Производные замещенных гидроксипропаноламидов – бета-адреноблокаторы

β–адреноблокаторы связываются с β–адренорецепторами и оказывают блокирующее (антагонистическое) действие на рецепторы адренергического медиатора – норадреналина.

Общая формула

, где R = Ar , Het (гетероцикл ) , а R₁=H,CH₃, Alk.

1. Анаприлин, Anaprilinum.

Является наиболее эффективным препаратом этого ряда

пропранолола гидрохлорид

(±)–1-изопропиламино–3-(1– нафтокси)–2–пропанола гидрохлорид

Анаприлин это белый кристаллический порошок, без запаха. Т_пл =161 – 164°С. Растворим в воде и этаноле, мало растворим в органических растворителях. Водный раствор имеет опалесценцию, исчезающую при подкислении 2-3 каплями минеральной кислоты.

Синтез:

анаприлин

Идентификация

1. Физические свойства: Т_пл. =161-164°. УФ-спектроскопия: λ=290 нм, 306 нм, 319 нм – 20 мкг/мл в метаноле. ИК-спектр – сравненивается с эталоном.

2. Перевод препарата в основание анаприлина под действием раствора NaOH. Выделившееся основание извлекают эфиром, промывают водой, отфильтровывают, проветривают и эфир выпаривают на водяной бане. Устанавливают по Т_пл. =92 - 93°.

3. Положительная реакция на Cl^- ( AgNO₃ в среде HNO₃).

Чистота

Определяют общие примеси и pH водного раствора.

Количественное определение

1. Ацидиметрический метод неводного титрования в протогенном растворителе CH₃COOH в присутствии Hg(CH₃COO)₂.

f_экв=1; Ind- кристаллический фиолетовый.

2. В аптечных условиях используют количественное определение анаприлина по аниону - аргентометрически, меркуриметрически, алкалиметрически (метод вытеснения)

Хранение. По списку б, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Применение: для лечения стенокардии, нарушений ритма сердца, а также при некоторых формах гипертонии.

Форма выпуска: таблетки по 0,01 и 0,04 г. Ампулы по 1 и 5 мл 0,1% -ного раствора.

II. Тимолол – Timololum*

(-)-1-(трет-бутиламино)-3-(4-морфолино-1,2,5-тиадиазолил-3-окси)-2-пропанол

Идентификация:

1. ИК-спектроскопия- сравнение со стандартом.

2. УФ-спектроскопия.

3. Все реакции на вторичный амин и спиртовый гидроксил.

Хранение: По списку б, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Применение: при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, как средство для снятия внутриглазного давления при глаукоме.

Форма выпуска: таблетки по 0,005; 0,01 и 0,02; 0,25% и 0,5% растворы(глазные капли).

III. Атенолол – Atenolol*

4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)фенилацетамид

Идентификация:

1. ИК- и УФ-спектральные характеристики.

2. Реакции на гидроксильную и вторичную амино-группы.

3. Реакция гидролиза по амидной группе.

Хранение: По списку Б, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Применение: для лечения сердечно-сосудистой системы.

Форма выпуска: таблетки по 0,05 и 0,1 г.

Биохимические предпосылки получения лекарственных веществ в ряду фенилалкиламинов.

Установлено, что метаболит анаприлина - 4-оксианаприлин - обладает высокой активностью как β-адреноблокатор:

Вещество относится к противопаркинсоническим дофаминергическим препаратам, производным оксифенилалифатических аминокислот.

Общая формула ОФ АМК

а б

Группа препаратов относится к катехоламинам. Наиболее важны орто-фенольная группа (а) и аминокислотная группа (б).

Биогенное вещество этого ряда – диоксифенилаланин – дофамин Dophaminum (допамин, Dopaminum).

2-(3,4-диоксифенил)-этиламин или окситирамин.

В организме получается из тирозина через стадию ферментативного гидроксилирования с образованием гидроксифенилалифатической аминокислоты (леводопы, ДОФА и ДОПА). Затем ДОФА метаболизирует (через стадию декарбоксилирования) в дофамин, который является предшественником адреналина.

Схема метаболизма

С³-гидроксилирование

Гидроксилирование

При паркинсонизме снижается содержание дофамина в базальных ганглиях мозга. В связи с этим, для лечения паркинсонизма применяют вещества, которые повышают содержание этого амина в ЦНС. Сам дофамин в качестве лекарственного препарата не применяется, т.к. он трудно проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. Оказалось, что вместо дофамина может быть применен его предшественник – ДОФА, который при пероральном введении легко всасывается и, проникая в ЦНС, декарбоксилируется, превращаясь в дофамин. При этом происходит стимуляция дофаминовых рецепторов, что усиливает лечебное действие.

Лекарственные препараты:

I. Леводопа (ДОФА или ДОПА) - Levodopum.

(-)-3-(3,4-диоксифенил)-L-аланин

Это белый или почти белый кристаллический порошок, без запаха. Мало растворим в воде (1:300), мало в этаноле, практически не растворим в эфире и хлороформе. [α]_Д= -160° до -167° (2% раствор в соляной кислоте).

Применение: при лечении паркинсонизма.

Форма выпуска: таблетки по 250 и 500мг.

II. Метилдопа – Methyldopum

(-)-3-(3,4- диоксифенил)-2-метилаланин.

Белый или желтовато-белый кристаллический порошок или кусочки, без запаха. Мало растворим в воде и этаноле, практически не растворим в эфире и хлороформе. [α]_Д от -25° до -28° (в раствореAlCl₃cконцентрацией 44 мг/мл).

Идентификация

1. С раствором FeCl₃ образует зеленое окрашивание, переходящее при приливании раствора NH₄OH в пурпурно-красное, а при использовании NаOH – в темно-красное. Считают, что образующиеся комплексные соединения типа пирокатехината железа обуславливают переход окраски.

2. Препараты взаимодействуют с растворами нингидрина, образуя фиолетовый Руэмана

3. Физические свойства: [α]_д, Тпл_., ИК- и УФ-спектров.

Количественное определение

1. Ацидиметрический метод неводного титрования в уксусной кислоте. Для леводопы – вариант обратного титрования. К навеске препарата приливают точный избыток 0,1М титрованного раствора HClО₄ и CH₃COOH. Нагревают на водяной бане до растворения навески.

RNH₂ + CH₃COOH → RN⁺H₃ + CH₃COO^- Усиление основных свойств

HClO₄ + CH₃COOH → ClO₄^- + CH₃COOH₂⁺ Усиление кислых свойств (ацилоний⁺)

CH₃COO^- + CH₃COOH₂⁺ → 2 CH₃COOH

После этого добавляют индикатор кристаллический фиолетовый и избыток HClO₄ оттитровывают 0,1М раствором CH₃COONa до синего окрашивания.

ClO₄^-+[CH₃COOH₂⁺]+ CH₃COONa → NaClO₄ + 2 CH₃COOH

f_экв.=1

2. Спектрофотометрический метод (в УФ - области).

Хранение: по списку Б

Применение: В ЦНС метилдопа метаболизирует вначале до α-метилдопамина, затем до метилнорадреналина. Понижает артериальное давление – гипотензивное средство. Выпускается в виде таблеток по 250 мг