденций : с одной стороны, приходилась надежность монотерапии и подчеркивалась по-тенційна опасность комбинированного применения психотропных препара-тів, из другого - обосновывались перспективы комплексного лечения. Противоречие представлений о возможностях и ограничениях комбинированной терапии хранится до настоящего времени. Это связано с методической складніс-тю адекватных сравнительных клініко-фармакологічних исследований.

Среди прикладных подходов есть наблюдение, что изменения психотропных клинических эффектов в комбинациях происходят больше относительно неспецифического "быстрого" компоненту действия сочетаемых препаратов. Быстрый - это общеантипсихотический, адресованный прежде всего к наиболее общим неспецифическим проявлениям психических нарушений (три-вога, повышенная раздражительность, аффектная лабильность, нарушение сна). Рис. 8 показывает взаимодію транквилизаторов с другими психотропными препаратами (Г.Г.Незнамов, 1994).

Рисунок 8. Взаимодействие транквилизаторов с другими психотропными

средствами

На рисунке видно потенцирующее влияние транквилизаторов на спе-цифічний, как исключение, антипсихотический эффект нейролептиків, другие взаимодействия касаются неспецифических эффектов. Для усиления специ-фічної ("медленной", за терминологией упомянутого выше автора) антиде-пресивної или антипсихотического действия стремятся применять сочетания препаратов, которые характеризуются похожими эффектами, но имеют разные механизмы их реализации. Например, центральный агонист нейромедиатора серотонину міртазапін и антагонист его зворотнього увлечение кломіпрамін (анафраніл), или антирезистентное присоединение типичного нейролептика после исчерпания возможностей атипіка.

Таким образом, при всех преимуществах монотерапии, позитивная сторона комбі-нованих схем существует. Второй вопрос - или являются эти схемы рациональными или не-рациональными, и третье - какие сочетания являются нежелательными и опасными.

Поліфармацію можно по умолчанию понимать как нелогичные поєд-нання препаратов, но этот принцип нельзя возвести к абсолюту. Да, при шизофрении рекомендуется придерживаться монотерапий, но при потребности в седативном эффекте возможная комбинация из бензодіазепінами. До 40 % больных имеют проблему терапевтической резистентности, в этом случае единственным средством является клозапін, эффективный в 40-60 % ре-зистентних случаев. Если и тогда происходит рецидивирование или есть противопоказание к клозапіну, возможные комбинации. Соле лития - при психомоторной розгальмованості или наличию аффектного компо-ненту (см. предостережение относительно нейротоксичности при сочетании с типичными нейролептиками, розд. 11). Бензодіазепіни - усиливают, как вказува-лося, антипсихотический эффект, плюс редукция дискінетичних расстройств. Антидепрессанты - способные редуцировать депрессивную составляющую, если они совместимы и назначены на короткий срок, чтобы не ви-кликати обострение психоза. Перспективными выглядят данные о присоединении второго антипсихотического препарата у резистентных больных. Антиконвульсанти - впли-вають на кататонические компоненты, в частности, импульсивность.

Взаимодействие психотропных препаратов - видоизменение действия одного препарата другим - может не иметь клинически значимого эффекта, может быть полезной или нежелательной или опасной. За механизмами взаимодействию различают:

фармацевтическая - когда препараты смешиваются к введению их в орга-нізм;

фармакодинамічна - когда лекарственные препараты конкурируют за один и тот же рецептор, осуществляют антагонистичное или синергичное действие на один и тот же орган или на одну и ту же систему;

фармакокінетична - когда один лекарственный препарат влияет на всмок-тування, распределение или выведение другого.

Ориентировочные представления о рациональных сочетаниях основных психо-тропних средств представлены в табл. 19.

Таблица 19. Сочетание препаратов : Р - рациональные, НР - нерациональные

( (К.М.Стерренбург-ван де Ньюгиссен и др., 2006)

	Антипси- хотики большой мощности	Антипси- хотики малой мощности	Бензодіа- зепіни	Стабілі- заторы на-строю	Анти- депре- санти	Антигі- стамінні препа-рати
Антипсихотики большой мощности	НР	Р	Р	Р	Р	Р
Антипсихотики малой мощности	Р	НР	НР	Р	Р	НР
Бензодіазепіни	Р	НР	НР	Р	Р	Р
Стабилизаторы на-строю	Р	Р	Р	Р	Р	Р
Антидепрессанты	Р	Р	Р	Р	-	Р
Антигистаминные препараты	Р	НР	НР	Р	Р	-

Большинство клинически значимых нежелательных вариантов взаимодействия стосу-ються препаратов, которые имеют узкий терапевтический индекс - незначительную разницу между терапевтической и токсичной концентрациями. К основным нежелательным взаимодействиям относят:

глубокую седацію

интоксикацию

изменения кровяного давления

сердечные аритмии

повышение риска побочных эффектов

ослабление терапевтического эффекта одного из взаимодействующих препаратов.

В клинической практике встречаются ситуации, когда комбинации пре-паратів, использованные для получения необходимого терапевтического эффекта, могут быть в то же время потенциально опасными.

На базе схемы Д. Сироло и соавт. (1998) ниже представлено краткое перечисление най-більш распространенных потенциальных нежелательных взаимодействий.

Нейролептики: препараты с которыми есть нежелательные взаимодействия.

Бензодіазепіни. Могут повышать сывороточную концентрацию галоперидола. Опасным является сочетание бензодіазепінів из клозапіном, что может вызывать выраженное притеснение дыхания. Комбинация из інши-ми нейролептикамми не вызывает подобного эффекта.

Противосудорожные средства. Карбамазепин вызывает индукцию мікросо- мальних ферментов печенки и снижает сывороточную концентрацию нейро-лептиків. В клинической практике данное сочетание допустимое. Нейролептики могут выступать как антагонисты карбамазепіну тем, которые способны снижать порог судорожной готовности.

Антіпаркинсонічні препараты. Нежелательным может быть сочетание из низкопотенційованими нейролептиками (хлорпромазин, тіоридазин), поскольку сумація м-холіноблокуючх эффектов может привести к інтокси-кації (психоз, паралитическая непрхідність кишечника).

Антидепрессанты. Могут повышать сывороточную концентрацию нейролептиків. Да, іміпрамін и нортриптилін - хлорпромазину, флуок- сетин замедляет метаболизм галоперидола. Кроме того, антидепрессанты владеют так называемым пропсихотичною действием, то есть способностью инициировать заго-стрення психозу.

Литий. При сочетании из нейролептиками возможная энцефалопатия, в большинстве известных случаев - при сочетании лития с галоперидолом.

Атипичные антипсихотики.

Оланзапін+клозапін или рисперидон+зіпразидон. - Близость нейрохимического и клинического действия.

Трициклічні антидепрессанты или антихолінергічні корректоры. - Усиление холинолітичних побочных эффектов, ухудшение когнитивных функций, удлинения QТ, пропсихотичниий эффект.

Рисперидон или бензамиды+флувоксамін. - Усиление гіпер- пролактинемії.

Клозапин или оланзапін+карбамазепін. - Увеличение риска гемато-логічних осложнений.

Клозапин+бензодіазепіни (см. выше). - Риск притеснения дыхания.

Трициклічні антидепрессанты (ТЦА).

Нейролептики. Галоперидол, тіотиксен, хлорпромазин, перфеназин, тіоридазин інгібують метаболизм іміпраміну, дезіпраміну и нортриптилі- ну. Повышение уровня трициклічних антидепрессантов может супроводи-тися М-холіноблокуючими эффектами (запоры, паралитическая кишечная не-прохідність, удлинение интервалов PQ и QT на ЭКГ).

Барбитураты вызывают индукцию мікросомальних ферментов пе-чінки и усиливают инактивацию антидепрессантов, что метаболізуються путем окисления.

Карбамазепин может убыстрять метаболизм іміпраміну, дезі- праміну, нортриптиліну. Есть синергизм кардіотоксичної действия антидепре-сантів и карбамазепіну. Со своей стороны, іміпрамін и дезіпрамін могут замедлять метаболизм карбамазепіну, тем же повышая ри-зик его токсичного действия.

Гипотензивные средства. Антидепрессанты ингибиторы зворотнього захоп-лення норадреналина, ТЦА, венлафаксин подавляют гипотензивный эффект гуанетидину и его аналогов.

Эстроген. У женщин, которые принимают комбинированные пероральные контра-цептиви или получают заместительную терапию естрогенами, может сповільню-ватись выведение іміпраміну, возможная интоксикация.

Дисульфирам замедляет метаболизм іміпраміну, дезіпраміну и ін-ших антидепрессантов, что метаболізуються путем окисления.

Этанол. Антидепрессанты усиливают действие этанола, исключения складывают СІОЗС. При одноразовом употреблении этанол замедляет метаболизм большинства антидепрессантов, при систематическому вживан-ні алкоголю (без цирроза печенки), напротив, метаболизм врачебных за-собів усиливается.

Селективные ингибиторы обратного захвата серото- ніну (СІОЗС).

Трициклічні антидепрессанты. Флуоксетин подавляет метаболизм других антидепрессантов, который повышает риск токсичного действия. Да, клиренс іміпраміну падает в 4 раза, клиренс дезіпраміну снижается в 10 раз, а Т1/2 растет в 4 раза. Другие СІОЗС, в частности, сертралін и пароксетин, на-багато слабее інгібують цитохромы Р450, потому в значительно меньшей мере проявляют подобные взаимодействия.

Нейролептики. Флуоксетин замедляет метаболизм некоторых нейро-лептиків, приводя к повышению их сывороточной концентрации.

Бензодіазепіни. Флуоксетин замедляет метаболизм бензодіазепінів, усиливая седативное действие и двигательную заторможенность.

Буспірон. Флуоксетин может подавлять анксиолітичну действую бус- пірону.

Литий, триптофан - риск серотонінового синдрома.

Бензодіазепіни.

Аминофиллин, теофиллин и кофеин могут ослаблять эффекты бензодіа- зепінів, вероятно путем конкуренции за бензодіазепінові рецепторы.

Противосудорожные средства. Вальпроєва кислота как правило увеличивает фракцию бензодіазепінів не связанную с белками плазмы, которая усиливает их эффект. Карбамазепин же вызывает индукцию ферментов метаболизма бен- зодіазепінів, что метаболізуються путем окисления.

Дисульфирам замедляет метаболизм бензодіазепінів, что метаболі-зуються путем деметилирования и гидроксилирования (хлордіазепоксиду, діазепаму). На метаболизм лоразепаму и оксазепаму, что від-бувається путем конъюгации (в частности, с глюкуроновой кислотой), дисульфірам не влияет.

Этанол. Сочетание бензодіазепінів с этанолом вызывает психическую и двигательную заторможенность, притеснение дыхания. При однократном вжи-ванні алкоголя происходят інгібування метаболизму бензодіазепінів, при систематическом - активация.

Литий.

Аминофиллин и теофиллин повышают экскрецию лития, ранее них ви-користовували при литиевой интоксикации.

Антидепрессанты. Литий может усилить терапевтическое действие антиде-пресантіво всех групп, хотя не запобігає инверсии аффекта, а при назначении в начале фазы возможно, напротив, формирование затяжного хода.

Карбамазепин. При сочетании лития из карбамазепіном изредка відбу-вається взаимное усиление токсичных эффектов, прежде всего при быстром збільшен-ні дозы карбамазепіну.

Вальпроевая кислота

А. В экспериментах показано, что антацидные средства, содержащие гидроксиды алюминия и магния, повышают всасывание вальпроевой кислоты, принятой однократно в дозе 500 мг внутрь. Клиническое значение этого не ясно. Антацидные средства нередко назначают, чтобы уменьшить побочное действие вальпроевой кислоты на ЖКТ.

Б. Антидепрессанты. На фоне приема амитриптилина в течение 3 нед в дозе 100 мг/сут наблюдали увеличение объема распределения и T1/2 вальпроевой кислоты. На ее клиренс и всасывание амитриптилин не влиял. Клиническое значение этого не ясно. Повышение сывороточной концентрации вальпроевой кислоты, тоже без клинических проявлений, отмечено на фоне приема флуоксетина.

В. Нейролептики. Хлорпромазин может вызвать повышение стационарной сывороточной концентрации вальпроевой кислоты; галоперидол подобным действием не обладает. Хлорпромазин замедляет метаболизм вальпроевой кислоты (см. также гл. 16, п. II.Б).

Г. Аспирин. После назначения аспирина свободная фракция вальпроевой кислоты (в стационарном состоянии) может возрасти с 12 до 43%. Аспирин может вытеснять вальпроевую кислоту из связи с белками, а также замедлять ее элиминацию. При назначении аспирина дозу вальпроевой кислоты снижают.

Д. Карбамазепин - см. гл. 16, п. VIII.Д.

Е. Клоназепам и диазепам - см. гл. 16, п. VII.Г.

Ж. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм этосуксимида; дозу последнего при назначении вальпроевой кислоты уменьшают.

З. Фенобарбитал. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм фенобарбитала; в присутствии вальпроевой кислоты уменьшается клиренс и возрастает T1/2 фенобарбитала. Иногда фенобарбитал снижает сывороточную концентрацию вальпроевой кислоты. При использовании данной комбинации необходимо подбирать дозы под контролем сывороточных концентраций. Данные о взаимодействии вальпроевой кислоты и примидона противоречивы. Метилфенобарбитал может снижать сывороточную концентрацию вальпроевой кислоты. У некоторых больных, получающих вальпроевую кислоту, в сыворотке увеличена свободная фракция тиопентала натрия. В результате, возможно, усиливается анальгезия, однако точное клиническое значение данного взаимодействия неизвестно.

И. Фенитоин. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм фенитоина и вытесняет фенитоин из связи с белками. По некоторым данным, при назначении вальпроевой кислоты общая сывороточная концентрация фенитоина снижается, тогда как свободная фракция увеличивается. Выраженность этого эффекта различна, некоторые исследователи сообщают о снижении как общего уровня фенитоина, так и свободной фракции. Данное взаимодействие, как правило, последствий не имеет, хотя может развиться интоксикация, которая проявляется спутанностью сознания и учащением эпилептических припадков. Интоксикация, видимо, чаще развивается в том случае, когда сывороточная концентрация фенитоина до назначения вальпроевой кислоты уже была высокой. В этих случаях она обусловлена преходящим увеличением уровня свободного фенитоина.

Карбамазепин снижает сывороточную концентрацию вальпроевой кислоты и повышает содержание ее метаболита - 2-пропил-4-пентановой кислоты, обладающей гепатотоксическим и тератогенным действием. Несмотря на это, невропатологи при эпилепсии часто используют сочетание карбамазепина с вальпроевой кислотой. Накапливается опыт применения этого сочетания и в психиатрии, в частности при стойком МДП или при форме с частыми приступами.

Представленное краткое перечисление нежелательных сочетаний, ограниченное наиболее частыми в практике вариантами, понятно, не дает полного представления об известных взаимодействиях психотропных средств. На-укові даны о преимуществах и ограничениях комбинированной терапии продолжают накапливаться. Препятствием считают как сложность механизмов вза-ємодії, так и несовершенство современных классификаций, которые не обеспечивают исследователя биологически однородными по природе заболевание группами пациентов. Поиски, которые проводятся в этом направлении, позволяют надеяться на совершенствование прикладных схем терапии.