Количественное определение

Количественное содержание изониазида (гидразида изоникотиновой кислоты) устанавливают йодометрическим методом, используя восстановительные свойства препарата. Окисление ведут йодом в слабощелочной среде.

Определение метазида основано на окислении йодом гидразида изоникотиновой кислоты и формальдегида, выделяющихся при гидролизе препарата в щелочной среде.

Фтивазид количественно определяют йодатометрическим методом после предварительного гидролиза в солянокислой среде. Выделяющийся при гидролизе гидразин окисляют йодатом калия в присутствии хлороформа. Образующийся йод извлекают хлороформом. При последующем титровании йод превращается в бесцветный хлорид йода (слой хлороформа обесцвечивается).

По ГФ Х для количественного определения фтивазида рекомендован метод неводного титрования (в смеси ледяной уксусной кислоты и безводного хлороформа). В качестве титранта используют 0,1 н. раствор хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый).

Для количественного определения салюзида используют его кислотные свойства, обусловленные наличием в молекуле карбоксильной группы. Титруют препарат 0,1 н. раствором гидроксида натрия (индикатор метиловый красный).

Разработан также унифицированный способ количественного определения изониазида, фтивазида, салюзида растворимого, основанный на применении нитритометрии с внутренними индикаторами (Л.Н. Гусева).

Хранение

Препараты, производные изоникотиновой кислоты, хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре. Изониазид во избежании разложения следует хранить в банках оранжевого стекла, а метазид и салюзид – в сухом месте.

Применение

У гидразида и гидразонов изоникотиновой кислоты была обнаружена высокая противотуберкулезная активность.

Препараты, производные изоникотиновой кислоты, применяют в качестве противотуберкулезных средств, как правило, внутрь: изониазид по 0,3 г, а метазид и салюзид по 0,5 г 2-3 раза в день. Салюзид растворимый вводят подкожно, внутримышечно или в полость по 10 мл 5%-ного или 10%-ного раствора.

Дайте ответы на ситуационные задачи (письменно в рабочей тетради)

1. На массу фтивазида 0,3017 г затрачено 11,1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты. Каково содержание фтивазида в анализируемом образце в процентах? (М. м. = 271,3 (безводный)).

2. При количественном определении фтивазида было установлено, что его содержание равно 99,0%. Какой объем титранта (0,1 М раствора хлорной кислоты) затрачен на анализ 0,2563 г фтивазида? (М. м. = 271,3 (безводный)).

3. Рассчитайте содержание фтивазида в таблетках по 0,1 г в пересчёте на среднюю массу одной таблетки, если массу порошка растёртых таблеток 0,1502 оттитровали 0,1 М раствором хлорной кислоты, которого было израсходовано 5,1 мл. Масса двадцати таблеток составила 2,105 г. (М.м. = 289,3).

4. Какую навеску изониазида следует взять, чтобы на титрование израсходовалось 8,10 мл титранта (0,1 моль/л) с К = 1,0000. М.м. изониазида 137,14?

Тестовые задания для закрепления полученных знаний

1. Дана структурная формула вещества, производного изоникотиновой кислоты. Выберите его химическое название:

а) аминогидразид никотиновой кислоты

б) гидразид изоникотиновой кислоты

в) амид изоникотиновой кислоты

2. Исходный продукт синтеза изоникотиновой кислоты:

1. -пикилина

2. -пиколина

3. -пиколина

3. Исходный продукт синтеза изониазида:

1. этиловый эфир изоникотиновой кислоты

2. никотиновая кислота

3. изоникотиновая кислота

4. Исходный продукт синтеза ниаламида:

1. никотиновую кислоту

2. фтивазид

3. гидразид изоникотиновой кислоты

5. Фтивазид синтезируют из смеси ванилина и:

1. фенола

2. никотиновой кислоты

3. изониазида

6. Реактив для проведения реакции Цинке:

1. натрия карбонат

2. 2,4-динитрохлорбензол

3. кислота хлористоводородная

7. Какое соединение образуется при проведении реакции Цинке?

1. глутаконовый альдегид

2. формальдегид

3. спирт этиловый

8. Гидразин, после щелочного гидролиза изониазида, обнаруживают реактивом:

1. n-метиламинобензальдегид

2. n-метиламинофенолбензальдегид

3. n-диметиламинобензальдегид

9. Гидразин, после щелочного гидролиза изониазида, обнаруживают в среде:

1. винной кислоты

2. хлористоводородной кислоты

3. раствора аммиака

10. Дана структурная формула вещества, производного изоникотиновой кислоты. Выберите его химическое и латинское название:

а) 2-[2-(бензилкарбамоил)-этил] гидразид изоникотиновой кислоты, Nialamidе

б) 2-[2-(фенилкарбамоил)-метил] гидразид изоникотиновой кислоты, Nialamidе

в) 2,3-[2-(фенилкарбамоил)-этил] гидразид никотиновой кислоты, Nialamidе

11. Результат реакции обнаружения гидразина после щелочного гидролиза изониазада:

1. жёлто-оранжевое окрашивание

2. красно-жёлтое окрашивание

3. оранжевое окрашивание

12. Цвет осадка, образующегося при взаимодействии изониазида с аммиачным раствором серебра нитрата:

1. синий

2. зелёный

3. жёлтый

13. Метод количественного анализа ниаламида (ГФ Х):

1. нитритометрия

2. броматометрия

3. йодатометрия

14. Цвет образующейся медной комплексной соли изониазида:

1. синий

2. грязно-жёлтый

3. зелёный

15. При взаимодействии изониазида с раствором меди сульфата выделяются пузырьки газа:

1. диоксид углерода

2. аммиак

3. азот

16. Результат взаимодействия изониазида со щелочным раствором нитропруссида натрия:

1. оранжевое окрашивание

2. красное окрашивание

3. жёлтое окрашивание

17. Результат взаимодействия изониазида со щелочным раствором нитропруссида натрия после добавления раствора кислоты хлористоводородной:

1. красное окрашивание

2. зелёное окрашивание

3. вишнёвое окрашивание

18. Спиртовой раствор фтивазида при взаимодействии с раствором щелочи приобретает окрашивание:

1. сине-зелёное

2. оранжево-жёлтое

3. жёлто-зелёное

19. Дана структурная формула вещества, производного изоникотиновой кислоты. Выберите его химическое название:

а) 4-метокси-3-метоксибензилиденгидразид никотиновой кислоты, моногидрат

б) 3-метокси-3-оксифенилиденгидразин изоникотиновой кислоты, моногидрат

в) 3-метокси-4-оксибензилиденгидразид изоникотиновой кислоты, моногидрат

20. Метод количественного определения фтивазида (рекомендован ГФ Х):

1. неводное титрование

2. алкалиметрический

3. йодатометрический

Литература для студента:

1. Государственная фармакопея СССР / Министерство здравоохранения СССР. – Х изд. – М.: Медицина, 1968. – С. 378, 417, 535

2. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учебное пособие / В. Г. Беликов – 4-е изд., перераб. и доп. – М.: МЕДпресс-информ, 2007. – С. 455-461

3. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. Под редакцией А.П. Арзамасцева, стр. 8-12, 258-262.

Приложение 1

Фармакопейные статьи

Isoniazidum

Изониазид

Tubazidum

Тубазид

Гидразид изоникотиновой кислоты

С₆Н₇N₃О М. в. 137,14

Описание. Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса.

Растворимость. Легко растворим в воде, трудно растворим в 95% спирте, очень мало растворим в хлороформе, практически нерастворим в эфире.

Подлинность. 0,1г препарата растворяют в 5мл воды и прибавляют 4 -5 капель раствора сульфата меди; выделяется голубой осадок; при встряхивании раствор окрашивается также в голубой цвет. При нагревании раствор и осадок становятся светло-зеленого, а затем желто-зеленого цвета и выделяются пузырьки газа.

К нескольким кристаллам препарата прибавляют 0,05г 2,4-динитрохлорбензола, 3мл 95% спирта и кипятят 1–1¹/₂ минуты. После охлаждения прибавляют 2 капли раствора едкого натра; появляется буро-красное окрашивание, быстро переходящее в красновато-коричневое.

0,01г препарата растворяют в 2мл воды и прибавляют 1мл аммиачного раствора нитрата серебра; появляется желтоватый осадок, который при нагревании на водяной бане темнеет и на стенках пробирки образуется серебряное зеркало.

Температура плавления 170 - 174ºС.

Прозрачность и цветность раствора. Раствор 0,5г препарата в 10мл свежепрокипяченной и охлажденной воды должен быть прозрачным и бесцветным.

Щелочность и кислотность. Тот же раствор после прибавления 5 капель раствора фенолфталеина должен быть бесцветным. Розовое окрашивание должно появиться от прибавления не более 0,1мл 0,1н. раствора едкого натра.

Хлориды. 0,5г препарата растворяют в 25мл воды. 10мл этого раствора должны выдерживать испытания на хлориды (не более 0,01% в препарате).

Сульфаты. 10мл этого же раствора должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,05% в препарате).

Потеря в весе при высушивании. Около 0,5г препарата (точная навеска) сушат при 100 - 105ºС до постоянного веса. Потеря в весе не должна превышать 0,5%.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытания на тяжелые металлы (не более 0,001%).

Количественное определение. Около 0,1г препарата (точная навеска) помещают в коническую колбу емкостью 500мл с притертой пробкой, растворяют в 100мл воды, прибавляют 2г гидрокарбоната натрия, 50мл 0,1н. раствора йода и оставляют на 30 минут при 38 – 40ºС в темном месте. После этого ставят на 10 минут в баню со льдом и затем прибавляют небольшими порциями 20мл смеси 1 объема концентрированной соляной кислоты с 2 объемами воды (при охлаждении раствора). Избыток йода оттитровывают 0,1н. раствором тиосульфата натрия (индикатор - крахмал).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1мл 0,1н. раствора йода соответствует 0,003428г С₆Н₇N₃О, которого в препарате должно быть не менее 98,0%.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренных банках оранжевого стекла, в защищенном от света месте.

Высшая разовая доза внутрь 0,6 г.

Высшая суточная доза внутрь 0,9 г.

Противотуберкулезное средство.

Phthivazidum

Фтивазид

3-Метокси-4-оксибензилиденгидразид изоникотиновой кислоты

С₁₄Н1₃NО₃ • Н₂О М. в. 289,29 (водный)

М. в. 271,28 (безводный)

Описание. Светло-желтый или желтый мелкокристаллический порошок со слабым запахом ванилина, без вкуса.

Растворимость. Очень мало растворим в воде, мало растворим в 955 спирте, легко растворим в ледяной уксусной кислоте, неорганических кислотах и щелочах.

Подлинность. К 0,05г препарата прибавляют 0,05г 2,4-динитрохлорбензола, 3мл 95% спирта и кипятят 2 – 3 минуты. После охлаждения прибавляют 2 капли раствора едкого натра; появляется желтовато-бурое окрашивание, усиливающееся при стоянии.

0,05г препарата растворяют при слабом нагревании в 10мл 95% спирта и охлаждают. От прибавления одной капли раствора едкого натра светло-желтая окраска раствора переходит в оранжево-желтую. При последующем прибавлении капли разведенной соляной кислоты раствор становится желтым, а затем при дальнейшем подкислении раствор окрашивается в оранжево-желтый цвет.

0,05г препарата нагревают с 10мл разведенной соляной кислоты; появляется сильный запах ванилина.

Гидразид изоникотиновой кислоты. 0,5г препарата взбалтывают с 30мл ледяной воды и фильтруют. К фильтрату прибавляют 0,5мл 0,1н. раствора соляной кислоты и 1 каплю 0,1мол раствора нитрита натрия. Проба, взятая через 3 минуты, должна давать синее пятно на йодкрахмальной бумаге.

Ванилин. 0,8г препарата взбалтывают с 40мл воды в течение двух минут и отфильтровывают нерастворившийся осадок. 12,5мл фильтрата, разведенные водой до 25мл, от прибавления 2 капель 0,05н. раствора щелочи в присутствии фенолфталеина должны окраситься в красный цвет.

Хлориды. 10мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,01% в препарате).

Сульфаты. 10мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,05% в препарате).

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

Количественное определение. Около 0,15г препарата (точная навеска) помещают в коническую колбу емкостью 100мл, растворяют в 5мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 40мл безводного хлороформа, 8 капель раствора кристаллического фиолетового и титруют из полумикробюретки 0,1н. раствором хлорной кислоты до перехода окраски от красно-коричневой к серо-зеленой.

Параллельно проводят контрольный опыт (переход окраски от фиолетовой к синей).

1мл 0,1н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,023713г С₁₄Н1₃NО₃, которого в препарате в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 98,0%.

Хранение. Список Б. хорошо укупоренной таре.

Высшая разовая доза внутрь 1,0 г.

Высшая суточная доза внутрь 2,0 г.

Противотуберкулезное средство.

8