27.Перечислите показания к применению для циклофосфамида.

Циклофосфамид в терапии опухолевых заболеваний:

 острый лимфобластный, миелобластный и монобластный лейкоз;

 хронический лимфолейкоз и миелолейкоз;

 лимфогранулематоз;

 неходжкинские лимфомы;

 лимфосаркома;

 грибовидный микоз;

 эритремия;

 миеломная болезнь (множественная миелома);

 рак молочной железы;

 рак легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный);

 рак яичников;

 рак тела матки;

 рак фаллопиевых труб;

 хорионкарцинома матки;

 рак влагалища;

 злокачественная феохромоцитома;

 семинома и прочие герминогенные опухоли яичка;

 ретикулосаркома;

 ангиосаркома;

 саркома мягких тканей;

 саркома Юинга;

 остеогенные саркомы;

 саркома Капоши;

 меланома;

 рак носоглотки, миндалин;

 рак щитовидной железы;

 нейробластома;

 ретинобластома;

 медуллобластома;

 рак почечной лоханки и мочеточников;

 рак мочевого пузыря;

 рак предстательной железы;

 опухоль Вильямса. Циклофосфамид в терапии неопухолевых заболеваний:

 иммунодепрессивное средство, подавляющее полиферацию, участвующих в иммунном ответе лимфоцитарных клонов (В-лимфоциты);

 диффузный пролиферативный гломерулонефрит;

 ревматоидный артрит;

 псориатический артрит;

 системная красная волчанка;

 неспецифический аортоартериит;

 дерматомиозит;

 рассеянный склероз;

 гранулематоз Вегенера;

 системные некротические васкулиты;

 аутоиммунная гемолитическая анемия;

 подавление реакции отторжения трансплантата

28. Почему никотиновая кислота вызывает вазодиллятацию?

При парентеральном введении никотиновая кислота вызывает выброс из эндотелия большого количества PgI₂, гистамина и кининоподобных веществ, что приводит к снижению агрегации тромбоцитов, вазодилятации.

29. Перечислите нежелательные эффекты бигуанидов.

1. Диспепсические явления – наиболее часто встречается появление металлического вкуса во рту, болей в животе, диареи.

2. Развитие кетоацидоза и лактацидоза. Обусловлено интенсивным липолизом и активацией анаэробного гликолиза. Несмотря на то, что метформин вызывает эти осложнения достаточно редко (2,4 случая на 1млн. пациентов в год), они требуют оказания незамедлительной медицинской помощи. Предрасполагают к развитию лактацидоза резкое ограничение углеводов в диете, заболевания печени и почек, состояния сопровождающиеся развитием гипоксии в организме (сердечная и легочная недостаточность), употребление алкоголя.

3. В₁₂-дефицитная анемия, связанная с нарушением всасывания витаминов В₁₂ и В_с в кишечнике.

30.Перечислите физиологические и фармакологические эффекты глюкокортикостероидов.

Физиологические эффекты глюкокортикоидных гормонов. Данная группа эффектов возникает даже при физиологической концентрации гормонов в организме.

1. Влияние на метаболизм углеводов. Глюкокортикоиды вызывают повышение концентрации глюкозы в крови несколькими путями:

• снижают захват глюкозы тканями за счет торможения работы глюкозных транспортеров GLUT-1 и GLUT-4;

• стимулируют процессы глюконеогенеза из аминокислот и глицерина (усиливают синтез ключевых ферментов глюконеогенеза – фосфоенолпируват карбоксикиназы, фруктозо-2,6-бифосфатазы, глюкозо-6-фосфатазы);

• стимулируют синтез гликогена за счет образования дополнительных молекул гликоген синтетазы.

2. Влияние на обмен липидов. Гипергликемия, которую вызывают глюкокортикостероиды, приводит к увеличению секреции инсулина и поэтому на жировую ткань влияет одновременно 2 гормона – глюкокортикоид и инсулин. Жировая ткань на конечностях более чувствительна к глюкокортикоидам, поэтому здесь кортикостероиды тормозят захват глюкозы и усиливают липолиз (распад жира). В итоге, содержание жира на конечностях уменьшается.

На туловище жировая ткань более чувствительна к действию инсулина и поэтому в ее клетках усиливается липогенез (синтез жира). В итоге, под влиянием глюкокортикостероидов происходит перераспределение жира в организме: у человека откладывается жир на груди, животе, ягодицах, лицо округляется, на тыльной поверхности шеи появляется «бычья холка». В то же время конечности у таких людей практически лишены жира.

3. Влияние на обмен аминокислот. Глюкокортикостероиды стимулируют синтез РНК и белка в печени, усиливают распад белков в тканях мышц, коже, соединительной, жировой и лимфоидной ткани (лимфоузлы, вилочковая железа, селезенка). Т.о. для глюкокортикоидов характерно катаболическое действие.

4. Минералокортикоидная активность. Глюкокортикостероидные гормоны способны активировать рецепторы для минералокортикоидов (хотя и в меньшей степени, чем минералокортикоидные гормоны). В результате, в собирательных канальцах нефрона активируются гены синтеза белка пермеазы, который формирует каналы для реабсорбции ионов натрия. В результате реабсорбции натрия в организме задерживается жидкость, увеличивается объем циркулирующей крови и возрастает секреция ионов калия в мочу.

Фармакологические эффекты глюкокортикоидов. Эта группа эффектов возникает только при супрафизиологических концентрациях гормона в организме.

1. Противовоспалительный эффект. Глюкокортикоиды подавляют все фазы как острого, так и хронического воспалительного процесса. Точный механизм противовоспалительного эффекта до настоящего времени не установлен. Полагают, что в его реализации играют роль несколько процессов:

• В очаге воспаления повышается активность фосфолипазы А₂ и циклооксигеназы-II (ЦОГ-II) типа, которые участвуют в синтезе медиаторов воспаления – простагландинов и лейкотриенов. Кортикостероиды тормозят гены, отвечающие за синтез ЦОГ-II. Кроме того, под влиянием глюкокортикоидов активируются гены, отвечающие за синтез особого белка – липокортина. Этот белок способен связывать фосфолипазу А₂ в неактивные комплексы. Поэтому, при введении глюкокортикостероидов снижается активность фосфолипазы А₂ и циклооксигеназы-II типа, уменьшается синтез провоспалительных цитокинов (см. рис. 2.).

• В очаге воспаления в большом количестве образуются молекулы клеточной адгезии – особые белки, которые синтезируются клетками эндотелия и необходимы для привлечения в очаг воспаления лейкоцитов и макрофагов. Глюкокортикостероиды снижают синтез молекул клеточной адгезии, миграция лейкоцитов и макрофагов в очаг воспаления прекращается.

• В очаге воспаления образуются митогенные факторы (ФНО), которые стимулируют размножение фибробластов (основных клеток соединительной ткани) и процессы рубцевания воспаленной ткани. Данный процесс может быть весьма опасен, т.к. в процессе рубцевания в ткани могут погибнуть нормальные клетки (например, при ревматическом воспалении суставов процесс рубцевания приводит к разрушению хряща и кости сустава и прекращению движений в суставе). Глюкокортикоиды тормозят гены ФНО и уменьшают процессы фиброзирования в очаге воспаления.

2. Иммунодепрессивный эффект. Глюкокортикостероиды оказывают многостороннее угнетающее действие на иммунную систему, связанное с подавлением ряда цитокинов:

   Воздействие на иммунную систему	Вызываемый эффект
   Торможение генов синтеза: IL-1, IL-2, IL-6, IL-12	Не происходит активации Т-хелперов Т-хелперы не передают сигнал на рабочие лимфоциты Не происходит созревания В-лимфоцитов в плазматические клетки для синтеза антител Не происходит созревания Т-лимфоцитов и ЕК-клеток, ослабляется эффект IL-2.
   Апоптоз B-лимфоцитов	Угнетение гуморального иммунитета (нарушение синтеза антител), снижение сопротивляемости к бактериальным инфекциям.
   Апоптоз Т-лимфоцитов, макрофагов и натуральных киллеров	Угнетение клеточного иммунитета: противовирусного иммунитета, аллергических реакций замедленного типа, реакции отторжения трансплантата.
   Подавление синтеза -интерферона	Нарушение противовирусного иммунитета.
   Подавление продукции антигенов в поврежденных тканях	Снижение аутоиммунных процессов.
   Торможение синтеза и увеличение распада компонентов системы комплимента	Нарушение процессов лизиса чужеродных клеток (не образуется мембраноатакующий комплекс)

3. Влияние на сердечно-сосудистую систему. Глюкокортикоиды повышают артериальное давление и стабилизируют его на этом повышенном уровне. Эффект связывают с одной стороны с увеличением ОЦК на фоне задержки жидкости из-за минералокортикоидной активности, с другой стороны – с повышением чувствительности миокарда и сосудов к катехоламинам.

4. Влияние на кроветворение. Глюкокортикоиды тормозят синтез гемопоэтических факторов – IL-4 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), которые необходимы для процесса деления стволовых клеток костного мозга. Поэтому на фоне введения глюкокортикоидов в крови снижается уровень лимфоцитов, моноцитов, базофилов, эозинофилов. В то же время образование нейтрофилов в костном мозге и их концентрация в крови возрастает. После однократного введения глюкокортикоидов этот эффект достигает максимального значения к 6-му часу и уменьшается к концу суток.

5. Влияние на органы дыхания. В последний месяц беременности у плода глюкокортикоиды активируют гены, отвечающие за синтез сурфактанта – поверхностно-активного вещества, которое покрывает альвеолы легких и необходимо как для их раскрытия в момент первого вдоха, так и для защиты в последующем ткани легких от коллапса (спадения).