- •Глава 1.4. Свойства токсиканта, определяющие токсичность
- •1. Размеры молекулы
- •2. Геометрия молекулы токсиканта
- •4. Стабильность в среде
- •5. Химические свойства.
- •5.1. Типы химических связей, образующихся между токсикантами и молекулами-мишенями организма
- •Глава 4.1. Общие закономерности
- •В ходе поступления, распределения, выведения вещества осуществляются процессы его перемешивания (конвекция), растворения в биосредах, диффузии, осмоса, фильтрации через биологические барьеры.
- •Свойства организма, влияющие на токсикокинетику ксенобиотиков.
- •1. Растворение и конвекция
- •2. Диффузия в физиологической среде
- •2.1. Проникновение веществ через биологические барьеры
- •2.2. Диффузия веществ через липидные мембраны
- •2.3. Диффузия через поры
- •2.4. Межклеточный транспорт химических веществ
- •3. Осмос
- •4. Фильтрация
- •5. Специфический транспорт веществ через биологические барьеры
- •5.1. Активный транспорт
- •1.3. Проникновение через клеточную мембрану
- •1.4. Относительная растворимость в системе масло/вода
- •1.5. Распределение в соответствии с химическим сродством
- •2. Объем распределения
- •3.2. Характеристики связывания ксенобиотиков
- •3.3. Конкурентные отношения при взаимодействии ксенобиотиков с белками
- •5.1.1. Некоторые свойства гематоэнцефалического и гематоликворного барьеров
- •6. Гематоофтальмический барьер
- •7.2. Активный транспорт
- •7.3. Мембранная диффузия
- •7.4. Фагоцитоз
- •8. Поступление ксенобиотиков в экзокринные железы
- •9.2. Характеристика проникновения токсикантов через плаценту и распределение их в тканях плода
- •10. Депонирование
- •10.1. Депонирование вследствие химического сродства и растворимости в липидах
- •10.2. Депонирование вследствие активного захвата ксенобиотика
- •1. Концепция l и ll фазы метаболизма ксенобиотиков
- •2. Локализация процессов биотрансформации
- •3.1.1.1.1. Реакции, катализируемые цитохромомР-450
- •Эпоксидирование и гидроксилирование ароматических соединений.
- •3.1.1.2. Флавинсодержащие монооксигеназы (фмо)
- •3.1.2. Простогландинсинтетаза-гидропероксидаза и другие пероксидазы
- •3.1.3. Дегидрогеназы
- •3.1.4. Флавопротеинредуктазы
- •4.1. Ацетилирование
- •4.2. Другие реакции ацилирования
- •4.3. Конъюгация с глюкуроновой кислотой
- •4.4. Конъюгация с сульфатом
- •4.5. Конъюгация с глутатионом и цистеином
- •6. Факторы, влияющие на метаболизм ксенобиотиков
- •6.1. Генетические факторы
- •6.2. Пол и возраст
- •6.3.1.1. Индукторы метаболизма
- •6.3.1.2. Механизмы индукции
- •6.3.1.3. Влияние индукторов на токсичность ксенобиотиков
- •6.3.2. Угнетение активности энзимов
- •8.1. Основы экотоксикологии
- •1. Ксенобиотический профиль среды
- •2.2. Персистирование
- •2.3.2. Биотическая трансформация
- •2.4. Процессы элиминации, не связанные с разрушением
- •2.5. Биоаккумуляция
- •2.5.1. Факторы, влияющие на биоаккумуляцию
- •2.5.2. Значение биоаккумуляции
- •2.6. Биомагнификация
- •3.2. Экотоксичность
- •3.2.1. Острая экотоксичность
- •3.2.2. Хроническая экотоксичность
- •5.1.2. Полихлорированные бифенилы (пхб)
- •5.1.3. Хлорированные бензолы (хб)
5.1.2. Полихлорированные бифенилы (пхб)
ПХБ это класс синтетических хлорсодержащих полициклических соединений, используемых в качестве инсектицидов. В США для этой цели они производились с 1929 по 1977 год под промышленной маркой Арохлор. Кроме того, ПХБ широко использовались при производстве электрооборудования, в частности, трансформаторов и усилителей (охлаждающие жидкости), а также в качестве наполнителей при производстве красителей и пестицидов, смазочных материалов для турбин, гидравлических систем, текстиля, бумаги, флуоресцентных ламп, телевизионных приемников и др.
Такое широкое использование ПХБ было обусловлено их высокой термостойкостью, химической стабильностью, диэлектрическими свойствами. В 70-е годы в лабораторных и натурных исследованиях была установлена высокая опасность этих веществ обусловленная способностью персистировать в окружающей среде и токсичностью для лабораторных животных. В 1979 году производство веществ в США было запрещено.
На рисунке 5 представлена структура одного из представителей галогенированных бифенилов. Теоретически возможно существование 209 изомеров вещества.
Рисунок 5. Структура молекулы ПХБ. Хлор может замещать атомы водорода при любом атоме углерода. Представлена структура 3,5,3*,5*-тетрахлорбифенила
При остром воздействии вещества обладают сравнительно низкой токсичностью. В зависимости от строения изомера и вида экспериментального животного средняя смертельная доза колеблется в интервале от 0,5 до 11,3 г/кг. Хлорзамещенные бифенилы в мета- и параположении более токсичны.
Токсикокинетика. В организм млекопитающих и человека ПХБ могут проникать через кожу, легкие и желудочно-кишечный тракт. На производстве основной способ поступления веществ - через кожные покровы, в то время как в повседневной жизни большее количество веществ поступает в организм с загрязненной пищей.
Попав в кровь, вещества быстро накапливаются в печени и мышцах, откуда затем, перераспределяются в жировую ткань. Коэффициент распределения веществ в тканях - мозг : печень : жир - составляет в среднем 1 : 3,5 : 81.
ПХБ метаболизируют в основном в печени с образованием гидроксилированных фенольных соединений, через промежуточный продукт - ареноксид. Возможно дегалогенирование соединений. Скорость метаболизма зависит от структуры изомера и вида экспериментального животного, на котором изучается процесс. Собаки и грызуны метаболизируют ПХБ с большей скоростью, чем приматы. Их введение в организм сопровождается усилением метаболизма других ксенобиотиков. Основные пути выведения: с желчью в содержимое кишечника и через почки с мочой. В зависимости от строения изомеров период полувыведения ПХБ из организма человека колеблется от 6 -7 до 33 - 34 месяцев.
Токсикодинамика. Наибольшую опасность представляют подострые и хронические воздействия ПХБ, которые приводят к развитию многообразных эффектов: прогрессивному падению веса, хлоракне, выпадению волос, отекам, инволюции тимуса и лимфоидной ткани, гепатомегалии, угнетению костного мозга, нарушению репродуктивных функций и т.д. Изменения иммунного статуса не однозначны: отмечается как иммуносупрессивное, так и активирующее действие ПХБ. В эксперименте частота инфекционных заболеваний среди лабораторных животных увеличивается. У животных, подвергшихся воздействию токсикантов в пренатальном, неонатальном и постнатальном периоде развиваются неврологические знаки, проявляющиеся, главным образом, нарушением поведения: склонностью к стереотипным УманежнымФ движениям, гипер- или гипоактивности.
У человека наиболее достоверным проявлением действия ПХБ является патология кожных покровов, и в частности, хлоракне.
В условиях производства или при проживании на зараженной местности, отмечается неблагоприятные последствия действия токсикантов на репродуктивные функции женщин и плод. Это проявляется преждевременными родами, снижением веса новорожденных, микроцефалией, отставанием в умственном и физическом развитии детей.
Получены многочисленные данные, свидетельствующие о мутагенном действии ПХБ. В опытах на животных показана способность веществ образовывать аддукты с молекулами ДНК. Однако у человека этот вид токсического действия не подтвержден. Хроническое действие ПХБ в эксперименте проявляется увеличением числа опухолей печени. Показано также, что эти вещества могут являться модификаторами действия известных канцерогенов, выступая в роли промоторов или ингибиторов опухолевого роста. Так, в опытах на животных доказана их роль как промоторов гепатоцеллюлярных опухолей и неопластических изменений, развивающихся при действии N-нитрозаминов. Свойства промоторов у различных изомеров ПХБ выражены тем сильнее, чем в большей степени они способны активировать цитохром Р-450-зависимые оксидазы, чувствительные к 3-метилхолантрену. Канцерогенность ПХБ для человека не доказана.