Рецепторы, с помощью которых nk-клетки детектируют клетки-мишени
NK-клетки осуществляют распознавание потенциальных клеток-мишеней, используя специальные клеточные рецепторы, с помощью которых они опознают аномалии клеточной поверхности, такие как снижение или отсутствие экспрессии молекул МНС I класса, необычный профиль поверхностных антигенов, экспрессированных на некоторых опухолевых и инфицированных вирусами клетках, а также повышенное содержание индуцированных клеточным повреждением молекулярных мишеней на клеточной поверхности [9,12].
Детектирование клеток-мишеней NK-клетки осуществляют с помощью двух типов рецепторов – активационных и ингибиторных.
Осуществление цитотоксического действия на опухолевые и инфицированные вирусами клетки требует прямого контакта атакующих NK-клеток и клеток-мишеней. Для этого NK-клетки должны обладать механизмом, направляющим их цитотоксическое действие на аномальные клетки и защищающим нормальные. Выполнение этого двойного требования и обеспечивается двумя наборами рецепторов: ингибиторными и активационными.
Ингибиторные рецепторы подавляют цитоксическое действие NK-клеток путем связывания с белками МНС I класса или другими поверхностными молекулами, постоянно экспрессирующимися на нормальных здоровых клетках.
Активационные рецепторы, напротив, индуцируют цитотоксическое действие NK-клеток путем связывания с молекулярными структурами, которые индуцируются клеточным повреждением или кодируются встроенными в геном клетки-мишени генами вирусов или онкогенами.
У человека ингибиторные и активационные рецепторы относятся к суперсемейству иммуноглобулинов и называются KIR-рецепторами (от Killer cell-Ig-like Receptors). KIR-рецепторы NK-клеток являются разновидностью так называемых паттерн-распознающих рецепторов (ППР) врожденного иммунитета, к которым также относятся Толл-подобные рецепторы и NOD-рецепторы. KIR-рецепторы кодируются генами, расположенными в 19-й паре хромосом. В их составе содержится 2 или 3 внеклеточных домена и несколько внутриклеточных, с помощью которых (в зависимости от их структуры) KIR-рецепторы могут подавлять или активировать цитотоксичность NK-клеток. У мышей аналогом KIR-рецепторов являются лектиноподобные рецепторы [5,11].
Активация NK-клеток определяется суммарным воздействием на эти клетки активационных и ингибиторных рецепторов, величина этой активации определяется динамическим балансом активирующих и ингибирующих сигналов, обеспечиваемых через эти рецепторы.
Ингибиторные KIR-рецепторы распознают различные варианты полиморфных молекул МНС I класса, а также подобные им по строению вирусные белки. Так как практически все клетки экспрессируют молекулы МНС I класса, ингибирование цитотоксической функции NK-клеток через эти рецепторы является одним из наиболее важных механизмов для предотвращения разрушения нормальных клеток организма NK-клетками. Снижение или полное отсутствие экспрессии молекул МНС I класса (характерное для опухолевых клеток и клеток, инфицированных некоторыми вирусами, которые блокируют эту экспрессию) уменьшает или полностью отменяет ингибирующий сигнал. Это смещает баланс в сторону преобладания активационных сигналов, что стимулирует цитотоксичность NK-клеток [11,13,15].
Таким образом, активационный порог NK-клеток в конечном счете определяется уровнем экспрессии молекул МНС I класса на клетках хозяина. Клетки, экспрессирующие нормальные уровни неизмененных молекул МНС I класса, как правило, избегают всех видов цитотоксического действия NK-клеток.
Активационные KIR-рецепторы более многочисленны, чем ингибиторные. Основные активационные рецепторы NK-клеток распознают либо собственные модифицированные повреждением молекулы, либо белки, кодируемые вирусными генами или онкогенами.
Одной из важных групп индуцированных клеточным повреждением лигандов активационных KIR-рецепторов являются молекулы МНС I класса, экспрессия которых нарушена повреждением или стрессом, а также связанные с молекулами МНС I класса стресс-индуцированные белки.
Другая группа лигандов представлена вирусными белками (такими как гемагглютинины вируса гриппа), продуктами онкогенов, а также пептидами патогенов, например, M. tuberculosis. В этой роли могут также выступать МНС-подобные вирусные белки.
Дополнительные сигналы, активирующие NK-клетки, могут быть обеспечены цитокинами, в первую очередь IFN-α,β, TNF-α, ИЛ-12 и ИЛ-15. Активации NK-клеток при вирусной инфекции может способствовать также наличие TLR3 рецепторов в их цитоплазме [6,9,15].
Дефицит активационных сигналов, снижая цитотоксическую функцию NK-клеток, может способствовать развитию рака, вирусных инфекций и накоплением в организме поврежденных, нефункциональных клеток. В то же время дефекты ингибиторной сигнализации могут вести к индукции цитотоксической активности NK-клеток против нормальных клеток организма хозяина.
В генетических исследованиях установлено, что определенные комбинации KIR-рецепторов и белков МНС хозяина ассоциированы с репродуктивными нарушениями, такими как частые спонтанные выкидыши или преэклампсия. Некоторые комбинации KIR-МНС способны замедлить прогрессию определенных инфекционных заболеваний, таких, например, как СПИД и цитомегаловирусная инфекция. Установлено также, что одни комбинации KIR-МНС ускоряют прогрессию опухолей цервикального канала, индуцированных вирусом папилломы, другие, напротив, замедляют ее. Выявлены определенные комбинации KIR-МНС, способствующие прогрессии злокачественной меланомы.
Показано, что некоторые комбинации KIR-МНС коррелируют со снижением ингибиторных сигналов и ведут к более быстрому и интенсивному развитию таких аутоиммунных заболеваний, как диабет I типа и псориатический артрит [5,6,8,12,13].