9.3. Механизм действия отравляющих веществ

Отравляющие вещества, поступившие в организм, вступают в специфические биохимические реакции с биосубстратами орга­низма, то есть с ферментами, белками, нервными рецепторами, элементами крови, другими веществами и микроструктурами ор­ганизма. Одновременно происходят превращения самого ОВ и процессы детоксикации (нейтрализации) ОВ. Эти первичные био­химические реакции ОВ в организме называют биохимическим механизмом действия ОВ (яда) в организме. В литературе чаще применяется термин «механизм действия» ОВ, ядов и медика­ментов на организм.

Изучение биохимического механизма действия ОВ и превра­щений его в организме является важнейшей задачей токсикологии. На основании знания этих реакций разрабатываются методы специфической терапии отравлений с применением антидотов.

Приведем несколько примеров биохимических реакций ОВ в организме. Многие яды и ОВ являются ферментными ядами, они соединяются с определенными ферментами, вызывают их инактивацию (ингибирование), нарушая процессы обмена ве­ществ. Синильная кислота и цианиды присоединяются к ткане­вым оксидазам (цитохромоксидазе) и вызывают тканевую гипок­сию. Фосфорорганические ОВ (зарин, V-газы) инактивируют фер­мент холинэстеразу, что приводит к накоплению ацетилхолина, перевозбуждению, а затем угнетению нервной системы. Люизит, мышьяковистые соединения и соли тяжелых металлов связыва­ются с так называемыми тиоловыми ферментами, активность которых зависит от наличия в них тиоловых (сульфгидрильных) групп, =SH= групп, что вызывает нарушение окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты и другие нару­шения обмена веществ. Обширна группа гемических ядов; окись углерода вызывает образование карбоксигемоглобина; нитросоединения вызывают образование метгемоглобина, мышьяковистый водород вызывает гемолиз эритроцитов. Иприты, диоксин и дру­гие мутагенные вещества реагируют с ДНК клеток.

Биоструктуры и вещества, с которыми соединяются ОВ и раз­личные яды, получили условное название рецепторов яда. От взаи­модействия с теми или иными рецепторами зависит главным обра­зом характер патологии и клиника поражения. Механизм дейст­вия ядов и лекарственных средств зависит от химической струк­туры вещества, которая обусловливает способность вступать в реакции с определенными активными соединениями и функциональными группами организма, или, по известному выражению Эрлиха, способность «как ключ подходить к замку». Реакционно активными являются группировки и радикалы: нуклеофильные радикалы, имеющие отрицательно заряженные ионы (Cl-, CN-, Н0-, HS-, R0-, RCOO-), и электрофильные радикалы, имею­щие дефицит электронов (Н⁺, Br⁺, N⁺, S⁺ и др.). Важное зна­чение имеет характер связи яда с биосубстратами, прочность или обратимость связи. Более прочными являются ковалентные свя­зи яда с рецептором, более легко обратимыми – ионные и водо­родные связи. Например, ФОВ (зарин, зоман, ви-газы) вызывают стойкое необратимое, угнетение фермента ацетилхолинэстеразы, а галантамин и прозерин вызывают временное, обратимое угне­тение (ингибирование) холинэстеразы, через некоторое время фермент освобождается от ингибитора и активность его восста­навливается.

Как правило, если известен механизм действия ОВ (яда), из­вестны и противоядия, антидоты данного вещества.

Превращения и детоксикация ОВ. С другой стороны, под действием тканевых жидкостей и ферментов проис­ходят превращения самого яда или ОВ. В большинстве случаев они приводят к детоксикации (обезвреживанию) яда. Но в неко­торых случаях при этом образуются более токсичные вещества. Например, метиловый спирт в организме окисляется в более ток­сичный формальдегид, соединения пятивалентного мышьяка мо­гут восстанавливаться в более токсичные соединения трехвалент­ного мышьяка. Так превращение в организме менее токсично­го вещества в более токсичное получило название летальный синтез. Известно несколько путей превращений и детоксикации ОВ (ядов): гидролиз, окисление, восстановление, реакции присоединения (конъюгации), нейтрализации кислотных и ще­лочных веществ.

Гидролиз, то есть разложение под действием тканевых жид­костей и ферментов (гндролаз, фосфатаз и др.) – наиболее час­тый путь детоксиксикации ОВ. В частности, путем гидролиза могут обезвреживаться зарин, зоман, ви-газы, фосген, иприт. Реакции присоединения так же могут приводить к детоксикации. Например, цианиды соединяются с активной серой с образованием неядовитого роданида.

Главным органом детоксикации многих ядовитых веществ служит печень. Bажное значение имеет микросомальная система окислительных ферментов (монооксидазные ферменты со сме­шанной функцией) печени, в состав которых входят флавопротеиды, НАДР и цитохром Р-450, восстановленный комплекс которого имеет максимум спектрального поглощения при длине волны 450 нм. Цитохром Р-450 может быть, как и другие цитохромы, в восстановленной и окисленной форме. Он участвует в детоксикации различных ядовитых веществ (анилина, нафтали­на, стрихнина, гидролизе ФОВ и др.).

Продукты детоксикации или сам яд в неизмененном или свя­занном виде выделяются из организма через почки, с калом, че­рез кожу, газообразные вещества – через легкие. Медленно детоксицирующиеся и медленно выделяющиеся яды могут накап­ливаться в организме, то есть кумулироваться.