Ф КГМУ 4/3-04/01

ИП №6 УМС при КазГМА

от 14 июня 2007 г.

Карагандинский государственный медицинский университет

Кафедра «Патологическая физиология»

ЛЕКЦИЯ

Тема: «Атеросклероз. Виды коронарной недостаточности, причины, механизмы повреждения миокарда»

Дисциплина: Патологическая физиология 2

Специальность: 051301 – Общая медицина

Курс: ІІІ

Время (продолжительность): 1 час

Караганда 2011

Утверждена на заседании кафедры

Протокол № __2__ от «__01__» ___09___ 2011 г.

Зав. кафедрой ____________ Жаутикова С.Б.

• Тема: Атеросклероз. Виды коронарной недостаточности, причины, механизмы повреждения миокарда.

• Цель: Изучить причины и механизмы развития атеросклероза, коронарной недостаточности и механизмы повреждения миокарда.

• План лекции:

1. Этиология атеросклероза

2. Патогенез атеросклероза

3. Основные причины коронарной недостаточности

4. Механизмы повреждения миокарда

• Ситуационная задача:

Больной 68 лет в течение нескольких лет отмечал появление стенокардии ежедневно 1-2 раза при ходьбе. В течение последней недели число приступов постепенно увеличивалось и достигло 10-15 в день. Тяжесть приступов не изменилась, они прекращались после снятия нагрузки, иногда – после приема нитроглицерина. К врачам не обращался, антиангинальных препаратов не принимал. В день госпитализации на улице развился тяжелый ангинозный приступ, не купировавшийся нитроглицерином. При поступлении: больной бледен, испуган, жалуется на сильные боли за грудиной. АД – 90/60 мм.рт.ст., пульс – 100 уд. в мин. На ЭКГ – в отведениях І, а VL, V₁-V₄ – высокий подъем ST, «коронарный» Т в V₁-V_6. На ЭХО-грамме – истончение стенки левого желудочка, там же выявляется участок акинезии. В крови увеличен уровень миоглобина и тропонина, нейтрофильный лейкоцитоз. Температура тела – 38,4ºС.

• Тезисы лекции:

Первоначальный смысл понятия «атеросклероз», предложенного Маршаном в 1904 г., сводился лишь к двум типам изменений: скоп­лению жировых веществ в виде кашицеобразных масс во внутренней оболочке артерий (от греч. athere — каша) и собственно склерозу — соединительнотканному уплотнению стенки артерий (от греч. scleros — твердый). Современное толкование атеросклероза гораздо шире и включает в себя «различные сочетания изменений интимы артерий, проявляющиеся в виде очагового отложения липидов. сложных соединений углеводов, элементов крови и циркулирующих в ней продуктов, образования соединительной ткани и отложения кальция» (определение ВОЗ).

Склеротически измененные сосуды (наиболее частая локализа­ция — аорта, артерии сердца, мозга, нижних конечностей) отличают­ся повышенной плотностью и хрупкостью. Вследствие снижения эластических свойств они не в состоянии адекватно изменять свой просвет в зависимости от потребности органа или ткани в кровос­набжении.

Первоначально функциональная неполноценность склеротичес­ки измененных сосудов, а следовательно, органов и тканей обнару­живается только при предъявлении к ним повышенных требований, т.е. при увеличении нагрузки. Дальнейшее прогрессирование атеро-склеротического процесса может привести к снижению работоспо­собности и в состоянии покоя.

Сильная степень атеросклеротического процесса, как правило, сопровождается сужением и даже полным закрытием просвета арте­рий. При медленном склерозировании артерий в органах с нарушен­ным кровоснабжением происходят атрофические изменения с постепенным замещением функционально активной паренхимы соединительной тканью.

Быстрое сужение или полное перекрытие просвета артерии (в случае тромбоза, тромбоэмболии или кровоизлияния в бляшку) ведет к омертвлению участка органа кровообращением, т.е. к инфаркту. Инфаркт миокарда – наиболее часто встречающееся и наиболее грозное осложнение атеросклероза венечных артерий.

Экспериментальные модели. В 1912 г. Н.Н.Аничков и С.С.Халатов предложили способ моделирования атеросклероза у кроликов путем введения внутрь холестерина (через зонд или посредством приме­шивания к обычному корму). Выраженные атеросклеротические из­менения развивались через несколько месяцев при ежедневном при­менении 0,5—0,1 г холестерина на 1 кг массы тела. Как правило, им сопутствовало повышение уровня холестерина в сыворотке крови (в 3-5 раз по сравнению с исходным уровнем), что явилось основа­нием для предположения о ведущей патогенетической роли в разви­тии атеросклероза гиперхолестеринемии. Эта модель легко воспроиз­водима не только у кроликов, но и у кур, голубей, обезьян, свиней.

У собак и крыс, резистентных к действию холестерина, атеро­склероз воспроизводится путем комбинированного влияния холес­терина и метилтиоурацила, который подавляет функцию щитовид­ной железы. Такое сочетание двух факторов (экзогенного и эндоген­ного) ведет к длительной и резкой гиперхолестеринемии (свыше 26 ммоль/л — 100 мг%). Добавление к пище сливочного масла и со­лей желчных кислот также способствует развитию атеросклероза.

У кур (петухов) экспериментальный атеросклероз аорты развива­ется после длительного (4—5 мес) воздействия диэтилстильбэстролом. В этом случае атеросклеротические изменения появляются на фоне эндогенной гиперхолестеринемии, возникающей вследствие нарушения гормональной регуляции обмена веществ.

Этиология. Приведенные экспериментальные примеры, а также наблюдение над спонтанным атеросклерозом человека, его эпиде­миологией свидетельствуют о том, что данный патологический про­цесс развивается вследствие комбинированного действия ряда фак­торов (средовых, генетических, пищевых). В каждом отдельном слу­чае на первый план выступает какой-нибудь один из них. Различают факторы, вызывающие атеросклероз, и факторы, способствующие его развитию.

Часть основных этиологических факторов (факторов риска) атерогенеза (наследствен­ность, пол, возраст) относится к эндогенным. Они проявляют свое действие с момента рождения (пол, наследственность) или на опре­деленном этапе постнатального онтогенеза (возраст). Другие факто­ры относятся к экзогенным. С их действием организм человека стал­кивается в самые различные возрастные периоды.

Роль наследственного фактора в возникновении атеросклероза подтверждают статистические данные о высокой частоте ишемической болезни сердца в отдельных семьях, а также у однояйцовых близ­нецов. Речь идет о наследственных формах гиперлипопротеинемии, генетических аномалиях клеточных рецепторов к липопротеинам.

Пол. В возрасте 40—80 лет атеросклерозом и инфарктом миокарда атеросклеротической природы мужчины болеют чаще, чем жен­щины (в среднем в 3—4 раза). После 70 лет заболеваемость атеро­склерозом среди мужчин и женщин примерно одинакова. Это свиде­тельствует о том, что заболеваемость атеросклерозом среди женщин приходится на более поздний период. Указанные различия связаны, с одной стороны, с более низким исходным уровнем холестерина и содержанием его в основном во фракции неатерогенных α - липопротеинов сыворотки крови женщин, а с другой - с антисклероти­ческим действием женских половых гормонов. Снижение функции половых желез в связи с возрастом или по какой-либо другой причи­не (удаление яичников, их облучение) обусловливает увеличение в сыворотке крови уровня холестерина и резкое прогрессирование атеросклероза.

Предполагают, что защитное действие эстрогенов сводится не только к регуляции содержания холестерина в сыворотке крови, но и других видов обмена в артериальной стенке, в частности окис­лительного. Такое антисклеротическое действие эстрогенов прояв­ляется преимущественно по отношению к венечным сосудам.

Возраст. Резкое увеличение частоты и тяжести атеросклеротического поражения сосудов в связи с возрастом, особенно заметное после 30 лет, породило у некоторых исследователей представление о том, что атеросклероз - функция возраста и является исключи­тельно биологической проблемой (Давыдовский И.В., 1966). Этим объясняется пессимистическое отношение к практическому реше­нию проблемы в перспективе. Большинство исследователей, одна­ко, придерживаются мнения, что возрастные и атеросклеротические изменения сосудов — это различные формы артериосклероза, осо­бенно на поздних стадиях их развития, но возрастные изменения со­судов способствуют его развитию.

Способствующее атеросклерозу действие возраста проявляется в виде местных структурных, физико-химических и биохимических изменений артериальной стенки и общих нарушений обмена ве­ществ (гиперлипемия, гиперлипопротеинемия, гиперхолестеринемия) и его регуляции.

Избыточное питание. Экспериментальные исследования Н.Н. Аничкова и С.С. Халатова позволили предположить важность этиологиче­ской роли в возникновении спонтанного атеросклероза избыточно­го питания, в частности, избыточного поступления пищевых жиров. Опыт стран с высоким жизненным уровнем убедительно доказыва­ет, что чем больше удовлетворяется потребность в энергии за счет животных жиров и содержащих холестерин продуктов, тем выше со­держание холестерина в крови и процент заболеваемости атероскле­розом. Напротив, в странах, где на долю жиров животного проис­хождения приходится незначительная часть энергетической ценно­сти суточного рациона (около 10%), заболеваемость атеросклерозом низкая (Япония, Китай).

В соответствии с разработанной в США программой, основан­ной на этих фактах, уменьшение потребления жиров с 40% от обще­го калоража до 30% к 2000 г. должно снизить смертность от инфарк­та миокарда на 20—25%.

Стресс. Заболеваемость атеросклерозом выше среди людей «стрессовых профессий», т.е. профессий, требующих длительного и сильного нервного напряжения (врачи, учителя, преподаватели, работники управленческого аппарата, летчики и др.).

В целом заболеваемость атеросклерозом выше среди городского населения по сравнению с сельским. Это может быть объяснено тем, что в условиях большого города человек чаще подвергается нейрогенным стрессовым влияниям. Эксперименты подтверждают воз­можную роль нервно-психического стресса в возникновении атеро­склероза. Сочетание диеты, содержащей большое количество жи­ров, с нервным напряжением должно рассматриваться как неблаго­приятное.

Гиподинамия. Малоподвижный образ жизни, резкое уменьшение физической нагрузки (гиподинамия), свойственные человеку вто­рой половины XX в., - еще один важный фактор атерогенеза. В пользу этого положения свидетельствуют меньшая заболеваемость атеросклерозом среди работников физического труда и большая у лиц, занимающихся умственным трудом; более быстрая нормали­зация уровня холестерина в сыворотке крови после избыточного по­ступления его извне под действием физической нагрузки.

В эксперименте обнаружены выраженные атеросклеротические изменения в артериях кроликов после помещения их в специальные клетки, значительно уменьшающие их двигательную активность. Особенную атерогенную опасность представляет сочетание мало­подвижного образа жизни и избыточного питания.

Интоксикация. Влияние алкоголя, никотина, интоксикация бак­териального происхождения и интоксикация, вызванная различны­ми химическими веществами (фториды, СО, H2S, свинец, бензол, соединения ртути), также являются факторами, способствующими развитию атеросклероза. В большинстве рассмотренных интоксика­ций отмечались не только общие нарушения жирового обмена, свойственные атеросклерозу, но и типичные дистрофические и инфильтративно-пролиферативные изменения в артериальной стенке.

Артериальная гипертензия самостоятельного значения фактора риска, по-видимому, не имеет. Об этом свидетельствует опыт стран (Япония, Китай), население которых часто болеет гипертонической болезнью и редко — атеросклерозом. Однако повышенное артери­альное давление приобретает значение способствующего развитию атеросклероза фактора в комбинации с другими, особенно если оно превышает 160/90 мм рт.ст. Так, при одинаковом уровне холестерина заболеваемость инфарктом миокарда при гипертензии в пять раз вы­ше, чем при нормальном артериальном давлении. В эксперименте на кроликах, в пищу которых добавляли холестерин, атеросклероти­ческие изменения развиваются быстрее и достигают большей степе­ни на фоне гипертензии.

Гормональные нарушения, болезни обмена веществ. В некоторых случаях атеросклероз возникает на фоне предшествующих гормо­нальных нарушений (сахарный диабет, микседема, понижение функции половых желез) или болезней обмена веществ (подагра, ожирение, ксантоматоз, наследственные формы гиперлипопротеинемии и гиперхолестеринемии). Об этиологической ро­ли гормональных нарушений в развитии атеросклероза свидетельст­вуют и приведенные выше опыты по экспериментальному воспро­изведению этой патологии у животных путем влияния на эндокрин­ные железы.

Патогенез. Существующие теории патогенеза атеросклероза можно свести к двум, принципиально отличающимся по своим от­ветам на вопрос: что первично, а что вторично при атеросклерозе, другими словами, что является причиной, а что следствием — липоидоз внутренней оболочки артерий или дегенеративно-пролиферативные изменения последней. Этот вопрос впервые был поставлен Р. Вирховым (1856). Он же первый и ответил на него, указав, что «при всех условиях процесс, вероятно, начинается с определенного раз­рыхления соединительнотканного основного вещества, из которого большей частью состоит внутренний слой артерий».

С тех пор и берет начало представление немецкой школы патоло­гов и ее последователей в других странах, согласно которому при атеросклерозе первоначально развиваются дистрофические измене­ния внутренней оболочки стенки артерий, а отложение липидов и солей кальция - явление вторичного порядка. Преимуществом данной концепции является то, что она в состоянии объяснить раз­витие спонтанного и экспериментального атеросклероза как в тех случаях, когда имеются выраженные нарушения холестеринового обмена, так и при их отсутствии. Первостепенную роль авторы ука­занной концепции отводят артериальной стенке, т.е. субстрату, кото­рый непосредственно вовлекается в патологический процесс. «Ате­росклероз является не только и даже не столько отражением общих обменных сдвигов (лабораторно они могут быть даже неуловимы), сколько производным собственных структурных, физических и хи­мических превращений субстрата артериальной стенки. Первич­ный фактор, ведущий к атеросклерозу, лежит именно в самой арте­риальной стенке, в ее структуре и в ее энзимной системе» (Давыдов­ский И.В., 1966).

В противоположность этим взглядам со времени опытов Н.Н.Аничкова и С.С. Халатова, главным образом благодаря исследо­ваниям отечественных и американских авторов, успешно развивает­ся концепция о роли в развитии атеросклероза общих метаболичес­ких нарушений в организме, сопровождающихся гиперхолестеринемией, гипер- и дислипопротеинемией. С этих позиций, атероскле­роз - следствие первичной диффузной инфильтрации липидов, в ча­стности холестерина, в неизмененную внутреннюю оболочку арте­рий. Дальнейшие изменения в сосудистой стенке (явления мукоидного отека, дистрофические изменения волокнистых структур и кле­точных элементов подэндотелиального слоя, продуктивные измене­ния) развиваются в связи с наличием в ней липидов, т.е. являются вторичными.

Первоначально ведущая роль в повышении уровня липидов, осо­бенно холестерина, в крови приписывалась алиментарному фактору (избыточному питанию), что дало название и соответствующей тео­рии возникновения атеросклероза — алиментарной. Однако очень скоро ее пришлось дополнить, так как стало очевидным, что не все случаи атеросклероза можно поставить в причинную связь с алимен­тарной гиперхолестеринемией. Согласно комбинационной теории Н.Н.Аничкова, в развитии атеросклероза, кроме алиментарного фактора, имеют значение эндогенные нарушения липидного обмена и его регуляции, механическое влияние на стенку сосуда, изменения артериального давления, главным образом его повышение, а также дистрофические изменения в самой артериальной стенке. В этой комбинации причин и механизмов атерогенеза одни (алиментарная и (или) эндогенная гиперхолестеринемия) играют роль инициально­го фактора. Другие либо обеспечивают увеличенное поступление хо­лестерина в стенку сосуда, либо уменьшают его экскрецию из нее че­рез лимфатические сосуды.

В крови холестерин содержится в составе хиломикронов (мелкодиспер­сных частиц, не растворенных в плазме) и липопротеинов — надмолекуляр­ных гетерогенных комплексов триглицеридов, эфиров холестерина (ядро), фосфолипидов, холестерина и специфических белков (апопротеиды: АПО А, В, С, Е), образующих поверхностный слой. Существуют определенные отли­чия липопротеинов по размерам, соотношению ядра и оболочки, качествен­ному составу и атерогенности.

Выделены 4 основные фракции липопротеинов плазмы крови в зависи­мости от плотности и электрофоретической подвижности.

Обращает на себя внимание высокое содержание белка и низкое — липи­дов во фракции липопротеинов высокой плотности (ЛПВП — α-липопротеины) и, наоборот, низкое содержание белка и высокое — липидов во фракци­ях хиломикронов, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП — пре-β-липопротеины) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП — β -липопротеины).

Таким образом, липопротеины плазмы крови осуществляют доставку синтезированных и полученных с пищей холестерина и триглицеридов к ме­стам их использования и депонирования.

ЛПВП оказывают антиатерогенное действие путем обратного транспорта холестерина из клеток, в том числе из сосудов, к печени с последующим выведением из организма в форме желчных кислот. Остальные фракции липопротеинов (особенно ЛПНП) являются атерогенными, обусловливая избыточное накопление холестерина в стенке сосудов.

Избыточный транспорт ЛПНП и ЛПОНП в сосудистую стенку предшествует повреждению эндотелия.

В соответствии с концепцией американских исследователей И. Годдстайна и М.Брауна, ЛПНП и ЛПОНП в клетки поступают пу­тем взаимодействия со специфическими рецепторами (АПО В, Е-рецепторы-гликопротеиды), после чего происходит их эндоцитозный захват и слияние с лизосомами. При этом ЛПНП расщепляют­ся на белки и эфиры холестерина. Белки расщепляются на свобод­ные аминокислоты, которые покидают клетку. Эфиры холестерина подвергаются гидролизу с образованием свободного холестерина, который поступает из лизосом в цитоплазму с последующим ис­пользованием для тех или иных целей (образование мембран, синтез стероидных гормонов и т.д.). Важно, что этот холестерин угнетает его синтез из эндогенных источников, при избытке — образует «за­пасы» в форме эфиров холестерина и жирных кислот, но, самое глав­ное, по механизму обратной связи угнетает синтез новых рецепторов для атерогенных липопротеинов и их дальнейшее поступление в клетку. Наряду с регулируемым рецепторопосредованным меха­низмом транспорта ЛП, обеспечивающим внутренние потребности клеток в холестерине, описан межэндотелиальный транспорт, а так­же так называемый нерегулируемый эндоцитоз, который представ­ляет собой трансцеллюлярный, в том числе трансэндотелиальный везикулярный транспорт ЛПНП и ЛПОНП с последующим экзоцитозом (в интиму артерий — из эндотелия, макрофагов, гладкомышечных клеток).

С учетом изложенных представлений механизм начального этапа атеросклероза, характеризующегося избыточным накоплением липидов в интиме артерий, может быть обусловлен:

1. Генетической аномалией рецепторопосредованного эндоцитоза ЛПНП (отсутствие рецепторов — менее 2% от нормы, уменьшение их числа — 2—30% от нормы). Наличие таких дефектов обнаружено при семейной гиперхолестеринемии (гипербеталипопротеинемия II А типа) у гомо- и гетерозигот. Выведена линия кроликов (Ватанабе) с наследственным дефектом рецепторов к ЛПНП.

2. Перегрузкой рецепторопосредованного эндоцитоза при алиментарной гиперхолестеринемии. И в том, и в другом случае наступает резкое усиление нерегулируемого эндоцитозного захвата частиц ЛП эндотелиальными клетками, макрофагами и гладкомышечными клетками стенки сосудов вследствие выраженной гиперхолестери­немии.

3. Замедлением удаления атерогенных липопротеинов из стенки сосудов через лимфатическую систему в связи с гиперплазией, гипертензией, воспалительными изменениями.

Существенный дополнительный момент — различные превраще­ния (модификации) липопротеинов в крови и сосудистой стенке.

Речь идет об образовании в условиях гиперхолестеринемии аутоим­мунных комплексов ЛП - IgG в крови, растворимых и нераствори­мых комплексов Л П с гликозаминогликанами, фибронектином, кол­лагеном и эластином в сосудистой стенке (А.Н.Климов, В.А.Нагорнев).

По сравнению с нативными ЛП захват модифицированных ЛП клетками интимы, в первую очередь макрофагами (с помощью нере­гулируемых холестерином рецепторов), резко возрастает. Это, как полагают, является причиной превращения макрофагов в так назы­ваемые пенистые клетки, которые составляют морфологическую ос­нову стадии липидных пятен и при дальнейшем прогрессировании -атером. Миграция кровяных макрофагов в интиму обеспечивается с помощью моноцитарного хемотаксического фактора, образующе­гося под действием ЛП и интерлейкина-1, который выделяется из самих моноцитов.

На заключительном этапе формируются фиброзные бляшки как ответ гладкомышечных клеток, фибробластов и макрофагов на по­вреждение, стимулируемый факторами роста тромбоцитов, эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток, а также стадия осложненных поражений — кальцификация, тромбообразование и др.

Приведенные выше концепции патогенеза атеросклероза имеют свои сильные и слабые стороны. Наиболее ценным достоинством концепции общих метаболических нарушений в организме и пер­вичного липоидоза артериальной стенки является наличие экспери­ментальной холестериновой модели. Концепция первичного значе­ния местных изменений в артериальной стенке, несмотря на то что была высказана более 100 лет назад, пока не имеет убедительной экспериментальной модели.

Как видно из изложенного, в целом они могут дополнять друг друга.

• Иллюстративный материал:

Таблицы:

1. Зависимость заболеваемости атеросклерозом от различных фак­торов риска и возраста

2. Патогенез атеросклероза

3. Патофизиология атеросклероза