Фармацевтический факультет
Материал для самостоятельной работы студентов
Сахарный диабет
Сахарный диабет - заболевание, характеризующееся гипергликемией, как после приема пищи, так и натощак, глюкозурией и связанными с ними нарушениями обмена веществ. Течение сахарного диабета часто сопровождается жаждой ( полидипсия ), обильным выделением мочи ( полиурия ), увеличенным потреблением пищи ( полифагия ), потерей массы тела. В основе заболевания лежит абсолютный или относительный дефицит гормонов -клеток островков Лангерганса поджелудочной железы - инсулина.
Сахарный диабет разделяют на 2 типа: 1.Инсулинзависимый сахарный диабет ( ИЗД ) 2. Инсулинонезависимый сахарный диабет ( ИНЗД ) .
Обе формы сахарного диабета являются примерами мультифакторных заболеваний.
Этиология и патогенез инсулинзависимого сахарного диабета
Генетическая предрасположенность к развитию ИЗД обусловлена генами, расположенными в области НL А-Д молекул II класса главного комплекса гистосовместимости короткого плеча 6-й хромосомы. Область НLА-Д включает локусы ДР, ДQ и ДR. Локус ДR в свою очередь контролирует 7 антигенов системы НLА. Наивысший риск развития ИЗД присущ людям, которые имеют 2 из этих антигенов, а именно ДR-3 и ДR-4. 95% больных ИЗД являются HLA-DR3 или HLA-DR4 положительными. Генетическая предрасположенность к ИЗД связана с локусом ДQ . Локус ДQ, кодирует 2 полипептидные цепи: и . Риск развития данной формы сахарного диабета повышается при наследовании гетеродимеров ДQ , , где в 52-ом положении -цепи присутствует аргинин, а в 57-ом положении -цепи отсутствует аспарагин, т.е. при гетеродимере ДQ ( Arg 52 + ) ( Asp 57 ). В тоже время гаплотип HLA ДR-2 является протективным (защитным) в отношении развития этой формы сахарного диабета. Таким образом, наличие гаплотипов HLA ДR-3, HLA ДR-4 или HLA ДQ (Arg52+ ) ( Asp 57-- ) вызывает развитие иммунного ответа по отношению к антигенам -клеток о. Лангерганса, так как позволяет - клеткам представлять собственные антигены Т-хелперам. В настоящее время доказано наличие более 10 таких антигенов: глюкозный транспортер II типа, белок теплового шока, цитоплазматические антигены и др. Около 25% всего населения являются носителями патологических генов, но лишь 2-3% в действительности страдают сахарным диабетом. Это указывает на то, что для реализации генетической предрасположенности необходимо обязательное дополнительное воздействие факторов внешней среды. К таким факторам относятся: 1. Инфекция, чаще вирусная. Наибольшее значение имеют вирусы эпидемического паротита, краснухи, кори, цитомегаловирусы, вирус Эпштейна-Барра. Вирусы могут как непосредственно повреждать -клетки, так и индуцировать аутоиммунные реакции в отношении их. 2. Токсические вещества. Ряд химических веществ ( стрептозотоцин, нитрозамины, аллоксан) обладают диабетогенным действием из-за способности вызывать деструкцию - клеток и нарушать их дифференцировку.
Механизм повреждения - клеток
Гибель -клеток при ИЗД может быть обусловлена: 1.Непосредственным повреждающим воздействием вирусов и/или токсических веществ. 2. Аутоиммунными процессами, индуцированными вирусами (см. лекцию “Аутоиммунные болезни”). 3. Апоптозом. Апоптоз при ИЗД имеет бивалентную природу. Так, если развитие апоптоза в отношении -клеток сопряжено с прогрессированием заболевания, то апоптоз а отношении иммунореактивных к -клеткам клонов лимфоцитов желателен и может замедлять развитие деструкции. Однако, зачастую при ИЗД цитотоксический клон лимфоцитов приобретает устойчивость к апоптозу, а на -клетках ( под действием IL-1) появляются Fas рецепторы, что способствует проникновению и действию в островках Fas -иммунокомпетентных клеток. Следует отметить, что большинство - клеток, в отличие от -клеток несут на своей поверхности Fas-лиганды. Это объясняет их устойчивость к апоптозу.
Этиология и патогенез инсулиннезависимого сахарного диабета
Генетическая предрасположенность к ИНЗД не связана с системой HLA. Ее маркеры расположены на 1-й, 11-й и 19-й хромосомах.
ИНЗД возникает при: 1. Неадекватной ( несоответствующей) углеводной нагрузке секреции инсулина. 2. Синтезе аномальной биологически менее активной молекулы инсулина ( синтез мутантного гормона может быть следствием трансверсии нуклеотидов, кодирующих фенилаланин в 25-м положении цепи, что приводит к замене фенал на лейцин). Такой инсулин называется “чикагским”. Биологическая активность такого гормона составляет только 16% от активности нормального инсулина). 3. Резистентности органов и тканей к действию инсулина (уменьшение количества рецепторов органов-мишеней к инсулину, снижение сродства рецепторов к инсулину, дефект пострецепторных механизмов действия инсулина). 4. Образовании прочной связи инсулина с белками плазмы крови без последующей диссоциации. 5. Избыточной продукции контринсулярных гормонов: соматотропного, глюкагона, глюкокортикоидов, катехоламинов, тироидных гормонов, соматомединов, снижении выделения соматостатина.