2.1. Проникновение веществ через биологические барьеры

На пути вещества, диффундирующего в организме, постоянно встречаются барьеры, а именно: эпителиальные, эндотелиальные структуры; клеточные, ядерные, митохондриальные мембраны и т.д.

Биологические мембраны представляют собой двойной слой молекул липидов, гидрофильные участки которых обращены в сторону водной фазы, а гидрофобные погружены внутрь мембраны. В липидный бислой встроены молекулы протеинов, которые и определяют тип мембраны, её физиологическую и морфологическую идентичность, свойства и, в том числе, проницаемость для химических веществ. Через биологические мембраны могут проходить жирорастворимые вещества, молекулы воды и лишь некоторые низкомолекулярные гидрофильные соединения.

Для объяснения этого феномена постулируется, что липидные мембраны имеют гидрофильные "поры" диаметром до 0,4 нм. В соответствии с жидкостно-мозаичной моделью Зингера и Николсона, эти "поры" представляют собой проницаемые точки неупорядоченной структуры мембраны (точки выпадения). С позиций теории упорядоченности белковых молекул в мембране, поры - ионные каналы, образуемые белками.

Так, постулировано, что отдельные протеины способны свободно диффундировать в липидном бислое, другие фиксированы в структуре цитоскелета. Большинство таких протеинов образуют в плоскости мембраны структуры, порой состоящие из нескольких субъединиц, обеспечивающие функциональный контакт клетки с окружающей средой. Примером таких структур являются ионные каналы, регулирующие проницаемость биомембран для ионов натрия, калия, кальция, хлора. Например, натриевый канал представляет собой крупный белковый комплекс, встроенный в липидную мембрану, состоящий из 4 гомологичных субъединиц, каждая из которых образован 8 различными белками. Такими же сложными структурами являются мембранные поры, через которые осуществляется транспорт других ионов и молекул.

Упрощенно любой биологический барьер, поскольку он формируется клеточными структурами, можно представить как липидную поверхность с определенным количеством пор (каналов) разного диаметра. В качестве гидрофильных каналов в сложных биологических барьерах выступают не только поры клеточных мембран, но и промежутки между клетками, которые также называются порами. Сравнение площадей непрерывного липидного слоя и суммарной поверхности пор показывает, какова относительная проницаемость конкретного биологического барьера для липофильных и гидрофильных веществ. Хотя такие представления являются более чем упрощенными, они позволяют объяснять поведение токсикантов внутри организма. На таблице 1 представлены характеристики различных биологических барьеров организма млекопитающих.

Таблица 1. Характеристики различных биологических барьеров

Тип барьера	Проницаемость для веществ	Примеры
Липидная мембрана	Хорошо растворимые в жирах, неионизированные молекулы	Слизистые полости рта, эпителий почечных канальцев, эпителий кожи, гемато-энцефалический барьер
Липидная мембрана с порами малого диаметра (0,3 - 0,8 нм)	Хорошо растворимые в жирах и низкомолекулярные водо-растворимые молекулы (до 200 Д)	Эпителий тонкой и толстой кишки
Липидная мембрана с порами средних размеров (0,8 - 4 нм)	Липофильные и в меньшей степени гидрофильные молекулы	Слизистые оболочки глаз, носоглотки, мочевого пузыря
Липидная мембрана с порами диаметром более 4 - 6 нм	Липофильные и гидрофильные молекулы с молекулярной массой до 1000 Д	Легкие, стенка капилляров кожи, мышц, желчные капилляры
Липидная мембрана с пора большого диаметра	Липофильные и гидрофильные молекулы с большой молекулярной массой (до 4000 Д)	Печеночные капилляры
Пористая мембрана	Гидрофильные молекулы с молекулярной массой до 50000 Д	Гломерулярный аппарат почек

Транспорт веществ через биологические барьеры порой чрезвычайно сложный процесс. Так, прохождение кальция через клеточные мембраны кардиомиоцитов осуществляется с помощью по крайней мере 7 механизмов. В таблице 2 приведены примеры механизмов проникновения химических веществ через биологические барьеры.

Таблица 2. Механизмы проникновения химических веществ через биологические барьеры

ПРОХОЖДЕНИЕ ЧЕРЕЗ:	МЕХАНИЗМЫ	ВЕЩЕСТВА
Липидные мембраны	Свободная диффузия в соответствии с градиентом концентрации	Жирорастворимые ксенобиотики
Ионные каналы ("поры" 0,3 - 0,4 нм)	Затрудненная диффузия в соответствии с градиентом концентрации	Гидрофильные молекулы малых размеров; ионы, селективно проникающие через ионные каналы
Транспортные белки; пермеазы; транслоказы	Активный транспорт против градиента концентрации с потреблением АТФ; каталитическая диффузия	Некоторые субстраты, сахара, органические кислоты и основания
Инвагинация мембран	Фагоцитоз; пиноцитоз; эндоцитоз рецепторных молекул	Большие молекулы, частицы, капли диаметром до 20 нм
Межклеточные поры	Затрудненная диффузия, избирательная фильтрация	Ионы; большие молекулы, нерастворимых в липидах веществ
Коннексоны	Контролируемая фильтрация	Ионы; аминокислоты; сахара; нуклеотиды (размеры до 2 нм)