Экзогенный аллергический альвеолит

Экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА), или гиперчувствительный пневмонит, - это иммунологически опосредованный ответ альвеол и пери­ферических бронхиол на чужеродные частицы, вдыхаемые с воздухом. Вклю­чает группу близких интерстициальных заболеваний легких, характеризующих­ся диффузными воспалительными за­болеваниями легочной паренхимы и мелких дыхательных путей, развиваю­щимися в ответ на повторную ингаля­цию различных антигенов, являющих­ся продуктами бактерий, грибов, жи­вотных белков, некоторых низкомоле­кулярных химических соединений.

Заболевание было впервые описано в 1932 г. у 5 фермеров, с остры­ми респираторными симптомами после работы с влажным заплесневелым сеном. Эта форма заболевания получила назва­ние «легкое фермера". В 1967 г. впервые был предложен термин "экзогенный аллергический альвеолит"

По данным литературы, этиологичес­кими факторами ЭАА являются мелкие ча­стицы органической пыли животного про­исхождения (пыль от помета и перьев птиц), белки сыворотки крови птиц, белки слизи­стой кишечника птиц, рыбная мука, сыво­ротка крови и моча крыс, пыль раститель­ного происхождения - древесная пыль, экстракты кофейных зерен, мучная пыль, бактерии - термофильные, актиномицеты и многие другие антигены.

ЭАА часто связан с химическими соеди­нениями у лиц, занятых в производстве пластмасс, полиуретана, красителей. Опи­саны случаи профессионального генеза ЭАА у стоматологов, фармацевтов.

Некоторые этиологические агенты, ответственные за развитие ЭЭА, представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Причинные факторы экзогенного аллергического альвеолита

Синдром	Источник антигена	Возможный антиген
Легкое фермера	Заплесневелое сено	Thermophilic Actinomycetes: Mycropolyspora faeni, Thermoactinomyces vulgaris; Aspergillus spp.
Багассоз	Сахарный тростник	Mycropolyspora faeni, Thermoactinomyces sacchari
Легкое лиц, выращивающих грибы	Компост	Thermoactinomyces vulgaris, Mycropolyspora faeni
Легкое лиц, использующих кондиционеры	Кондиционеры, увлажнители, обогреватели	Thermoactinomyces vulgaris, Thermoactinomyces viridis, Аmeba, Fungi
Cубероз	Кора пробкового дерева	Penicillum frequentans
Легкое варщиков солода	Заплесневелый ячмень	Aspergillus clavatus
Болезнь сыроваров	Частицы сыра, плесень	Penicillum caseii
Секвойоз	Древесная пыль секвойи	Ggaphium spp., Pupullaria spp., Alternaria spp.
Легкое производящих детергенты	Детергенты, ферменты	Bacillus subtitus
Легкое любителей птиц	Экскременты, перхоть птиц	Сывороточные белки птиц
Легкое лабораторных работников	Моча и перхоть грызунов	Протеины мочи грызунов
Легкое нюхающих порошок гипофиза	Порошок гипофиза	Свиные и бычьи протеины
Альвеолиты, вызванные химическими низкомолекулярными соединениями	Диизоцианаты, соли тяжелых металлов, тримелитиковый ангидрит	Toluene diisocianate, diphenylmethane diisocianate
"Летний" пневмонит	Пыль влажных жилых помещений (Япония)	Trichosporon cutaneum
Кашель ткачей	Заплесневелый хлопок	5-гидрокситриптамин, фактор, способствующий высвобождению метаболитов арахидоновой кислоты
Альвеолит мукомолов	Зерно(мука), зараженное пшеничным долгоносиком	Sitophilus granarius
Альвеолит обработчиков кофейных зерен	Кофейная пыль	Растительная пыль
Альвеолит владельцев бассейнов	Водные резервуары	Acantamoeba, Aspergillus
Альвеолит шлифовальщиков риса	Рисовая пыль	Растительная пыль
Медикаментозные аллергические альвеолиты	Антибиотики, производные нитрофурана, амиодарон, ферменты, соли золота, контрастные вещества	Лекарственные препараты
Альвеолит скорняков	Шкуры и шерсть животных	Компоненты пыли, животные белки

Условием для развития ЭАА является ин­галяция антигенного материала опреде­ленных размеров в достаточной дозе и в течение определенного времени. Для того чтобы произошла депозиция антигена в альвеолах, антиген должен иметь размеры не более 5 мкм. Большинство людей, под­вергшихся экспозиции антигенного мате­риала, не заболевают, что предполагает участие эндогенных факторов (генетичес­ких, индивидуальной реактивности чело­века) в развитии заболевания. Но они пока изучены недостаточно. В настоящее время установлено, что в патогенезе ЭАА участвует, по крайней мере, 3 типа иммунных механизмов 1) механизм продукции антител с образованием иммунных комплексов, 2) клеточно-опосредованный ответ с активацией Т-лимфоцитов, 3) локальный механизм иммунного ответа, отличающийся значительной автономией, и, по-видимому, первым вступающий в па­тогенез, так как бронхиальные пути яв­ляются местом вхождения антигена, а лег­кие - первым органом-мишенью.

Рассматривают два ведущих типа им­мунных реакций - 3-й и 4-й. Иммунные реакции 3-го типа опосредованы IgG- и lgM-антителами, способными к образова­нию иммунных комплексов с антигеном. Отмечается также немалая патогенетичес­кая значимость опосредованных лимфо­цитами клеточных иммунных реакций - 4-й тип.

Вследствие развивающихся иммуноло­гических реакций возникает острый воспа­лительный процесс в легких, который на ранних стадиях характеризуется нейтрофильной и мононуклеарной периваскулярной инфильтрацией, внутриклеточным и внеклеточным обнаружением фрагмен­тов комплемента (СЗ) и иммуноглобули­нов. Выделяют 3 типа течения ЭАА: острое, подострое, хроническое.

Острая форма развивается после мас­сивной экспозиции антигена в производственных условиях. Острый ЭАА проявляется через 4-12 часов гриппоподобным состоянием: лихорадкой, ознобом, слабостью, тяжестью в грудной клетке, кашлем, одышкой, болями в мыш­цах и суставах. Мокрота бывает редко, а если и присутствует, то скудная, слизис­тая. Частым симптомом являются голов­ные боли. При осмотре выявляются циа­ноз, тахикардия, при аускультации легких - крепитация, более выраженная в базальных отделах, свистящие хрипы. Эти симп­томы разрешаются через 24-72 часа, но часто появляются вновь после нового кон­такта с антигеном. Одышка при физичес­кой нагрузке, слабость сохраняются не­сколько недель. Острый альвеолит не все­гда переходит в хронический. Примером острого течения является «легкое ферме­ра», когда симптомы появляются через несколько часов после контакта с заплес­невевшим сеном. Но ЭАА диагностируется редко, часто протекает под маской вирус­ной или микоплазменной пневмонии.

Подострая форма проявляется одыш­кой при физической нагрузке, быстрой утомляемостью, слабостью, кашлем со сли­зистой мокротой, редко лихорадкой в на­чале заболевания. В легких выслушивает­ся мягкая крепитация. Характерный при­мер - «легкое любителя птиц».

Хроническая форма развивается при длительной ингаляции антигена, но доза этого антигена невысока. Хроническое те­чение ЭАА может наблюдаться без пред­шествующего острого периода и прогрес­сировать после прекращения контакта с вызвавшим его антигеном. Нераспознан­ный или нелеченный подострый ЭАА также может перейти в хроническую форму. Ти­пична прогрессирующая одышка при фи­зическом напряжении, сопровождающая­ся анорексией и выраженным снижением массы тела, тахипноэ, крепитацией. При вовлечении мелких дыхательных путей в патологический процесс слышны свистя­щие хрипы. При хроническом течении на­блюдаются изменение концевых фаланг пальцев рук в виде «барабанных палочек» и ногтей в виде "часовых стекол». Рентге­нологически диагностируется интерстициальный фиброз. Развиваются легочное сердце, дыхательная и сердечная недо­статочность.

Дифференциальный диагноз зависит от формы течения. При остром варианте течения дифференцируют с острым и хроническим бронхитом, бронхопневмонией, гриппом, острыми респираторными заболеваниями. При дифференциальной диагностике ЭАА с пневмонией инфекцион­ного происхождения необходимо учиты­вать связь с простудой, рентгенологичес­кие данные и особенности лабораторных исследований (анализ крови, мокроты).

При хроническом течении проводят дифференцировку с миллиарным туберкулезом, саркоидозом, канцероматозом, идио­матическим фиброзирующим альвеолитом другими альвеолитами.

Харак­терный признак экзогенного аллергичес­кого альвеолита - появление в сыворотке преципитирующих антител, обычно IgG. Их легко выявить с помощью простого и хорошо воспроизводимого метода двой­ной радиальной иммунодиффузии. Одна­ко присутствие в сыворотке преципитиру­ющих антител к какому-либо антигену не является абсолютным доказательством участия этого антигена в патогенезе забо­левания. Преципитирующие антитела выявляются у 90 % больных с «легким фермера» (вариант экзогенного аллергического альвеолита) в острой ста­дии. Затем, в большинстве случаев, они исчезают из сыворотки. Эти антитела об­наруживаются в сыворотке 50 % здоровых, постоянно контактирующих с тем или иным аллергеном, вызывающим экзогенный аллергический альвеолит. Более чувстви­тельные методы обнаружения преципити­рующих антител - иммуноэлектрофорез и иммунофлюоресценция. Отсутствие пре­ципитирующих антител не исключает ди­агноз экзогенного аллергического альве­олита, поскольку выявить антиген, послу­живший причиной заболевания, удается не всегда, а в сыворотке некоторых боль­ных экзогенным аллергическим альвеолитом преципитирующие антитела вообще отсутствуют.

Большое значение для определения ак­тивности заболевания имеет содержание неклеточных компонентов БАЛ, таких как иммуноглобулины, альбумин, проколаген-3-пептид, фибронектин, витронектин, му­цин-антигены (KL-6), протеины сурфактанта SP-A, SP-D.

Морфологическая картина экзогенного аллергического альвеолита, вызванного разными антигенами, одинакова. Исклю­чение составляют случаи заболевания, вызванные грибами и пробковой пылью. На ранней стадии в легких откладываются иммунные комплексы, и активируется ком­племент. Это проявляется васкулитом мел­ких сосудов легких с выпадением фибри­на и инфильтрацией стенок альвеол нейтрофилами, эозинофилами, лимфоцита­ми и моноцитами. У 25-100 % больных наблюдается острый бронхиолит. На по­здних стадиях заболевания формируются гранулемы без казеозного некроза (как при саркоидозе) и развивается картина интерстициальной пневмонии с инфильт­рацией ткани легких лимфоцитами и мо­ноцитами. Спустя несколько месяцев гра­нулемы исчезают, на первый план выходят пневмосклероз и облитерирующий брон­хиолит, эмфизема. У части больных в тка­ни легких можно обнаружить антиген, послуживший причиной заболевания, IgG, IgA и IgM, направленные против этого антигена.

Если четкой связи между появлением - симптомов за­болевания и контактом с органической пылью нет, проводят провокационные про­бы. Для ингаляции используются экстрак­ты антигенов пыли и жидкостей, с которы­ми больной контактирует в быту и на про­изводстве, эти же экстракты применяют в реакции иммунодиффузии. Для провока­ционных проб используются только очи­щенные экстракты антигенов. Поскольку ингаляция антигена может привести к рез­кому ухудшению состояния, которое по­требует госпитализации и внутривенного введения кортикостероидов, провокаци­онные пробы проводятся только в специ­ализированных лабораториях.

Изменения на рентгенограммах легких могут варьировать от нормальной карти­ны в случае острых и подострых клиничес­ких форм до картины выраженного пневмосклероза и «сотового легкого». При острых и подострых формах наиболее частыми находками являются изменения в виде снижения прозрачности легочных полей по типу «матового стек­ла» распространенных узелково-сетчатых затемнений. Размеры узелков обычно не превышают 3 мм и могут вовлекать все зоны легких. Часто свободными от узелко­вых поражений остаются верхушки легких и базальные отделы. Рентгенологические изменения при ост­ром течении ЭАА обычно разрешаются в течение 4-6 недель при отсутствии по­вторного контакта с "виновным» аллерге­ном. Как правило, улучшение рентгеноло­гической картины предшествует норма­лизации функциональных тестов, такого, в частности, как диффузионная способность легких. При хроническом альвеолите чаще выявляют хорошо очерченные линейные тени, выраженные интерстициальные из­менения, узелковые затемнения, умень­шение размеров легочных полей, при да­леко зашедших стадиях - картину "сотово­го легкого".

Компьютерная томография (КТ) являет­ся более чувствительным методом визуа­лизации ЭАА. КТ позволяет выявлять не­видимые при обычной рентгенографии узелковые затемнения, зоны «матового стекла», «сотовые изменения».

Во время острых атак ЭАА в лаборатор­ных анализах крови выявляется умерен­ный лейкоцитоз, в среднем до 12-15 х 10³ на 1 мл. Иногда лейкоцитоз может дости­гать 20-30 х 10³ на 1 мл. Часто отмечается сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Эозинофилия выявляется редко и если имеется, то часто незначительная. У боль­шинства пациентов отмечаются нормаль­ные значения СОЭ, однако в 31 % случаев этот показатель достигает 20-40 мм/ч и в 8 % - более 40 мм/ч. Часто выявляют повышенные уровни общих IgG и IgM, иногда также повышен уровень общего IgA. У некоторых больных также обнару­живают умеренное повышение активнос­ти ревматоидного фактора. Довольно ча­сто отмечают повышение уровня общей ЛДГ, что может отражать активность вос­палительного процесса в паренхиме лег­ких.

Особое значение при ЭАА имеет обна­ружение специфических преципитирую­щих антител к «виновному» антигену. Чаще всего используют методы двойной диф­фузии по Оухтерлони, микро-Оухтерлони, встречного иммуноэлектрофореза и иммуноферментные методы (ELISA, ELIEDA). Преципитирующие антитела обнаружива­ются у большинства пациентов, особенно при остром течении заболевания. После прекращения контакта с антигеном анти­тела обнаруживаются в сыворотке в тече­ние 1 -3 лет. При хроническом же течении преципитирующие антитела часто не вы­являются. Возможны и ложноположительные результаты; так, у фермеров, не име­ющих симптомов ЭАА, антитела обнару­живают в 9-22 % случаев, а среди «любите­лей птиц» - в 51 %.

У пациентов с ЭАА уровень преципитирующих антител не кор­релирует с активностью заболевания и может зависеть от многих факторов: на­пример у курильщиков он существенно ниже. Таким образом, присутствие специ­фических антител не всегда подтвержда­ет диагноз ЭАА, а их отсутствие не исклю­чает наличие заболевания. Однако обна­ружение преципитирующих антител мо­жет помочь в диагностике ЭАА, когда име­ется предположение о наличии ЭАА, пост­роенное на клинических данных, а приро­да «виновного» агента неясна.

Для достижения адекватного контроля необходимы система производственной гигиены, включающая использование масок, фильтров, изменение окружающей среды и привычек. Рас­познавание и ранняя диагностика ЭАА очень важны, потому что прогрессирование за­болевания можно предотвратить. При со­хранении контакта с антигеном возможно развитие серьезного и необратимого хро­нического заболевания. При острых, тяже­лых и прогрессирующих формах заболевания рекомендовано назначение глюкокортикостероидов.

Базисная терапия острого (при среднетяжелом течении) ЭАА - кортикостероидами в дозе 1 мг на кг массы для внутривен­ного введения в течение 1-3 дней и 15-30 мг внутрь с последующим снижением дозы в течение 1-2 недель. Длительность лече­ния при остром ЭАА - до 1 месяца, при подостром ЭАА - до 3 месяцев, препара­том выбора является флунизолид дозированный ингаляционный. При хронических формах рекомендуется сочетание ингаля­ционного и таблетированного применения поддерживающих доз. Перспективным яв­ляется применение экстракорпоральных методов: плазмаферез, гемосорбция, иммуносорбция. Контрольное обследование при ЭАА назначается через 1,5-3-4 меся­ца. Критерием снижения дозы кортикостероидов или их отмены является положи­тельная динамика клинических и рентгено­логических проявлений. Наличие на рент­генограммах усиленного легочного рисун­ка за счет интерстициальной ткани свидетельствует о неполном выздоровлении или переходе в фиброзирующую форму альве­олита. При резистентности заболевания к кортикостероидам, особенно в стадию фиброза, иногда назначают Д-пеницилламин и колхицин, однако эффективность такой терапии не доказана. У пациентов с дока­занной гиперреактивностью дыхательных путей может быть полезно использование ингаляционных бронходилататоров. Получены обнадеживающие результаты исполь­зования циклоспорина и ингибиторов липоксигеназы при экспериментальном ЭАА на моделях животных. При появлении осложнений проводится симптоматическая терапия: кислород при дыхательной недо­статочности, антибиотики при бактериаль­ном бронхите, диуретики при застойной сердечной недостаточности. Для улучше­ния микроциркуляции и повышения диф­фузионной способности, легких больным показана антикоагуляционная терапия ге­парином внутривенно и ингаляционно с длительным приемом препаратов ацетил­салициловой кислоты.

Прогноз

Пациенты с экзогенным аллергическим апьвеолитом представляют собой слож­ную категорию больных в плане диагности­ки, лечения и прогноза. Сложность часто бывает обусловлена поздней диагности­кой заболевания, не распознанного на ран­них стадиях, когда патологический про­цесс в легких еще может быть обратимым в результате соответствующей терапии. Поздняя диагностика ведет к неправиль­ной лечебной тактике, что обусловливает прогрессирование заболевания и усугуб­ляет прогноз. Если контакт с аллергеном устранен, и лечение кортикостероидами начато до появления необратимых измене­ний, прогноз благоприятный. При острой форме заболевания в отсутствие последу­ющего контакта с антигеном функция внеш­него дыхания восстанавливается полнос­тью. При хроническом экзогенном аллер­гическом альвеолите на момент обраще­ния к врачу в большинстве случаев уже имеются пневмосклероз и дыхательная недостаточность, поэтому лечение обычно малоэффективно.