13.3.2. Опухоли доброкачественные и злокачественные

Доброкачественная опухоль, как правило, не покидает пределы ткани того органа, в котором она развилась, и не внедряется в соседние органы. Главный признак злокачественной опухоли - это ин-

фильтрирующий рост, инвазия (выход за пределы исходной ткани, прорастание в окружающие ткани, разрушение их протеазами).

В период бурного роста злокачественной опухоли появляются незрелые клетки, характеризующиеся тканевым и клеточныматипизмом. Клетки злокачественной опухоли могут отрываться от основного очага и распространяться по организму лимфо- и гематогенным путем, оседая в отдаленных органах и образуя там вторичные очаги опухолевого роста(метастазы).

Одними из важнейших свойств злокачественных опухолей являются автономность в неограниченном их росте иопухолевая прогрессия - непрерывная эволюция опухоли в сторону все более агрессивной и неконтролируемой ткани. Злокачественные опухоли в запущенных стадиях опухолевого процесса имеют неблагоприятный прогноз. Рост злокачественной опухоли и ее метастазов вызывает деструктивные повреждения окружающих тканей, эрозивные кровотечения, воспаление, переломы костей, функциональную недостаточность пораженного органа (множественные метастазы в легкие, печень), кахексию, паранеопластические синдромы, иногда угрожающие жизни. Доброкачественные же опухоли протекают благоприятно, а их осложнения всегда связаны с локализацией. Так, доброкачественные опухоли мозга могут привести к нарушению оттока цереброспинальной жидкости и гидроцефалии, пищевода - к его непроходимости и как следствие к голоданию и кахексии. Доброкачественные опухоли могут осложниться кровотечением; такие доброкачественные новообразования, как полипы желудка, множественный полипоз толстой кишки, могут малигнизироваться. После хирургического удаления доброкачественной опухоли она прекращает свое существование. Для злокачественных опухолей часто характерно рецидивирование опухолевого процесса: 1) в виде локального появления опухоли (на месте оставшихся невидимых глазом хирурга микрометастазов) после хирургического ее удаления в различные сроки после операции; 2) в виде отдаленных метастазов (в легкие, головной мозг, печень, кости).

13.3.3. Этиология опухолей

Установлено, что причиной опухоли могут быть разнообразные этиологические факторы - главные, предрасполагающие и способствующие. Главные этиологические факторы - канцерогены - вызывают изменения генетического аппарата клетки (обладают

мутагенной активностью), способствуют ее опухолевой трансформации. Комитет экспертов ВОЗ еще в 1979 г. дал четкое определение понятия «канцероген»: «Канцероген - это агент, который в силу своих физических или химических свойств может вызвать необратимое изменение или повреждение в тех частях генетического аппарата, которые осуществляют гомеостатический контроль над соматическими клетками».

Канцерогенные факторы подразделяют на экзогенные и эндогенные. Среди экзогенных выделяют физические, биологические и химические канцерогены.

Физические канцерогенные факторы

Среди них наибольшее значение имеют различные виды ионизирующей радиации (рентгеновские, γ-лучи, элементарные частицы атома - протоны, нейтроны, α-, β-частицы и др.), ультрафиолетовое излучение, а также длительное термическое воздействие и механические травмы тканей.

1. Ионизирующее излучение. Еще в средние века среди рудокопов Саксонии и Чехии отмечались случаи загадочной болезни типа «горной чахотки», и только в 1897 г. было установлено, что у шахтеров развивался рак легких. Как выяснилось позднее, руда на этих шахтах была богата радиоактивными веществами, и именно в ней Мария и Пьер Кюри обнаружили радий и полоний. В настоящее время считают, что развитие опухолей легких у шахтеров было связано с действием радия и радона. Известны случаи развития опухолей легких у работников радиевых лабораторий.

Канцерогенный эффект ионизирующей радиации стал известен уже спустя 7 лет после открытия рентгеновских лучей. В 1902 г. был описан первый случай кожного «рентгеновского» рака у человека, а в 1911 г. появилось первое сообщение о лейкозах у рентгенологов. В 1922 г. опубликованы данные о возникновении остеосарком после рентгенотерапии больных туберкулезом костей. Трагедией обернулось широкое использование в 1930-1940-х гг. в качестве контрастирующего средства для рентгенодиагностики торотраста (диоксида тория), являющегося источником α-, β- и γ-излучения. Препарат вводили 50 000 пациентов, и у большинства из них впоследствии развились карциномы печени, почек, легких, саркомы верхнечелюстной полости. Не менее трагические отдаленные последствия действия ионизирующей радиации на-

блюдали после взрывов атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки: среди облученного населения уже спустя 5-7 лет участились случаи заболевания лейкозом, раком легких, щитовидной и молочной желез. Этиологическая роль радиации подтверждается зависимостью частоты заболеваемости от дозы, которая изменялась по мере удаления от эпицентра поражения.

Повышенной чувствительностью к действию ионизирующей радиации обладает организм плода и ребенка в первые месяцы постнатального развития. В 1950 г. появились первые сообщения о развитии опухолей щитовидной железы и лейкозов у детей, подвергавшихся в раннем детском возрасте облучению органов шеи. Вместе с тем, несмотря на абсолютную доказанность бластомогенного действия ионизирующей радиации и применяемые меры защиты, опасность воздействия на человека этого вида энергии в настоящее время не только не уменьшается, но, напротив, возрастает - увеличивается доля населения, занятого в атомной индустрии, все больше людей подвергаются воздействию ионизирующего излучения с диагностическими и лечебными целями.

Канцерогенный эффект ионизирующей радиации доказан многими экспериментами на животных. Впервые группой русских исследователей во главе с Н.Н. Петровым удалось индуцировать радием опухоли костей у приматов и тем самым доказать онкогенную опасность этого радионуклида при действии его в высоких дозах.

Ионизирующие агенты, как и химические канцерогены, обладают исключительной политропностью действия. Они вызывают опухоли практически во всех органах и тканях, поглотивших достаточно высокую энергию облучения. При внешнем облучении опухоли возникают, как правило, в пределах облученных тканей (в этом случае чаще развиваются опухоли кожи, костей, легких, щитовидной и молочной желез). При действии радионуклидов опухоли развиваются в очагах депонирования, и их локализация зависит от тропности препарата: ⁹⁰Sr, ⁸⁹Sr, ¹⁴⁰Ba, ⁴⁵Ca вызывают опухоли костей; ¹⁴⁴Ce, ¹⁴⁰La, ¹⁴⁷Pm, ²³²Th,¹⁹⁸Au - опухоли печени, костей, кроветворной ткани, желудка, толстой кишки. Кроме ионизирующего фактора, в генезе некоторых гормонзависимых опухолей (например, рак молочной железы) могут иметь значение эндокринные дисфункциональные нарушения. Действие некоторых радионуклидов может быть связано с местом их приложения. Так,¹⁴⁴Ce при пероральном введении вызывает опухоли желудочно-кишечного

тракта, при подкожном - саркомы и рак кожи, при введении в трахею - опухоли легких.

Механизм действия ионизирующей радиации до конца не изучен, однако, по мнению большинства исследователей, в основе возникновения опухолей лежат повреждение ДНК свободными радикалами и нарушения ее репарации. Полагают также, что свободные радикалы вызывают активацию вирусов на фоне развивающейся при облучении иммунодепрессии.

2. Ультрафиолетовое излучение. Максимальным биологическим эффектом обладают ультрафиолетовые лучи (УФЛ) с длиной волны 280-320 нм. Составляя значительную часть солнечной радиации, УФЛ при длительном интенсивном действии на кожу могут быть причиной развития ее опухолей. Впервые опухоли кожи были индуцированы в эксперименте облучением прямым солнечным светом в 1928 г. У лиц, подвергающихся длительной и интенсивной инсоляции (крестьян, моряков, рыбаков) или проживающих в южных странах, частота опухолей кожи значительно выше. Кожа, содержащая большое количество пигмента, более устойчива к онкогенному действию УФЛ.

3. Термическое воздействие и механические травмы органов и тканей. Типичным примером является бытовой рак кожи, связанный с постоянным термическим повреждением тканей. Возникновение опухолей нередко ассоциируется с предшествующими переломами, огнестрельными ранениями, ожогами, длительным нахождением конкрементов в полых органах (желчном пузыре, мочевом пузыре, лоханке почки). Подобные наблюдения легли в основу гипотезы Р. Вирхова о роли хронического раздражения в генезе опухолей. Противники этой концепции обычно ссылаются на то, что массовые травмы во время мировых войн не сопровождались последующими «эпидемиями» опухолевых заболеваний, а частота возникновения опухолей на месте повреждений невысока и может быть объяснена случайным совпадением. Однако истинную частоту возникновения «посттравматических» опухолей оценить трудно, поскольку злокачественная опухоль может возникнуть через десятки лет после повреждения. Ряд исследователей полагают, что само повреждение ткани и вызываемое им воспаление не являются обязательным звеном в цепи событий, ведущих к развитию рака. Роль травмы в большей степени сводится к ее воздействию на канцерогенез, вызываемый эндогенными и экзогенными бластомогенными веществами, причем это воздействие может быть и стимулирующим, и тормозящим.

Наиболее опасны вызванные повреждением хронические воспалительные процессы, при которых сочетаются факторы, стимулирующие канцерогенез: депонирование канцерогенных веществ; длительная пролиферация клеток с нарушением их дифференцировки; изменение взаимоотношений между эпителием и стромой.

Взаимосвязь травмы и канцерогенеза остается сложной и неоднозначной. Однако, несмотря на это, повреждение тканей в генезе рака следует учитывать при формировании групп риска среди лиц с различными бытовыми и промышленными повреждениями.

Биологические канцерогенные факторы

Наиболее изученными среди биологических канцерогенов являются вирусы. В 1910 г. молодому Пейтону Раусу первому удалось привить спонтанную саркому кур с помощью бесклеточного экстракта. Это положило начало изучению так называемых вирусных опухолей и опухолеродных вирусов. В 30-х гг. ХХ в. Р.Е. Шоуп описал вирусную папиллому у диких кроликов. Бесклеточный фильтрат этих папиллом, нанесенный на предварительно поврежденную кожу лабораторных кроликов, вызывал у них образование таких же папиллом. К началу 60-х гг. ХХ в. Л.А. Зильбер окончательно сформулировал вирусогенетическую концепцию развития опухолевого процесса, согласно которой онкогенный вирус, попадая в клетку, внедряет свой генетический материал в состав хромосомы клетки-хозяина, становясь ее интегральной частью («геном» или «батареей генов») и тем самым индуцируя трансформацию нормальной клетки в опухолевую. В зависимости от химической природы генетического материала онкогенные вирусы подразделяются на ДНК- и РНК-содержащие.

Среди ДНК-содержащих онкогенных вирусов выделяют следующие группы.

Паповавирусы. К ним относятся папилломатозные вирусы, которые вызывают доброкачественные новообразования (папилломы) кожи и слизистой оболочки у различных видов животных (мыши, кролики, свиньи, кошки, собаки) и человека.

Аденовирусы.

Герпес-вирусы вызывают злокачественные опухоли у животных и человека: вирус Эпштейна-Барр определяет возникновение лимфомы Беркитта (рис. 13-8) и рака носоглотки; вирус гепатита С вызывает рак печени.

Вирусы группы оспы. Воздействие ДНК-содержащих опухолеродных вирусов на клетки естественных природных хозяев не приводит к возникновению злокачественных опухолей, их действие ограничено либо доброкачественными новообразованиями (паповавирусы, вирусы группы оспы), либо продуктивной инфекцией (с цитопатогенным эффектом) в виде тех или иных инфекционных заболеваний (аденовирусы, вирусы герпеса). Взаимодействие клеток неприродных хозяев с ДНК-содержащими вирусами иногда приводит к злокачественной трансформации клетокмишеней.

РНК-содержащие онкогенные вирусы (ретровирусы, онкорнавирусы). В отличие от ДНК-содержащих вирусов они являются естественными возбудителями большинства злокачественных опухолей у животных. Изучение этих опухолей позволило получить современные представления о молекулярных механизмах клеточной трансформации. В настоящее время из опухолей различных локализаций у животных выделено более 100 видов онкорнавирусов, которые могут быть разделены на три группы: 1) вирусы, вызывающие лейкозы; 2) вирусы, вызывающие саркомы; 3) вирусы, вызывающие рак молочных желез.

РНК-содержащие опухолевые вирусы имеют общие свойства: а) в качестве генетического материала содержат одноцепочечную РНК; б) в составе вириона содержат комплекс ферментов обратной транскрипции (необходимых для репродукции своего генома РНК- и ДНК-зависимых ДНК-полимераз), наличие которого делает возможным переход генетического материала ретровирусов (РНК) в форму, доступную для интеграции с клеточным геномом; в) вирусные частицы созревают в непосредственной связи с мембранными компонентами клетки; г) инфекция онкорнавирусами не приводит к гибели клетки.

Канцерогенез, индуцируемый ДНК- и РНК-содержащими вирусами, включает следующие основные этапы: 1) вирус проникает в клетку и закрепляет свой генетический материал в клетке-хозяине путем физической интеграции с клеточной ДНК; 2) начинается экспрессия специфических генов (онкогенов) в составе интегрированного вирусного генома с образованием специфических матричных РНК (мРНК) и онкобелков, которые ответственны за превращение нормальной клетки в опухолевую; 3) под влиянием онкобелков клетка утрачивает чувствительность к факторам, регулирующим деление, и по своим фенотипическим признакам (морфологическим, цитогенетическим, биохимическим) становится опухолевой. Необходимым условием для индукции опухолей онкогенными вирусами, наряду с физической интеграцией вирусного и клеточного геномов, является наличие и функционирование онкогена и его белкового продукта, что имеет решающее значение для превращения нормальной клетки в опухолевую. Кроме того, вирусиндуцированная мутация может определенное время не проявляться, а активация мутантного гена может произойти под влиянием физических и химических канцерогенов, гормонов, других экзогенных ретровирусов. Следовательно, присутствие онкогена является необходимым условием для инициации опухолевой трансформации клетки онкогенными вирусами. В настоящее время обнаружены онкогены у нескольких десятков ретровирусов, и выявлены соответствующие онкобелки, которые являются фосфопротеинами и относятся к классу протеинкиназ. Признание клеточного происхождения вирусных онкогенов позволяет говорить о единстве вирусного и невирусного канцерогенеза.

По данным ВОЗ, пятая часть раковых заболеваний во всем мире возникает в результате хронических инфекций, основными возбудителями которых являются вирусы гепатита B (рак пече-

ни), вирусы папилломы человека (рак шейки матки), Helicobacter pylori (рак желудка), шистосомы (рак мочевого пузыря), печеночные двуустки (рак желчных протоков) и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (саркома Капоши и лимфомы).

Химические канцерогенные факторы

В 1915 г. японские ученые Ямагива и Ишикава индуцировали небольшие опухоли, нанося каменноугольную смолу на кожу ушей кролика, впервые доказав таким образом возможность новообразования при действии химического вещества.

Наиболее распространенной классификацией химических канцерогенных веществ в настоящее время является разделение их на классы в соответствии с химическим строением: 1) полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) и гетероциклические соединения; 2) ароматические азосоединения; 3) ароматические аминосоединения; 4) нитрозосоединения и нитрамины; 5) металлы, металлоиды и неорганические соли. Канцерогенными свойствами могут обладать и другие химические вещества.

Принято по происхождению выделять антропогенные канцерогены, появление которых в окружающей среде связано с деятельностью человека, и природные, не связанные с производственной или иной деятельностью человека.

Химические канцерогены могут быть также подразделены на три группы в зависимости от характера действия на организм:

1) вещества, вызывающие опухоли преимущественно на месте аппликации (бенз(а)пирен и другие ПАУ);

2) вещества отдаленного, преимущественно селективного действия, индуцирующие опухоли не в месте введения, а избирательно в том или ином органе (2-нафтиламин, бензидин вызывают опухоли мочевого пузыря; п-диметиламиноазобензол индуцирует опухоли печени у животных; винилхлорид вызывает развитие ангиосарком печени у человека);

3) вещества множественного действия, вызывающие опухоли различного морфологического строения в разных органах и тканях (2-ацетиламинофлуорен, 3,3-дихлорбензидин или о-толидин индуцируют опухоли молочных, сальных желез, печени и других органов у животных).

Такое разделение канцерогенных агентов условно, поскольку в зависимости от метода введения вещества в организм или вида

экспериментального животного локализация опухолей и их морфология могут меняться в зависимости от особенностей метаболизма канцерогенных веществ.

По степени канцерогенной опасности для человека бластомогенные вещества подразделяются на 4 категории:

I. Химические вещества, канцерогенность которых доказана как в опытах на животных, так и данными популяционных эпидемиологических исследований.

II. Химические вещества с доказанной сильной канцерогенностью в опытах на нескольких видах животных при различных путях введения. Несмотря на отсутствие данных о канцерогенности для человека, их следует считать потенциально опасными для него и принимать такие же строгие меры профилактики, как и в отношении соединений первой категории.

III. Химические вещества со слабой канцерогенной активностью, вызывающие опухоли у животных в 20-30% случаев в поздние сроки опыта, преимущественно к концу жизни.

IV. Химические вещества с «сомнительной» канцерогенной активностью. В эту категорию включаются химические соединения, канцерогенная активность которых не всегда четко выявляется в эксперименте.

Более конкретная классификация канцерогенных веществ, основанная на анализе эпидемиологических и экспериментальных данных 585 химических веществ, групп соединений или технологических процессов, была разработана МАИР в 1982 г. Предложенное в этой классификации подразделение всех изученных на канцерогенность соединений имеет большое практическое значение, так как позволяет оценить действительную опасность химических веществ для человека и установить приоритетность в проведении профилактических мероприятий.

Наибольшей канцерогенной активностью обладают ПАУ (7,12- диметилбенз(а)антрацен, 20-метилхолантрен, бенз(а)пирен и др.), гетероциклические соединения (9-метил-3,4-бензакридин и 4-нитро- хинолин-N-оксид). ПАУ обнаруживаются как продукты неполного сгорания в выхлопных газах автотранспорта, в дыме доменных печей, в табачном дыме, в продуктах копчения, а также в выбросах вулканов.

Ароматические азосоединения (азокрасители) используются для окраски натуральных и синтетических тканей, для цветной печати в полиграфии, в косметике (моноазобензол, N,N`-диметил-4-

аминоазобензол). Опухоли обычно возникают не на месте введения азокрасителей, а в органах, удаленных от места аппликации (печень, мочевой пузырь).

Ароматические аминосоединения (2-нафтиламин, бензидин, 4-аминодифенил) вызывают у животных опухоли различной локализации: мочевого пузыря, подкожной клетчатки, печени, молочных и сальных желез, кишечника. Ароматические аминосоединения применяются в различных отраслях промышленности (при синтезе органических красителей, лекарственных препаратов, инсектицидов и др.).

Нитрозосоединения и нитрамины (N-метилнитрозоуретан, метилнитрозомочевина) вызывают у животных опухоли, разнообразные по морфологическому строению и локализации. В настоящее время установлена возможность эндогенного синтеза некоторых нитрозосоединений из предшественников - вторичных и третичных аминов, алкил- и ариламидов и нитрозирующих агентов - нитритов, нитратов, окислов азота. Этот процесс осуществляется в желудочно-кишечном тракте человека при поступлении с пищей аминов и нитритов (нитратов). В связи с этим важной задачей является уменьшение содержания нитритов и нитратов (используемых в качестве консервантов) в пищевых продуктах.

Металлы, металлоиды, асбест. Известно, что ряд металлов (никель, хром, мышьяк, кобальт, свинец, титан, цинк, железо) обладают канцерогенной активностью и многие из них на месте введения вызывают саркомы различного гистологического строения. Асбест и его разновидности (белый асбест - хризотил, амфибол и его разновидность - голубой асбест - крокидолит) играют значительную роль в возникновении профессионального рака у человека. Установлено, что при длительном контакте у рабочих, занятых добычей и переработкой асбеста, возникают опухоли легкого, желудочно-кишечного тракта, мезотелиомы плевры и брюшины. Бластомогенная активность асбеста зависит от размеров волокон: наиболее активны волокна длиной не менее 7-10 мкм и толщиной не более 2-3 мкм.

Природные канцерогены. В настоящее время известно более 20 канцерогенов природного происхождения - продуктов жизнедеятельности растений, в том числе низших растений - плесневых грибов. Aspergillus flavus продуцирует афлатоксины В1, В2 и G1, G2; A. nodulans и A. versicolor - стеригматоцистин. Penicillium islandicum образует лютеоскирин, циклохлоротин;P. griseofulvum -

гризеофульвин; Strepromyces hepaticus - элайомицин; Fusarium sporotrichum - фузариотоксин. Канцерогеном является также сафрол, который содержится в масле (ароматической добавке, получаемой из корицы и мускатного ореха). Из высших растений также выделены канцерогены: семейство сложноцветных Senecio содержит алкалоиды, в структуре которых выявлено пирролизидиновое ядро; основным токсическим метаболитом и конечным канцерогеном является пирроловый эфир. Папоротник-орляк (Pteridium aquilinum) при употреблении в пищу вызывает опухоли тонкой кишки и мочевого пузыря.

Эндогенные канцерогенные вещества. Могут быть причиной развития некоторых видов злокачественных новообразований в особых условиях внутренней среды, при наличии генетических, гормональных и обменных нарушений. Они могут рассматриваться как эндогенные факторы, реализующие бластомогенный потенциал непосредственно или косвенно. Подтверждением этому явились опыты по индукции опухолей у животных при подкожном введении бензольных экстрактов из ткани печени человека, погибшего от рака желудка. Было изучено действие экстрактов из желчи, легочной ткани, мочи, и во всех случаях, как правило, у животных возникали опухоли. Экстракты, выделенные из органов умерших от неопухолевых заболеваний, были малоактивны или неактивны. Установлено также, что при бластомогенезе в процессе биотрансформации триптофана в организме образуются и накапливаются некоторые промежуточные продукты ортоаминофенольной структуры: 3-оксикинуренин, 3-оксиантраниловая кислота, 2-амино- 3-оксиацетофенон. Все эти метаболиты в незначительных количествах выявляются также в моче здоровых людей, однако при некоторых новообразованиях их количество резко возрастает (например, 3-оксиантраниловая кислота при опухолях мочевого пузыря). Кроме того, у больных опухолью мочевого пузыря обнаружен извращенный обмен триптофана. В экспериментах, посвященных изучению канцерогенных свойств метаболитов триптофана, наиболее активной оказалась 3-оксиантраниловая кислота, введение которой индуцировало лейкозы и опухоли у животных. Также показано, что введение больших количеств триптофана вызывает развитие дисгормональных опухолей и что некоторые метаболиты циклической аминокислоты тирозина (параоксифенилмолочная и параоксифенилпировиноградная кислоты) обладают канцерогенными свойствами и вызывают опухоли легких, печени, мочевого

пузыря, матки, яичников, лейкозы. Клинические наблюдения свидетельствуют о повышении содержания параоксифенилмолочной кислоты у больных лейкозами и ретикулосаркомами. Все это указывает на то, что эндогенные канцерогенные метаболиты триптофана и тирозина, возможно, ответственны за развитие некоторых спонтанных опухолей у человека.

Общие закономерности действия химических канцерогенных веществ. Все химические канцерогенные соединения обладают рядом общих черт действия независимо от их структуры и физикохимических свойств. Прежде всего для канцерогенов характерен длительный латентный период действия: истинный, или биологический, и клинический латентные периоды. Опухолевая трансформация начинается не сразу после контакта канцерогена с клеткой: вначале канцерогенное вещество подвергается биотрансформации, в результате образуются канцерогенные метаболиты, которые внедряются в клетку, изменяют ее генетический аппарат, обусловливая малигнизацию. Биологический латентный период - это время от образования в организме канцерогенного метаболита до начала неконтролируемого роста. Клинический латентный период более длителен и исчисляется от начала контакта с канцерогенным агентом до клинического обнаружения опухоли, причем начало контакта с канцерогеном может быть четко определено, а время клинического обнаружения опухоли - широко варьировать.

Длительность латентного периода может значительно колебаться. Так, при контакте с мышьяком опухоли кожи могут развиться спустя 30-40 лет, профессиональные опухоли мочевого пузыря у рабочих, контактирующих с 2-нафтиламином или бензидином, - в сроки от 3 до 30 лет. Длительность латентного периода зависит от канцерогенной активности веществ, интенсивности и продолжительности контакта организма с канцерогенным агентом. Проявление онкогенной активности канцерогена зависит от вида животного, его генетических особенностей, пола, возраста, коканцерогенных модифицирующих влияний. Канцерогенная активность вещества определяется скоростью и интенсивностью метаболических превращений и соответственно количеством образующихся конечных канцерогенных метаболитов, а также дозой вводимого канцерогена. Кроме того, немаловажное значение могут иметь промоторы канцерогенеза.

Одной из важных особенностей действия канцерогенов считается зависимость доза-время-эффект. Выявлена корреляция

между дозой (суммарной и разовой), латентным периодом и частотой возникновения опухолей. При этом чем выше разовая доза, тем короче латентный период и тем выше частота возникновения опухолей. У сильных канцерогенов отмечается более короткий латентный период.

Для большинства химических канцерогенов показано, что конечный эффект зависит не столько от разовой, сколько от суммарной дозы. Разовая доза определяет время, необходимое для индукции опухоли. При дроблении дозы для получения того же самого конечного эффекта необходимо более длительное введение канцерогена, в этих случаях «время восполняет дозу».

Способствующие этиологические факторы опухолевых заболеваний

Развитию опухолевых заболеваний способствуют:

1. Вредные привычки человека (курение, особенности питания, гиподинамия, злоупотребление алкоголем и др.).

2. Профессиональные вредности (в результате нарушения техники безопасности).

3. Экологическое неблагополучие (в результате загрязнения окружающей среды).

4. Ятрогенный канцерогенез.

Вредные привычки человека. Повышенный риск развития рака достоверно коррелирует с определенными факторами быта. Наиболее типичным примером считается рак легких у курильщиков. Порядка 90% случаев рака легкого спровоцировано курением. Рак легкого устойчиво лидирует в структуре онкологической заболеваемости в России и в мире. В настоящий момент злокачественные опухоли легких стоят на первом месте в структуре смертности от онкологических заболеваний у мужчин и на втором - у женщин. Связь рака с курением доказана эпидемиологическими исследованиями, проводившимися во многих странах. Показано, что степень риска развития рака органов дыхания возрастает в зависимости от числа выкуренных сигарет, частоты курения, возраста, в котором было начато курение. Курение во время беременности отрицательно влияет на плод. При этом пассивное курение не менее вредно, чем активное.

Сигаретный дым представляет собой продукт сложного состава, в котором присутствуют биологически активные соединения и канцерогены (например, соединения мышьяка и никеля, радиону-

клид ²¹⁰Ро). Полагают, что в табачном дыме содержатся вещества, усиливающие бластомогенный эффект канцерогенов, в частности фенолы.

По данным ВОЗ, около 40% раковых заболеваний можно предотвратить благодаря воздержанию от потребления табака. Особо подчеркивается, что отказ от табака предотвращает развитие рака не только бронхолегочной локализации, но и других органов и систем, в частности полости рта, гортани, пищевода, желчного пузыря, поджелудочной железы, мочевого пузыря, желудка, печени, почек и других форм рака (табл. 13-1).

Имеется достаточное количество данных, свидетельствующих о том, что диетические факторы также играют большую роль в развитии рака. Это относится к составу рациона питания - например, недостаточное употребление фруктов и овощей, чрезмерное употребление соли и т.д. Малоподвижный образ жизни также является определенным фактором риска развития рака. Имеются доказательства того, что потребление алкоголя приводит к развитию некоторых форм рака, таких, как рак пищевода, глотки, гортани, печени, молочной железы и других органов.

Таблица 13-1. Соотношение между смертностью от рака различной локализации у курильщиков и некурящих (по E. Hammond)

Профессиональные опухоли. Особый раздел в онкологии составляют профессиональные опухоли - бластомогенные реакции, возникшие в результате профессиональной деятельности человека, при регулярном и длительном контакте с некоторыми экзогенными химическими или физическими факторами. Эти опухоли по клиническому течению и прогнозу не отличаются от «спонтанных» раков. Особенностью этих опухолей считается выявленная связь с профессиональными вредностями и длительный латентный период до клинического их проявления. Примером таких опухолей могут быть ангиосаркомы печени, развивающиеся через 40 лет и более после работы с винилхлоридом; рак мочевого пузыря - спустя 12-15 лет после контакта с ароматическими аминосоединениями; опухоли легких - через 7-21 год после контакта с асбестом. МАИР выделило несколько десятков химических соединений, сложных продуктов и технологических процессов, представляющих реальную канцерогенную опасность для людей и относящихся к профессиональным вредностям. Риску развития профессионального рака подвержены занятые в производстве и очистке каменноугольных смол, минеральных масел, некоторых ароматических аминосоединений, асбеста, мышьяка, хрома, никеля, некоторых продуктов промежуточного органического синтеза, а также работники мебельных и обувных фабрик и др.

Ятрогенный канцерогенез связан с применением диагностических процедур и терапевтических воздействий, выполняемых медицинскими работниками. К лекарствам, канцерогенное действие которых было отмечено давно, относится мышьяк (начало XIX в.), вызывающий рак кожи после применения его препаратов с лечебной целью. Антибиотик хлорамфеникол вызывает острый лейкоз (миелоидного типа). Из алкилирующих препаратов следует упомянуть циклофосфамид, после применения которого зарегистрированы случаи развития лейкозов. Рак мочевого пузыря выявлен у больных, лечившихся хлорнафтизином - производным β-нафтиламина. Индукция фибросарком и опухолей других локализаций отмечена при лечении эпилепсии производными гидантоина (железодекстрановый комплекс). Опухоли мочеполовых органов отмечены после приема анальгетиков, созданных на основе фенацетина. Зафиксированы случаи опухолей у детей, родившихся от женщин, получавших синэстрол или диэтилстильбестрол. Кроме того, лечение последним повышает риск развития рака эндометрия и молочной железы. Имеются отдельные сообщения о

развитии опухолей после лечения туберкулеза гидразидом изоникотиновой кислоты, а также гризеофульвином, тиоурацилом, цикломатом. Как уже было отмечено выше, опухоли у людей могут быть обусловлены воздействием ионизирующего излучения, применяемого в диагностических и терапевтических целях.

Предрасполагающие этиологические факторы опухолевых заболеваний

К ним относятся пол, возраст, конституция, ожирение, в некоторых случаях наследственная предрасположенность, иммунодефицитные состояния (возникающие в том числе и при тяжелом эмоциональном стрессе), наличие некоторых заболеваний - сахарный диабет, атеросклероз и др.

Возрастные и половые различия в развитии опухолей. Имеются различия не только в структуре, но и в частоте выявления онкологических заболеваний у мужчин и женщин. Рак легкого, желудка почти в 2 раза чаще возникает у мужчин, у женщин преобладает рак молочной железы, кожи. Причины этих различий неизвестны, однако существует предположение, что вероятность развития вышеуказанных новообразований зависит от особенностей обмена гормонов и биологически активных веществ, влияющих на пролиферативную активность клеток. Так, пик остеосаркомы отмечен в пубертатный период, когда начинают активно функционировать половые железы; развитие остеосаркомы при этом сопровождается синдромом гиперандрогенемии. Для больных раком молочной железы, яичников, матки, ободочной кишки характерно раннее начало менструаций. Раннее менархе и позднее наступление менопаузы следует относить к факторам риска развития рака молочной железы и матки.

Ожирение и рак. По некоторым данным, ожирение может представлять собой самостоятельный фактор повышенного онкологического риска. При этом опасно не само ожирение, а ассоциированные с ним эндокринно-обменные нарушения. Избыток массы тела может представлять интерес как фактор прогноза. Так, у 50-59-летних женщин, которые страдали ожирением уже в возрасте 20-29 лет, выше риск развития рака молочной железы и эндометрия. Выявлена прямая корреляционная зависимость между риском развития рака молочной и предстательной желез, раком толстой кишки и потреблением насыщенных жирных кислот. По данным некоторых авторов, пища, которая содержит растительные

волокна (пектин, целлюлозу), может способствовать уменьшению частоты рака толстой кишки и предстательной железы. Ожирению может способствовать гипокинезия. У спортсменов, которые прекратили интенсивные физические нагрузки и набрали избыточную массу тела, отмечается тенденция к учащению и более раннему развитию злокачественных новообразований.

Наследственная предрасположенность к раку. Несмотря на генетическую природу всех злокачественных опухолей, далеко не все они являются наследственными заболеваниями, так как в большинстве случаев связаны с соматическими мутациями, не передающимися по наследству. Доля собственно наследственных форм рака среди всех злокачественных опухолей составляет 7%. Передаваться по наследству может ген, вызывающий определенную форму рака (ретинобластома, опухоль Вильмса) или повышающий риск заболевания раком (пигментная ксеродерма, анемия Фанкони, атаксия-телеангиэктазия); при полигенном наследовании опухоль возникает при сочетании нескольких наследственных признаков. Механизмы развития рака при наследственных заболеваниях неизвестны, однако полагают, что они связаны с повышением частоты мутаций, трансформирующих нормальный ген в онкоген (альбинизм, заболевания, сопровождающиеся увеличением пула пролиферирующих клеток, - множественный полипоз толстой кишки, синдром Гарднера, фиброматоз десен), угнетением процессов ликвидации мутаций на уровне клетки (болезни, связанные с нарушением репарации ДНК, например пигментная ксеродерма, синдром Блума - карликовость с нарушением пигментации кожи, для которого характерны лейкозы, карциномы кишечника и языка), снижением эффективности элиминации трансформированных клеток на уровне организма (прямые наследственные нарушения иммунитета и случаи метаболической иммунодепрессии - болезнь Дауна).

Сахарный диабет и рак. Развитию злокачественных новообразований благоприятствуют снижение толерантности к углеводам и гиперинсулинемия. Эти нарушения метаболизма могут быть следствием возрастных изменений, стресса, нарушения функции печени, а также развиться под влиянием самой опухоли. Вместе с тем снижение толерантности к углеводам определяется задолго до развития опухолевого процесса. Так, большинство женщин, страдающих онкологическими заболеваниями, имеют в анамнезе роды крупным плодом с массой более 4000 г. Влияние самой глюкозы на развитие опухолевого процесса зависит от стадии развития опу-

холи. Так, при наличии большой массы опухолевых клеток, когда усилен глюконеогенез, введение глюкозы с инсулином может оказать благоприятное влияние на организм вследствие блокирования глюконеогенеза, подавления липолиза и катаболического расходования белков организма.

Стресс и рак. Хронический стресс потенцирует опухолевый рост посредством изменения секреции ряда биологически активных веществ и гормонов: катехоламинов, простагландинов, нейромедиаторов, глюкокортикоидов, гормона роста, пролактина. Стрессовая реакция приводит к угнетению важных звеньев противоопухолевого иммунитета - подавлению функции макрофагов и натуральных киллеров (NK-клеток).

Беременность и рак. В некоторых случаях беременность ухудшает течение опухолевого процесса, что связано с эндокриннометаболическими изменениями, которые происходят в этот период в организме женщины.