Tema_21-st_fragmenty-unprotected
.pdf
Жерносек А.К.
ТЕМА 21
КОРТИКОСТЕРОИДЫ
Фармацевтическая химия
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ СТЕРОИДОВ
Стероиды – вещества, в основе |
|
|
|
|
C |
|
D |
||
структуры которых лежит |
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
скелет циклопентанпергидро- |
|
A |
|
B |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
фенантрена (гонана, стерана). |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Большинство стероидов содержат в молекуле одну или несколько OH-групп
Некоторые стероиды являются кетонами (кортикостероиды, гестагены, андрогены).
У многих стероидов в цикле есть одна или несколько двойных связей.
У эстрогенов кольцо А – ароматическое.
ПРОСТРАНСТВЕННОЕ СТРОЕНИЕ
Углеродный скелет стероидов не является плоским.
ЦГ кольца, входящие в состав ЦППФсистемы, находятся в конформации кресла.
Кольца B и C у всех стероидов имеют транс-сочленение.
Сочленение А и B, а также С и D может быть различным, но у большинства стероидов оно также транс.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Наибольшее практическое значение имеет классификация, основанная на числе атомов углерода в молекуле стероида. Такая классификация используется в словаре
MeSH (Medical Subject Headings), лежащем в основе Medline и PubMed.
Гонан – углеводород, |
|
|
|
|
|
|
12 |
13 |
17 |
|||
|
|
|
|
11 |
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
16 |
||
содержащий в молекуле |
1 |
10 9 |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||
17 атомов углерода: |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
8 14 15 |
|||
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5 |
|
|
7 |
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
4 |
6 |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
H |
CH3 |
R |
|
Транс-транс-транс |
CH3 |
|
|
|
|||
|
|
|
H Большинство |
|||
|
|
|
|
|||
|
|
H |
|
|
|
стероидов |
|
H |
|
|
|
|
|
H |
|
CH3 |
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
||
|
|
R |
|
Цис-транс-транс |
||
CH |
|
|
|
|||
3 |
|
|
|
H |
Желчные |
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
кислоты |
|
|
H |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
H |
CH3 |
R |
|
|
|
H |
Цис-транс-цис |
||||
|
|
|
H |
Сердечные |
||
H |
|
|
|
|||
|
H |
|
|
|
гликозиды |
|
|
|
|
|
|
|
Группа |
Число атомов |
Представители |
|
|
|
углерода |
|
|
|
Производные |
27 |
Холестерин |
|
|
холестана |
|
|
|
|
Производные |
24 |
Желчные кислоты |
|
|
холана |
|
|
|
|
Производные |
23 |
Сердечные гликозиды |
|
|
кардана |
|
|
|
|
Производные |
20 |
Кортикостероиды |
|
|
прегнана |
|
Гестагены |
|
|
Производные |
19 |
Андрогены |
|
|
андростана |
|
|
|
|
Производные |
18 |
Эстрогены |
|
|
эстрана |
|
|
|
|
|
|
|
|
2011/2012
1
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
|
21 |
|
|
|
|
|
|
|
21 |
|
|
|
H3C 20 22 |
23 |
24 |
|
|
|
H3C |
20 |
22 |
24 |
|||
18 |
CH3 |
|
26 |
|
18 |
CH3 |
23 |
|||||
19 |
|
|
25 |
CH |
3 |
19 |
|
|
CH3 |
|||
H3C |
|
|
H3C 27 |
|
|
H3C |
|
|
|
|
|
|
|
Холестан |
|
|
|
|
|
|
Холан |
||||
|
21 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C 20 |
22 |
|
|
|
|
|
|
|
21 |
|
|
|
23 |
|
|
|
18 CH |
|
20 |
CH |
3 |
|
|||
18 CH |
|
|
|
|
|
|
||||||
|
CH3 |
|
|
3 |
|
|
||||||
19 |
3 |
|
|
|
19 |
|
|
|
||||
H3C |
|
|
|
|
|
|
H3C |
|
|
|
|
|
|
Кардан |
|
|
|
|
|
Прегнан |
|||||
|
18 CH |
3 |
|
|
|
|
18 CH |
3 |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
19 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Андростан |
|
|
|
|
Эстран |
|
|||||
НОМЕНКЛАТУРА
В основе названия - название структуры, производным которой является данный стероид.
Нумерация атомов ЦППФ ядра начинается с верхнего атома кольца А (всего 17 атомов).
Атомы С CH3-групп в 13-м и 10-м положениях имеют соответственно 18-й и 19-й номера.
Нумерация атомов С заместителя при С17 начинается с 20. При отсутствии одного или нескольких атомов С нумерация оставшихся не изменяется.
Положения заместителей и атомов H в местах сочленений циклов указываются буквами (за плоскостью цикла) или (перед плоскостью цикла).
Пример названия
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
O |
ONa |
Дексаметазона |
|||||
|
|
|
|
|
|
CH |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
3 |
OHO |
|
P |
|||||||
|
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
ONa |
натрия фосфат |
|||||
|
H3C |
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
(кортикостероид) – |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
производное |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
F |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
прегнана. |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
9-fluoro-11 ,17-dihydroxy-16 -methyl-3,20- |
|
Ph.Eur |
||||||||||||||
dioxopregna-1,4-dien-21-yl disodium phosphate |
|
|||||||||||||||
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
9-фтор-11β,17-дигидрокси-16α-метил-3,20- |
ГФ РБ |
|||||||||||||||
диоксопрегна-1,4-диен-21-ил динатрия фосфат |
||||||||||||||||
11 ,17-дигидрокси-16 -метил-9-фторпрегнадиен- Адаптированный |
|
1,4-дион-3,20-ил-21 динатрия фосфат |
перевод |
Алфавитный порядок заместителей, место локанта!
ФЛУДРОКОРТИЗОНА АЦЕТАТ
(FLUDROCORTISONE ACETATE)
|
O |
O |
HO |
CH3 OHO |
CH3 КОРТИНЕФФ |
H3C |
|
|
F
O
11 ,17-дигидрокси-3,20-диоксо-9- фторпрегнен-4-ил-21 ацетат
Таблетки по 0,1 мг.
ДЕЗОКСИКОРТОНА АЦЕТАТ
(DESOXYCORTONE ACETATE)
O |
|
O |
|
CH3 |
O |
CH3 |
|
H3C |
|
||
ДЕЗОКСИКОРТИКОСТЕРОНА |
|||
|
|||
O |
АЦЕТАТ |
||
|
|
||
3,20-диоксопрегнен-4-ил-21 ацетат |
|||
Растворы для инъекций в масле 0,5%.
ГИДРОКОРТИЗОН
(HYDROCORTISONE)
|
O |
HO |
CH3 OHOH |
H3C |
|
O
11β,17,21-тригидроксипрегнен-4-дион-3,20
Гель 1%, мазь 1%; ПИМАФУКОРТ – крем, мазь, содержащие 1% микроионизированного ГК, а аткже натамицин и неомицин.
2011/2012
2
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
ГИДРОКОРТИЗОНА АЦЕТАТ |
|||
(HYDROCORTISONE ACETATE) |
|||
|
O |
O |
|
HO |
CH3 |
OHO CH3 |
|
H3C |
|
|
|
|
|
Мазь 1%; мазь глазная 0,5%; |
|
O |
|
суспензия для инъекций 2,5%; |
|
|
мазь 1% с окситетрациклина г/х – |
||
11β,17-дигидрокси-3,20- |
|||
АКРИЗОН, ГИОКСИЗОН, |
|||
диоксопрегнен-4-ил-21 |
ОКСИКОРТ; мазь 0,05% с |
||
ацетат |
|
левомицетином – КОРТОМИЦЕТИН. |
|
|
|
||
ГК бутират – 0,1% мазь, крем, эмульсия для НП – ЛАТИКОРТ, ЛОКОИД. ГК натрия сукцинат – порошок 100 мг для протовления РДИ – СОЛУ-КОРТЕФ.
МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОН
(METHYLPREDNISOLONE)
|
O |
HO |
CH3 OHOH |
H3C |
|
11 ,17,21-тригидрокси-6 -
O
метилпрегнадиен-1,4-дион-3,20
CH3
Таблетки по 4, 8, 16 и 32 мг (МЕДРОЛ); М.ацетат: суспензия для инъекций 40 мг/мл (ДЕПО-МЕДРОЛ); М.ацепонат: крем, мазь и эмульсия 0,1% (АДВАНТАН); М.натрия сукцинат: стерильный порошок для пригот. РДИ по 40, 125, 250 и 500 мг (МЕТПРЕЗОН)
ПРЕДНИЗОЛОН
(PREDNISOLONE)
O
HO 
CH3
OHOH
H3C
O
11 ,17,21-тригидроксипрегнадиен-1,4-
дион-3,20
Таблетки по 5 мг; раствор для инъекций 25 мг/мл; мазь 0,5%. ПР натрия фосфат – раствор для инъекций 30 мг/мл.
БЕТАМЕТАЗОНА ВАЛЕРИАТ
(BETAMETHASONE VALERATE)
|
|
|
|
|
|
|
O |
OH |
ЦЕЛЕСТОДЕРМ |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
CHЦ3-ДЕРМ |
||||
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|||
|
HO |
|
|
|
O |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
H3C |
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
F |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
11 ,21-дигидрокси-16 - |
|
|
|
|
|
||||||||
метил-3,20-диоксо-9- |
|
|
|
|
|
||||||||
фторпрегнадиен-1,4-ил-17 |
|
|
|
|
|
||||||||
пентаноат Крем (с ЦП хлоридом), мазь 0,1%.
БЕТАМЕТАЗОНА ДИПРОПИОНАТ |
ДЕКСАМЕТАЗОН |
|
|||||||
(BETAMETHASONE DIPROPIONATE) |
(DEXAMETHASONE) |
||||||||
(I) БЕЛОДЕРМ |
|
O |
|
|
(II) БЕЛОГЕНТ |
|
O |
|
|
(V) ДИПРОСПАН |
|
O |
CH |
|
|
CH3 |
OH |
||
|
|
БЕТАДЕРМ |
HO |
||||||
|
O |
O |
|
3 |
БЕТАМИЦИН |
|
OH |
||
|
|
|
(III) ТРИДЕРМ |
H3C |
|
CH3 |
|||
HO |
CH3 |
O |
CH3 |
|
|
||||
|
ТРИАКУТАН |
F |
11 ,17,21-тригидрокси-16 -метил-9- |
||||||
H3C |
|
CH3 |
(IV) БЕЛОСАЛИК |
||||||
|
БЕТАСАЛИН* |
O |
фторпрегнадиен-1,4-дион-3,20 |
||||||
F |
|
|
БЕТАСАЛИЦИЛИК* |
Таблетки по 0,5 мг; раствор для инъекций 4 |
|||||
|
|
ДИПРОСАЛИК |
|||||||
O |
11 -гидрокси-16 -метил-3,20-диоксо-9- |
мг/мл; глазные капли (суспензия) 1 мг/мл; |
|||||||
|
фторпрегнадиен-2,4-диил-17,21 дипропаноат |
ДЕКСАТОБРОМ (гл.капли с тобрамицином); |
|||||||
Мазь 0,05% (I); крем; крем и мазь с гентамицина сульфатом (II); |
|||||||||
МАКСИТРОЛ, НЕЛАДЕКС (гл.капли с |
|||||||||
крем с ГС и клотримазолом (III); мазь, лосьон, спрей с |
|||||||||
салициловой кислотой (IV); суспензия для инъекций вместе с Б. |
неомицина сульфатом и полимиксином). |
||||||||
натрия фосфатом (V). |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
2011/2012 |
|
|
||
3
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
ДЕКСАМЕТАЗОНА НАТРИЯ ФОСФАТ |
||||
(DEXAMETHASONE SODIUM PHOSPHATE) |
||||
|
O |
|
O |
ONa |
HO |
CH |
OHO |
P |
|
3 |
|
ONa |
||
H3C |
|
CH3 |
|
|
|
|
|
||
|
F |
|
|
|
O11 ,17-дигидрокси-16 -метил-9-фторпрегнадиен-1,4-дион-3,20-ил- |
||||
21 динатрия фосфат |
|
|
|
|
Раствор для инъекций 4 мг/мл; гл.капли 1 мг/мл; гл. |
||||
капли – ВИГАДЕКСА (с моксифлоксацином), |
||||
ГЕНТАДЕКС* (с гентам.сульфатом) и др.; Д.натрия |
||||
метасульфобензоат – гл. капли, ушные капли (с |
||||
антибиотиками) ПОЛИДЕКСА, СОФРАДЕКС и др. |
||||
ТРИАМЦИНОЛОНА АЦЕТОНИД
(TRIAMCINOLONE ACETONID)
|
O |
CH3 |
|
|
HO |
CH3 |
O |
CH |
3 |
H3C |
|
O |
CH3 |
|
F
O
11β,21-дигидрокси-16 ,17-(1-метилэтилидендиокси)-9- фторпрегнадиен-1,4-дион-3,20
Суспензия для инъекций 40 мг/мл (КЕНАЛОГ 40, ТРИКОРТАЛ), мазь (ФТОРОКОРТ), мазь с мирамистином (ТРИМИСТИН); Триамцинолон – таблетки по 4 мг (КЕНАЛОГ, ПОЛЬКОРТОЛОН).
ФЛУОЦИНОЛОНА АЦЕТОНИД |
|
|||
(FLUOCINOLONE ACETONID) |
|
|||
|
O |
|
CH3 |
СИНАФ* |
HO |
CH3 |
O |
CH3 |
СИНАФЛАН |
|
O CH3 |
ФЛУЦИНАР |
||
H3C |
|
|
||
|
|
|
||
F
O
F
11β,21-дигидрокси-16 ,17-(1-метилэтилидендиокси)- 6 ,9-дифторпрегнадиен-1,4-дион-3,20
Мазь, гель 0,025%; мазь с неомицином (ФЛУЦИНАР N).
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА КОРТИКОСТЕРОИДОВ
Гидрокортизон |
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
COOH |
|
|
|
CH3 |
COOH |
|
CH |
3 |
OH |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
OH |
|
O |
|
HO |
|||||
Синтезируют из прогестерона, 16-дегидропрегненолона и |
|
HO |
|
|
LiAlH4 |
|
|||||||||||||||
H3C |
|
|
H C |
|
H C |
|
|
|
|||||||||||||
других веществ. Сам гидрокортизон может служить исходным |
|
|
|
|
3 |
|
|
|
3 |
|
|
|
|||||||||
веществом для синтеза других кортикостероидов. |
|
|
|
O |
|
O |
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
||||||
|
O |
|
|
|
O |
|
|
|
O |
|
|
O |
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
CH |
|
|
CH |
|
|
O |
|
O |
|
|
O |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
CH3 |
микробиологическое |
HO |
|
CH3 |
3 |
|
O |
CH3 |
3 |
|
CH3 |
O |
|
|
|
|
CH3 |
O |
|
|
|
|
CrO3 |
|
1) H2O,H+ |
HO |
|
CH3 O |
N CH3 |
HO |
CH3 |
|||||||||||
H3C |
|
гидроксилирование |
H3C |
|
|
|
|
|
2) Ac O, Pyr |
|
|
|
|
|
OH |
|
|||||
|
Rhizopus |
|
|
AcOH |
H3C |
|
2 |
H3C |
|
|
|
|
|
H C |
|
KOH |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H2O2, OsO4 |
3 |
|
|
|
|
|||
|
|
nigricans |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
O |
|
O |
|
|
|
O |
|
|
|
O |
|
|
|
O |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
OHOH |
|
|
|
|
|
||||||
прогестерон |
O |
O |
|
|
|
O |
Br |
|
|
HO |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
O |
CH3 |
OC H |
|
|
O |
CH |
3 |
Br |
|
|
H C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(COOC2H5)2 |
NaO |
Br2 |
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
H3C |
2 5 |
H C |
|
|
CH3ONa |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
C2H5ONa |
|
|
|
|
|
3 |
|
|
Перегруппировка |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Фаворского |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
O |
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2011/2012 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
OH |
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|||
HO |
|
OH |
|
HO |
CH3 |
|
|
|||||
|
|
OH |
|
|
||||||||
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|||||
H C |
|
|
|
HO |
|
OH H C |
|
|
C6H5COOOH |
|
||
3 |
|
|
|
|
|
3 |
|
|
Пероксибензойная |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
кислота |
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
O |
|
O |
|
|
|
|
|
|
Гидрокортизон |
|
|
|
|
|
O |
|
|
||||
|
|
|
|
O |
|
OH |
|
|
|
|
||
|
HO |
|
CH3 |
|
HO |
|
CH3 |
OH |
OH |
|||
|
|
OH 1) CH3MgBr |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
1) NaOH,N2 |
||||||
|
H3C |
|
|
|
|
2) Zn,H2SO4 |
H3C |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2) AcOH |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
O |
O |
|
|
O |
|
|
HO |
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
||||||
|
|
|
CH3 |
OH |
|
|
CH3 |
OH |
||||
|
HO |
|
Микробиологическое |
|
HO |
|||||||
|
|
|
|
OH |
|
|
|
OH |
||||
|
H3C |
|
|
|
|
|
дегидрирование |
|
H3C |
|
|
|
|
|
|
|
|
Septomyxa affinis |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
O |
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
CH3 |
Метилпреднизолон |
|
CH3 |
|
|
|||||
2011/2012
5
Жерносек А.К. |
|
Фармацевтическая химия |
||
|
|
|
|
|
Вещество |
Идентификация |
Чистота |
|
Количественное |
Дезоксикортона ацетат |
Первая – ИК, ТСХ |
Удельное вращение |
|
СФМ (96% этанол, 240 нм, 450) |
|
Вторая - Темп. пл. 157 °C to 161 °C |
СПр – ВЭЖХ |
|
|
|
Реакция с серной кислотой |
Потеря в массе при высушивании |
|
|
|
Реакция на ацетил (нитрат лантана и иод) |
|
|
|
Флудрокортизона аце- |
Первая – ИК, ТСХ |
Удельное вращение |
|
СФМ (96% этанол, 238 нм, 405) |
тат |
Вторая – Ещё раз ТСХ, сплавление с тяжёлым MgO, раство- |
СПр – ВЭЖХ |
|
Таблетки - ВЭЖХ |
|
ряют в HCl И обнаружение фторидов с ЦАЛ |
Потеря в массе при высушивании (н.б. 1%) |
|
|
|
Реакция на ацетил |
|
|
|
Гидрокортизон |
Первая – ИК, ТСХ |
Удельное вращение |
|
СФМ |
|
Вторая – Ещё раз ТСХ, реакция с серной кислотой |
СПр – ВЭЖХ; Потеря в массе при высушивании |
|
Крем мазь - ВЭЖХ |
|
|
(н.б. 1%); ОКОР, МЧ |
|
|
Гидрокортизона ацетат |
Первая – ИК, ТСХ |
Удельное вращение |
|
СФМ |
|
Вторая – Ещё раз ТСХ, реакция с серной кислотой, реакция на |
СПр – ВЭЖХ |
|
Крем, мазь, суспензия - ВЭЖХ |
|
ацетил |
Потеря в массе при высушивании |
|
|
|
|
ОКОР, МЧ |
|
|
Преднизолон |
ИК, ТСХ |
Удельное вращение |
|
СФМ |
|
|
СПр – ВЭЖХ |
|
Таблетки - ВЭЖХ |
|
|
Потеря в массе при высушивании (н.б. 1%) |
|
|
|
|
ОКОР, МЧ |
|
|
Метилпреднизолон |
Первая – ИК, ТСХ |
Удельное вращение |
|
СФМ, |
|
Вторая – Ещё раз ТСХ, реакция с серной кислотой |
СПр – ВЭЖХ |
|
Таблетки – фотометрия по реакции с 2,3,5- |
|
|
Потеря в массе при высушивании (н.б. 1%) |
|
трифенилтетразолия хлоридом |
Бетаметазона валериат |
Первая – ИК, ТСХ |
Удельное вращение |
|
СФМ |
|
Вторая – УФ (после реакции с фенилгидразином), eщё раз |
СПр – ВЭЖХ |
|
Мазь - ВЭЖХ |
|
ТСХ; сплавление с тяжёлым MgO, растворяют в HCl и обна- |
Потеря в массе при высушивании |
|
|
|
руживают фториды с ЦАЛ; реакция с серной кислотой |
ОКОР, МЧ |
|
|
Бетаметазона ди- |
Первая – ИК, ТСХ |
Удельное вращение |
|
СФМ |
пропионат |
Вторая – УФ (после реакции с фенилгидразином), eщё раз |
СПр – ВЭЖХ |
|
|
|
ТСХ; сплавление с тяжёлым MgO, растворяют в HCl и обна- |
Потеря в массе при высушивании (н.б. 1%) |
|
|
|
руживают фториды с ЦАЛ; реакция с серной кислотой |
ОКОР, МЧ |
|
|
Дексаметазон |
Первая – ИК, ТСХ |
Удельное вращение |
|
СФМ |
|
Вторая – УФ (после реакции с фенилгидразином), сплавление |
СПр – ВЭЖХ |
|
Таблетки - ВЭЖХ |
|
с тяжёлым MgO, растворяют в HCl И обнаружение фторидов |
Потеря в массе при высушивании |
|
|
|
с ЦАЛ; реакция с серной кислотой |
|
|
|
Дексаметазона на- |
Первая – ИК, ТСХ |
Прозрачность; Цветность; рН (5% водный) |
|
СФМ |
трия фосфат |
Вторая – УФ (после реакции с фенилгидразином); сплавле- |
Удельное вращение; СПр (ВЭЖХ) |
|
Раствор для инъекций – ВЭЖХ |
|
ние с тяжёлым MgO, растворяют в HCl и обнаруживают фто- |
Этанол и вода (в сумме не более 13%) |
|
|
|
риды с ЦАЛ; реакция с серной кислотой; реакция на фосфаты |
ОКОР, МЧ |
|
|
|
и натрий (после взаимодействия с серной и азотной кислота- |
|
|
|
|
ми) |
|
|
|
Триамцинолона аце- |
Первая – ИК, ТСХ |
Удельное вращение; СПр – ВЭЖХ; Вода (н.б. 2%) |
|
СФМ |
тонид |
Вторая – eщё раз ТСХ; сплавление с тяжёлым MgO, раство- |
ОКОР, МЧ |
|
Мазь – ВЭЖХ |
|
ряют в HCl и обнаруживают фториды с ЦАЛ. |
|
|
|
Флуоцинолона аце- |
ИК, ВЭЖХ (как СПр) |
Удельное вращение; СПр – ВЭЖХ |
|
СФМ |
тонид |
|
Потеря в массе при высушивании (н.б. 1%) |
|
Мазь – ВЭЖХ |
|
|
ОКОР, МЧ |
|
|
|
|
|
|
|
2011/2012
Жерносек А.К. |
|
|
|
|
Фармацевтическая химия |
|
|
|
|
|
|
|
|
Вещество |
Внешний |
|
|
Растворимость |
||
вода |
этанол |
метиленхлорид |
другие |
|||
|
вид |
|||||
Дезоксикортона |
|
|
|
|
||
белый или почти белый КП или бес- |
ПрН |
У |
Л. |
Р в ацетоне, м.р. в пропиленгликоле и жирных |
||
ацетат |
цветные кристаллы |
|
|
|
маслах |
|
Флудрокортизона ацетат |
белый или почти белый КП |
ПрН |
У |
|
|
|
Гидрокортизон |
|
|
|
|
|
|
белый или почти белый КП, обладает |
ПрН |
У |
М |
У в ацетоне |
||
|
полиморфизмом |
|
|
|
|
|
Гидрокортизона |
|
|
|
|
|
|
белый или почти белый КП, т.пл. 220 |
ПрН |
М |
М |
|
||
ацетат |
С (с разложением) |
|
|
|
|
|
Преднизолон |
|
|
|
|
|
|
белый или почти белый КП, гигро- |
ОМ |
Р |
М |
Р в метаноле, У в ацетоне |
||
|
скопичен |
|
|
|
|
|
Метилпреднизолон |
|
|
|
|
|
|
белый или почти белый КП, обладает |
ПрН |
У |
М |
М в ацетоне |
||
|
полиморфизмом |
|
|
|
|
|
Бетаметазона валериат |
|
|
|
|
|
|
белый или почти белый КП, т.пл. око- |
ПрН |
Р |
Л |
Л в ацетоне |
||
|
ло 192 С (с разложением) |
|
|
|
|
|
Бетаметазона дипропионат |
|
|
|
|
|
|
белый или почти белый КП |
ПрН |
У |
Л |
Л в ацетоне |
||
Дексаметазон |
|
|
|
|
|
|
белый или почти белый КП |
ПрН |
У |
М |
|
||
Дексаметазона |
|
|
|
|
|
|
белый или почти белый порошок, |
Л |
М |
ПрН |
|
||
натрия фосфат |
очень гигроскопичен, обладает поли- |
|
|
|
|
|
|
морфизмом |
|
|
|
|
|
Триамцинолона ацетонид |
|
|
|
|
|
|
белый или почти белый КП, обладает |
ПрН |
У |
|
|
||
Флуоцинолона |
полиморфизмом |
|
|
|
|
|
белый или почти белый КП, обладает |
ПрН |
Р |
|
Р в ацетоне |
||
ацетонид |
полиморфизмом |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2011/2012
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
Идентификация. Для идентификации субстанций кортикостероидов используется ИКспектрометрия, ТСХ (для флуоцинолона ацетонида – ВЭЖХ) и химические реакции.
При идентификации кортикостероидов методом ТСХ в качестве неподвижой фазы используют силикагель, содержащий флуоресцентный индикатор (254 нм). Подвижной фазой для большинства кортикостероидов является смесь воды, метанола, диэтилового эфира и метиленхлорида. Хроматограммы вначале рассматривают в УФ-свете (254 нм). Затем обрабатывают этанольным раствором серной кислоты, нагревают при 120 С в течение 10 минут и исследуют в УФ-свете (365 нм).
Идентификация кортикостероидов методом ТСХ
Вещество |
Подвижная фаза |
|
|
Дезоксикортона ацетат, флуд- |
вода – метанол – эфир-метиленхлорид |
рокортизона ацетат, гидрокор- |
(1,2:8:15:77) |
тизона ацетат, бетаметазона |
|
велериат и дипропионат |
|
триамцинолона ацетонид |
|
Гидрокортизон, |
вода – метанол – эфир-метиленхлорид |
метилпреднизолон |
(1,2:8:15:77), а затем бутанол – толуол – |
|
эфир (5:15:80) |
Преднизолон |
метанол-метиленхлорид 10:90 |
|
|
Дексаметазон |
бутанол – толуол – эфир (5:10:85) |
|
|
Дексаметазона натрия фосфат |
ледяная уксусная кислота – вода – бутанол |
|
(20:20:60) |
Общей химической реакцией на кортикостероиды (и другие стероиды) реакция с серной кислотой. Для большинства кортикостероидов данная реакция проводится по следующей методике: навеску испытуемого образца (2 мг) растворяют в 2 мл серной кислоты. Отмечают окраску через 5 минут. Затем раствор добавляют к 10 мл воды и перемешивают. Наблюдают изменение окраски. Аналитические эффекты реакции кортикостероидов с серной кислотой показаны в табл.
Реакция с серной кислотой
Вещество |
Аналитический эффект |
|
|
Без добавления воды |
После добавления к воде |
Дезоксикортона ацетат |
желтое окрашивание |
интенсивное синее окрашивание в |
|
|
проходящем свете и красная флуорес- |
|
|
ценция |
Гидрокортизон и его эфи- |
интенсивное коричневато- |
уменьшение интенсивности окраски, |
ры |
красное окрашивание с зе- |
сохранение флуоресценции |
|
лёной флуоресценцией |
|
Метилпреднизолон |
интенсивно-красное окра- |
уменьшение интенсивности окраски, |
|
шивание с коричневато- |
желтовато-зелёная флуоресценция |
|
красной флуоресценцией |
|
Бетаметазона валериат и |
насыщенное красновато- |
окраска исчезает и образуется про- |
дипропионат |
коричневое |
зрачный раствор |
Дексаметазон |
бледное красновато- |
окраска исчезает |
|
коричневое окрашивание |
|
Дексаметазона натрия |
бледное желтовато- |
окраска ослабевает и остаётся про- |
фосфат |
коричневое |
зрачный раствор |
*** Для некоторых КС в ГФ РБ неверно указан аналитический эффект после прибавления к воде (в англ. версии – The colour fades – окраска ослабевает (а не исчезает как в РБ).
2011/2012
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
Фторсодержащие кортикостероиды (дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон и их эфиры) . Навеску (5 мг) испытуемого образца смешива ют с 45 мг оксида магния тяжелого P и сжигают в тигле до получения почти белого остатка (обычно менее 5 мин). Охлаждают, прибавляют 1 мл воды Р, 0,05 мл раствора фенолфталеина Р1 и 1 мл кислоты хлористоводородной разведенной Р до обесцвечивания раствора. Фильтруют 1,0 мл полученного фильтрата прибавляют к свежеприготовленной смеси из 0,1 мл раствора ализарина S Р и 0,1 мл раствора цирконила нитрата Р и перемешивают. Через 5 мин окраску раствора сравнивают с контрольным раствором, приготовленным аналогичным способом. Окраска испытуемого раствора желтая, а контрольного раствора – красная (уравнения напишите сами!).
Чистота. Для большинства кортикостероидов определяют удельное вращение, сопутствующие примеси (всегда ВЭЖХ) и потерю в массе при высушивании (в ГФ РБ также ОКОР и МЧ). Для дексаметазона натрия фосфата (так как он легко растворим в воде) определяют также прозрачность, цветность и рН водного раствора.
Величины удельного вращения кортикостероидов
Вещество |
Растворитель |
[ ]20D |
|
|
|
(концентрация, г/л) |
|
|
|
Дезоксикортона ацетат |
диоксан (10) |
от +171 до |
+179 |
|
Флудрокортизона ацетат |
диоксан (10) |
от +148 до |
+156 |
|
Гидрокортизон |
диоксан (10) |
от +150 до |
+156 |
|
Гидрокортизона ацетат |
диоксан (10) |
от +158 до |
+167 |
|
Преднизолон |
диоксан (10) |
от +96 до +102 |
||
Метилпреднизолон |
диоксан (10) |
от +79 до |
+86 |
|
Бетаметазона валериат |
диоксан (10) |
от +75 до |
+82 |
|
Бетаметазона дипропионат |
диоксан (10) |
от +63 до |
+70 |
|
Дексаметазон |
диоксан (10) |
от +75 |
до |
+80 |
Дексаметазона натрия фосфат |
вода (10) |
от +75 |
до |
+83 |
Триамцинолона ацетонид |
диоксан (10) |
от +100 |
до |
+107 |
Флуоцинолона ацетонид |
этанол (10) |
от +100 |
до |
+104 |
Условия определения сопутствующих примесей (НФ везде С18-СГ)
Вещество |
ПФ |
Детек- |
|
|
ция, |
|
|
нм |
Дезоксикортона |
ацетонитрил (600 мл) – вода (до 1000 мл) |
254 |
ацетат |
|
|
Флудрокортизона ацетат |
тетрагидрофуран – вода (35:65) |
254 |
Гидрокортизон |
тетрагидрофуран - вода (220 мл – до 1000 мл), 45 С |
254 |
Гидрокортизона |
ацетонитрил (400 мл) – вода (до 1000 мл) |
254 |
ацетат |
|
|
Преднизолон |
тетрагидрофуран (220 мл) - вода (до 1000 мл), 45 С |
254 |
Метилпреднизолон |
ацетонитрил – вода (градиент), 45 С |
254 |
Бетаметазона валериат и |
ацетонитрил (600 мл) – вода (до 1000 мл) |
254 |
дипропионат |
|
|
Дексаметазон |
ацетонитрил – вода (градиент), 40 С |
254 |
Дексаметазона |
смесь раствора 1,360 г калия дигидрофосфата и |
254 |
натрия фосфат |
0,600 г гексиламина в 182,5 мл воды и 67,5 мл аце- |
|
|
тонитрила |
|
Триамцинолона ацетонид |
метанол (525 мл) – вода (до 1000 мл) |
254 |
Флуоцинолона |
ацетонитрил (450 мл) – вода (до 1000 мл) |
238 |
ацетонид |
|
|
2011/2012
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
Количественное определение. В субстанции все кортикостероиды определяют методом УФ-спектрофотометрии (спиртовые раствора, для дексаметазона натрия фосфата – водный).
Поглощение КС УФ-излучения (этанольные растворы)
Вещество |
макс |
1% |
|
|
|
A1см |
|
Дезоксикортона ацетат |
240 |
450 |
16800 |
Флудрокортизона ацетат |
238 |
405 |
17100 |
Гидрокортизон |
241,5 |
440 |
16000 |
Гидрокортизона ацетат |
241,5 |
395 |
16000 |
Преднизолон |
243,5 |
415 |
15000 |
Метилпреднизолон |
243 |
395 |
14800 |
Бетаметазона валериат |
240 |
325 |
15500 |
Бетаметазона дипропионат |
240 |
325 |
15400 |
Дексаметазон |
238,5 |
394 |
15500 |
Дексаметазона натрия фосфат |
241,5* |
303 |
15600 |
Триамцинолона ацетонид |
238,5 |
355 |
15400 |
Флуоцинолона ацетонид |
238 |
355 |
16100 |
*водный раствор
Влекарственных формах кортикостероиды определяют методом ВЭЖХ.
ВЭЖХ – лекформы (НФ везде С18-СГ)
ЛС |
ПФ |
Детекция, |
|
|
нм |
Таблетки флудрокортизона |
ацетонитрил – вода (40:60) |
240 |
ацетата |
|
|
Гидрокортизон крем мазь |
метанол (50%) |
240 |
Гидрокортизона |
метанол (50%) |
240 |
ацетат суспензия, мазь и др. |
|
|
Таблетки преднизолона |
вода – метанол (42:58) |
254 |
Бетаметазона валериат -мазь |
вода-этанол (58:42) |
238 |
Таблетки дексаметазона |
метанол (47%) |
238 |
Дексаметазона фосфата |
смесь раствора 1,360 г калия ди- |
254 |
натриевая соль – раствор для |
гидрофосфата и 0,600 г гексила- |
|
инъекций |
мина в 182,5 мл воды и 67,5 мл |
|
|
ацетонитрила |
|
Триамцинолона ацетонид - |
метанол – вода – триэтиламин |
254 |
мазь |
65:35:0,025 |
|
Флуоцинолона ацетонид - мазь |
вода – ацетонитрил – ледяная ук- |
238 |
|
сусная кислота 55:45:0,1 |
|
Метилпреднизолон в таблетках определяют фотометрически по реакции с с 2,3,5- трифенилтетразолия хлоридом.
2011/2012