Контроль качества лп для новорожденных и детей в возрасте до 1 года

1. Органолептический контроль (цвет, запах, вкус, отсутствие механических включений, не растворившихся частиц в растворах). Детские лекарственные формы могут быть выборочно проверены на вкус. Препараты для взрослых на вкус не проверяют.

2.Физический контроль

Каждая серия лекарственных форм, требующих стерилизации, после расфасовки до стерилизации (не менее 5 флаконов). Проверяют: общую массу или объем, число доз, качество укупорки.

3. Химический контроль

Воду очищенную - на хлориды, сульфаты, ионы кальция, углерод диоксид, соли аммония.

Полному химическому контролю подвергают все препараты для новорожденных. При отсутствии методик количественного анализа подвергают анализу качественному. Если нет методик ни качественного, ни количественного анализа, изготавливают «под наблюдением» в присутствии провизора-аналитика или провизора-технолога.

Лекарственные препараты для детей всех других возрастных групп полному химическому анализу подвергаются выборочно, но не менее 3-х в смену.

Пути введения и лекарственные формы в педиатрии

 Среди условий, влияющих на силу и характер действия лекарственных веществ на детей, важное место занимают пути их введения, от которых, в свою очередь, зависит скорость поступления лекарственного вещества в организм и, следовательно, скорость возрастания концентрации его в крови и тканях.

Пути введения лекарственных веществ в организм делят на две основные группы: энтеральные (ЖКТ) и парентеральные. К энтеральным относят пероральное (через рот) и ректальное (через прямую кишку) пути введения. К парентеральным путям введения относят различные виды инъекций, транхео-бронхо-легочное (ингаляция), сублингвальное введение, нанесение лекарств на кожу и слизистые оболочки.

Пероральный способ введения.

Пероральный способ введения лекарств в детской практике для большой группы препаратов является основным, и при достаточно обоснованном выборе лекарственной формы он дает удовлетворительные результаты.

Основные преимущества этого способа:

-естественность введения препарата в организм;

-удобство;

-достаточная точность дозирования.

Но есть и ряд недостатков:

- трудность (а подчас и невозможность) применения этого способа в педиатрии;

-влияние цвета, вкуса, запаха лекарств;

-низкая стабильность;

-влияние пищеварительных ферментов и составных частей пищи на лекарственные вещества;

-неэффективность назначения большого количества препаратов (многие ферменты, гормоны, антибиотики);

-зависимость скорости всасывания от наполнения пищеварительного тракта и т.д.

Кроме того, ВОЗ рекомендует не назначать детям до 7-летнего возраста твердые дозированные формы - таблетки, капсулы (трудность приема).

Лекарственные формы для перорального применения

1) Пилюли — дозированная лекарственная форма в виде шариков весом от 0,1 г до 0,5 г, приготовленных из однородной пластичной массы. Пи­люли весом более 0,5 г называются болюсами.

Технология изготовления:

В, качестве вспомогательных веществ для приготовления пилюльной, массы могут употребляться: вода, спирт, глицерин, сахарный сироп, мед,_ экстракты (солодкового корня, полыни, одуванчика), крахмал, декстрин, сахар, порошок солодкового корня, абрикосовая и аравийская камедь, белая глина, бентонит и др.

Лекарственные вещества, входящие в состав пилюль, тщательно пере­мешивают. Если в состав пилюль входят ядовитые или сильнодействую­щие вещества, то их предварительно растворяют в воде, спирте или соответствующем растворителе; нерастворимые вещества тщательно растирают в мельчайший порошок с сахаром или же применяют в виде заранее приготовленных тритураций.

Из медикаментов, обладающих окислительными свойствами (нитрат серебра, перманганат калия) готовят массу с добавлением неорганиче­ских вспомогательных веществ — каолина или бентонита.

Жидкости, не смешивающиеся с водой, должны быть предварительно заэмульгированы экстрактом солодкового корня или абрикосовой ка­медью.

Пилюльная масса должна представлять собой однородную пластич­ную массу, легко отстающую от стенок ступки и пестика.

Готовые пилюли обсыпают порошком ликоподия или крахмалом, а пи­люли с окислителями — белой глиной.

Пилюли могут быть покрыты оболочками из сахара или веществ, пре­дохраняющих пилюли от действия желудочного сока.

Пилюли должны иметь правильную шарообразную форму, не изме­няющуюся при хранении. Поверхность пилюль должна быть сухой и гладкой. В разрезе пилюли должны быть однородны.

Колебания в весе отдельных пилюль не должны превышать ±5%.

Определение распадаемости. 1—2 пилюли помещают в коническую» колбу емкостью 100 мл и проводят определение, как указано в статье - «Tabulettae». Распадаемость пилюль — не более 1 часа.

Упаковка. Пилюли отпускают в коробках или банках. На рецепте и сигнатуре обозначают вес пилюльной массы.

Данная ЛФ имеет ряд преимуществ:

-Возможность совмещения ЛВ, несовместимых в других ЛФ

-Возможность скрыть неприятный вкус и запах компонентов

-Точность дозирования

-Относительное удобство применения

2)Порошки.

Порошки (ГФ 11) - твердая лекарственная форма для внутреннего и наружного применения, обладающая свойством сыпучести.

Различают порошки: простые, состоящие из одного вещества;

сложные, состоящие из двух и более ингредиентов; разделенные на

отдельные дозы и неразделенные.

Порошки должны быть однородными при рассмотрении невооруженным

глазом и иметь размер частиц не более 0,160 мм, если нет других

указаний в частных статьях.

Сложные порошки готовят с учетом свойств ингредиентов и их

количеств. При наличии в составе сложного порошка ингредиентов в

разных количествах смешение начинают с веществ, входящих в меньших

количествах, постепенно добавляя остальные ингредиенты.

Ядовитые и сильнодействующие вещества в количествах менее 0,05

г на всю массу используют в виде тритураций - смеси с молочным

сахаром или другими вспомогательными веществами, разрешенными к

медицинскому применению (1:100 или 1:10).

Отклонения, допустимые в массе дозированных порошков:

-----------------------------T-----------------------------------¬

¦ Масса порошка, г ¦ Отклонения, % ¦

+----------------------------+-----------------------------------+

¦ До 0,10 ¦ +/- 15 ¦

¦ 0,11-0,30 ¦ +/- 10 ¦

¦ 0,31-1,00 ¦ +/- 5 ¦

¦ Свыше 1,00 ¦ +/- 3 ¦

L----------------------------+------------------------------------

Хранение. В упаковке, предохраняющей от внешних воздействий и

обеспечивающей стабильность препарата в течение указанного срока

годности, в сухом и, если необходимо, прохладном, защищенном от

света месте.

Порошки для внутреннего применения не является оптимальной лекарственной формой (особенно для новорожденных), так как они являются, по сути дела, полуфабрикатом, который при приеме растворяют или суспендируют в лечебном учреждении или дома; добавляют корригенты домашнего изготовления (соки, сиропы, варенье и т.п.), что может привести к изменению фармакологического эффекта.

В настоящее время изыскивают возможности замены порошков на стерильные растворы и другие лекарственные формы с сохранением определенной концентрации веществ. Замена порошков растворами дает целый ряд преимуществ: исключает использование вспомогательных веществ, способствующих микробной контаминации препаратов; обеспечивает более высокую скорость всасывания и степень абсорбции; дает возможность обеспечить стерильность; способствует увеличению сроков хранения от 10 до 30 дней и более.

Технология изготовления порошков для новорожденных и детей в возрасте до 1 года не отличается от общей технологии лекарственной формы «Порошки».

3) Суспензии - жидкая лекарственная форма, содержащая в качестве

дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных

лекарственных веществ, распределенных в жидкой дисперсионной

среде.

Различают суспензии для внутреннего, наружного и

парентерального применения. Суспензии для парантерального

применения вводят только внутримышечно. Они должны соответствовать

статье "Инъекции", если нет других указаний в частных статьях.

Суспензии могут быть готовыми к применению, а также в виде

порошков или гранул для суспензий, к которым перед применением

прибавляют воду или другую подходящую жидкость; количество воды

или другой жидкости должно быть указано в частных статьях.

В качестве вспомогательных используют вещества, увеличивающие

вязкость дисперсионной среды, поверхностно - активные и буферные

вещества, корригенты, консерванты, антиокислители, красители и

другие, разрешенные к медицинскому применению. Перечень

вспомогательных веществ должен быть указан в частных статьях. Не

допускается изготовление суспензий, содержащих ядовитые вещества.

Отклонение в содержании действующих веществ в 1 г (мл)

суспензии не должно превышать +/-10%.

Перед употреблением суспензии взбалтывают в течение 1-2 мин,

при этом должно наблюдаться равномерное распределение частиц

твердой фазы в жидкой дисперсионной среде. Время седиментационной

устойчивости суспензии или размер частиц твердой фазы должны быть

указаны в частных статьях.

Маркировка. Для суспензий, полученных из порошков или гранул,

должны быть указаны условия и время хранения после прибавления

воды. Все виды суспензий должны иметь указание: "Перед

употреблением взбалтывать".

Упаковка. С соответствующим дозирующим устройством.

Хранение. В упаковке, обеспечивающей стабильность при хранении

и транспортировании и, если необходимо, в прохладном месте.

2) Растворы для внутреннего применения. К сожалению, в настоящее время, для большинства микстур не разработаны условия стерилизации, что объясняется сложностью состава или наличием термолабильных веществ. Микробной порче наиболее подвержены водные извлечения из лекарственного растительного сырья (настои пустырника, валерианы) и микстуры сложного состава. Очень часто в состав жидких детских лекарственных формах для внутреннего применения входят сиропы и/или эликсиры, которые также дают значительную обсемененность.

Изготовление растворов для внутреннего употребления для новорожденных детей.

Жидкие лекарственные формы для внутреннего применения изготавливают в массо-объемной концентрации. При изготовлении препаратов не используют стабилизаторы: ингибиторы физико-химических процессов и консерванты. Несмотря на процесс стерилизации и связанную с этим опасность протекания химических процессов гидролиза и окисления, без стабилизаторов изготавливают растворы: глюкозы 5, 10, 25%; дибазола 0,001%; димедрола 0,02 %; кислоты аскорбиновой 1%; кофеина натрия бензоата 1%.

Разрешается применять стабилизатор только для 0,5 % раствора новокаина 0,3 мл 0,1 молярной хлористоводородной кислоты на 100 мл раствора.

При изготовлении растворов глюкозы и кальция лактата 3 и 5% концентраций учитывают содержание кристаллизационной воды в лекарственных веществах (10% - для глюкозы, 30 % - для кальция глюконата).

Растворы кальция глюконата, глютаминовой, никотиновой кислот изготавливают с использованием горячей воды.

При изготовлении растворов эуфиллина вода очищенная должна быть свежеполученной, свежекипяченой и не содержать ионов аммония и карбонатионов.

Натрий гидрокарбонат следует использовать марок «хч» и «чда».

При изготовлении 3% растворов кальция хлорида используют 10 и 50% концентрированные растворы.

Раствор амидопирина 2% использовать нецелесообразно из-за его способности стимулировать ЦНС и провоцировать судороги.

Следует воздержаться от применения в родильных домах 0,02% раствора димедрола, так как он способен угнетать ЦНС, и возможно развитие интоксикации. Фасовка 0,02% раствора димедрола должна быть в объеме не более 10 мл; 0,5 % раствора калия иодида - в объеме не более 20 мл.

Собственно процесс изготовления истинных растворов низкомолекулярных веществ не вызывает затруднений. Он, также, как и в случае инъекционных растворов, включает в себя стадии: растворения, фильтрования (через складчатый бумажный фильтр с подложенным тампоном ваты или мембранные фильтры из полимерных материалов), контроля отсутствия механических включений (до стерилизации и после), фасовки, укупорки (резиновыми пробками и металлическими колпачками «под обкатку»), стерилизации (как правило насыщенным паром под давлением, маркировки (оформления к отпуску).

Повторная стерилизация термическими и другими методами, способными вызвать деструкцию лекарственных веществ, не допускается.

Асептически без стерилизации изготавливают растворы калия перманганата.

Контроль отсутствия механических включений в растворах осуществляется на приборе «УК-2» до и после стерилизации, а для растворов, изготавливаемых в асептических условиях – после разлива во флаконы или после стерилизации фильтрованием. Методика контроля изложена в приказе МЗ РФ «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках»

В Методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеке и приказе МЗ РФ «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках» содержится значительное количество прописей растворов для внутреннего и наружного применения, приведены условия изготовления, режимы стерилизации условия и сроки хранения. Растворы, стерилизованные насыщенным паром и укупоренные резиновыми пробками «под обкатку» имеют срок хранения 30 суток. Ряд растворов имеют меньшие сроки хранения.

 Ректальный способ введения

Интересные возможности представляет в педиатрической практике использование ректального способа введения лекарственных веществ. Данный способ обеспечивает:

-Возможность применения при невозможности перорального приема

-Интенсивность всасывания и быстрое наступление эффекта

-Точность дозирования

-Не нуждается в корригировании

-поступление активных ингредиентов большой частью в большой круг кровообращения, минуя печень, и в значительной степени позволяющего снизить побочное действие за счет исключения длительного и непосредственного контакта лекарственного вещества со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта.

К недостаткам этого пути относят:

-выраженные индивидуальные колебания в скорости и полноте всасывания препаратов,

-психологические затруднения и неудобства применения (на работе, в путешествии и т.п.).

Суппозитории - твердые при комнатной температуре и

расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела

дозированные лекарственные формы. Суппозитории применяют для

введения в полости тела.

Суппозитории и ректальные желатиновые капсулы для детей должны иметь уменьшенную форму и массу не более 1-1.5г.

В качестве липофильных основ для изготовления суппозиториев

применяют масло какао, сплавы масла какао с парафином и

гидрогенизированными жирами, растительные и животные

гидрогенизированные жиры, твердый жир, ланоль, сплавы

гидрогенизированных жиров с воском, твердым парафином и другие

основы, разрешенные для медицинского применения.

В качестве гидрофильных основ используют желатино -

глицериновые гели, сплавы полиэтиленоксидов с различными

молекулярными массами и другие вещества, разрешенные для

медицинского применения. Желатино - глицериновую основу

изготавливают из желатина медицинского, глицерина и воды.

При изготовлении суппозиториев могут применяться

бутилокситолуол, бутилоксианизол, лимонная кислота, эмульгатор N1;

эмульгатор Т-1, эмульгатор Т-2, твин-80, спирты шерстного воска,

аэросил и другие вспомогательные вещества, разрешенные для

медицинского применения.

Лекарственные вещества при необходимости измельчают,

просеивают, смешивают с основой непосредственно или после

растворения или растирания с небольшим количеством воды,

глицерина, вазелинового масла или другого подходящего

растворителя. Термолабильные вещества добавляют к полуостывшей

основе непосредственно перед формованием суппозиториев.

Суппозитории готовят выливанием расплавленной массы в формы,

выкатыванием или прессованием на специальном оборудовании. В

качестве связующего вещества при изготовлении суппозиториев

методом выкатывания применяют ланолин безводный.

Суппозитории должны иметь однородную массу, одинаковую форму и

обладать твердостью, обеспечивающей удобство применения.

Однородность определяют визуально на продольном срезе по

отсутствию вкраплений. На срезе допускается наличие воздушного

стержня или воронкообразного углубления.

Среднюю массу определяют взвешиванием 20 суппозиториев с

точностью до 0,01 г. Отклонение в массе суппозиториев не должно

превышать +/-5% и только два суппозитория могут иметь отклонение

+/-7,5%.

Для суппозиториев, изготовленных на липофильных основах,

определяют температуру плавления по методу 2а (ГФ XI, вып. 1, с.

18), которая не должна превышать 37 град. С, если нет других

указаний в частных статьях. Если определение температуры плавления

затруднительно, то определяют время полной деформации согласно

приложению. Время полной деформации должно быть не более 15 мин,

если нет других указаний в частных статьях.

Для суппозиториев, изготовленных на гидрофильных основах,

определяют время растворения. Для этого один суппозиторий помещают

на дно сосуда вместимостью 100 мл, содержащего 50 мл воды с

температурой (37 +/-1) град. С. Сосуды через каждые 5 мин

взбалтывают таким образом, чтобы жидкость и проба приобрели

вращательное движение. Суппозиторий должен раствориться в течение

1 ч, если нет других указаний в частных статьях.

Определение количественного содержания и однородность

дозирования действующих веществ должны быть указаны в частных

статьях.

Упаковка. Суппозитории запечатывают в контурную упаковку из

полимерных материалов, комбинированных материалов с алюминиевой

фольгой и другие упаковочные материалы, разрешенные для

медицинского применения. На упаковках суппозиториев, изготовленных

на полиэтиленоксидных основах, должно содержаться указание о

необходимости увлажнения суппозиториев перед введением в полость

тела.

Парентеральный путь введения.

инъекционные:

внутривенный

подкожный

внутримышечный

внутрикожный

внутриартериальный

субарахноидальный

внутриполостной.

неинъекционные:

ингаляционный

интраназальный

трасдермальный

введение в наружный слуховой проход

введение в конъюктивальный мешок

интравагинальный

электрофорез.

Преимуществами инъекционного пути введения являются

быстрота наступления терапевтического эффекта,

отсутствие на пути всасывания препаратов ферментных систем, инактивирующие лекарственные вещества и т.д.

отсутствие контакта препарата с кишечной микрофлорой, а соответственно и снижается риск развития дисбиотических нарушений.

Минусы: болевой эффект

Возможность внесения инфекции

Всасывание лекарственных веществ при внутримышечном введении. Парентерально лекарственные вещества целесообразно вводить при невозможности энтерального применения при резком нарушении кишечного всасывания. Внутривенное введение предпочтительнее внутримышечного. Липофильность лекарственного препарата способствует диффузии его в капилляры. Водорастворимость лекарственных веществ может снижаться при физиологической рН за счет преципитации в месте инъекции. Например, натриевая соль фенитоина всасывается в основном в кислой среде и становится нерастворимой в мышце, что объясняет низкую всасываемость фенитоина при внутримышечном введении. В то же время фенобарбитал и бензилпенициллин хорошо всасываются при внутримышечном введении. Оба препарата являются слабыми кислотами и не образуют преципитатов в месте инъекции. На скорость и степень всасывания лекарственных веществ при внутримышечном введении оказывают влияние кровоток в месте инъекции (он снижается при сердечной недостаточности и респираторном дистресс-синдроме), мышечная масса и активность (всасывание замедляется у недоношенных новорожденных и детей, находящихся в неподвижном состоянии). Лучше и полнее всасываются лекарственные средства при введении их в бедро, чем в ягодичную мышцу.

Трансдермальный  путь   введения  лекарственных средств имеет  преимущества  перед  введением  через рот или  парентерально, так как не зависит от pН желудочного содержимого, времени последнего приема пищи, возможностей метаболической активации. Дозированное, постоянное поступление препаратов через кожу исключает большие перепады концентраций, неизбежные при  парентеральном   пути   введения.

Чрескожное всасывание. Многие химические вещества легко проникают через кожу новорожденных и могут вызвать тяжелое отравление. В литературе имеются сообщения о токсическом действии некоторых лекарственных средств (гидрокортизон) и химических веществ (пентахлорфенол, содержащийся в стиральном порошке; дезинфекционные растворы, содержащие анилин), попавших на кожу новорожденного. Чрескожное всасывание обратно пропорционально толщине зернистого слоя и прямо пропорционально гидрофильности кожи. Зернистый слой у новорожденных тоньше, чем у взрослых. Кожный покров доношенных детей к моменту рождения обладает барьерными функциями, однако отношение площади поверхности тела к массе тела у доношенных новорожденных больше, чем у взрослых. Теоретически, если на кожу новорожденного ребенка и взрослого человека нанести лекарственный препарат в одинаковой дозе, рассчитанной на поверхность тела, то доза на 1 кг массы тела у новорожденного окажется в 2-3 раза больше, чем у взрослого. У недоношенных детей выявлено отсутствие врожденных барьерных функций, снижающих чрескожное всасывание.

Способность кожи новорожденных к всасыванию лекарственных веществ может быть использована для проведения системной терапии. Например, при нанесении на кожу геля с теофиллином недоношенным новорожденным (гестационный возраст от 26 до 30 недель) в возрасте от 1 до 20 дней концентрация теофиллина в сыворотке крови в пределах от 4 до 12 мг/л сохранялась свыше 72 ч. При увеличении постнатального возраста отмечается существенное снижение концентрации теофиллина в крови, что заставляет сомневаться в возможности использования данного пути его применения.

Недостатком мягких лекарственных форм (мази, линименты и суппозитории) является то, что они наиболее подвержены микробной контаминации. Проблема обеспечения стерильности мягких лекарственных форм очень сложна. В настоящее время рекомендуется готовить их в асептических условиях, что позволяет частично снизить их микробную контаминацию.

Пример. Пропись рецепта № 1 (173)

Rp.: Euphyllini 0,003

Sacchari 0,2

Misce, fiat pulvis

Порошок для новорожденных детей.

Сделать расчет на 10 и 30 доз

Приложение 35

Пропись нормирована - п. 173 приказа №214 от 16.07.97.

Срок годности – 20 суток в защищенном от света месте

Состав: Эуфиллина 0,003

Сахара 0,2,

Запрещается замена сахара в порошках с эуфиллином на глюкозу.

Фармацевтическая экспертиза прописи

Проверку совместимости ингредиентов можно не проводить, т.к. пропись нормирована.

Возможно изготовление как ВАЗ или для отделений ЛПУ с учетом срока годности.

Проверка доз веществ списка А и Б, НЕО учетных веществ

Эуфиллин детям до 6 месяцев не назначают (таблица доз ГФ Х).

По медицинским показаниям препарат может быть изготовлен, но врач в рецепте указывает дозу прописью и “!”.

Детям от 6 месяцев до 1 года

ВРД=0,01; ВСД=0,03 (приложение 3,4)

РД=0,003 СД - не более 10 порошков в сутки

ЛВ, находящиеся на ПКУ, отсутствуют. Вывод: препарат изготавливать можно.

Физико-химические свойства лекарственных и вспомогательных веществ

Euphyllinum (эуфиллин) – белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым аммиачым запахом, на воздухе поглощает углекислоту, при этом его растворимость уменьшается, растворим в воде, водные растворы имеют щелочную реакцию. Список Б, хранить в хорошо укупоренной заполненной доверху таре, предохраняющей от действия света. Спазмолитическое средство.

Saccharum (сахар) - бесцветные кристаллы или белый мелкокристаллический порошок б/з, сладкого вкуса, на воздухе теряет кристаллизационную воду.