Глава 4

Фенотипическая модификационная изменчивость. Пенетрантность и экспрессивность. Эпигенетика

Цель занятия:

Сформировать представление о роли генотипа и внешней среды в формировании фенотипа. Изучить формы ненаследственной изменчивости, причины их возникновения и их роль в онтогенезе человека. Изучать закономерности эпигенетического наследования и механизмах, регулирующих экспрессию генов.

Задачи занятия:

1.Ознакомиться с теоретическим материалом.

2.Научится решать задачи на наследование признаков с разной пенетрантностью и экспрессивностью.

3.Научиться строить вариационные ряды и проводить статистическую обработку результатов.

Формируемые компетенции:

ОК-1, ПК-9, ПК-31, ПК-32

Студент должен знать:

1.Формы ненаследственной изменчивости (модификационная и случайная фенотипическая).

2.Роль генотипа и внешней среды в формировании фенотипа.

3.Эпигенетические механизмы регулирования экспрессии генов:

•метилирование ДНК,

•ацетилирование гистоновых белков,

•РНК-интерференция,

•прионизация белков,

1

•инактивация Х-хромосомы.

4.Эпигенетические эффекты у человека:

•геномный импринтинг,

•трансгенные эпигенетические эффекты,

•роль в канцерогенезе,

•роль в старении.

5.Отличия мутаций и ненаследственной изменчивости.

6.Особенности вариационных рядов, по которым эти ряды отличаются от других статистических рядов.

Студент должен уметь:

1.По описанию характера изменений признака различать формы ненаследственной изменчивости: модификационную (модификации) и случайную фенотипическую (морфозы).

2.Решать задачи на наследование признаков с неполной пенетрантностью и экспрессивностью.

3.Строить и анализировать вариационные ряды.

Студент должен владеть:

1.Медико-функциональным понятийным аппаратом и специальными терминами.

2.Навыками записи и решения генетических задач.

3.Навыками составления и анализа вариационных рядов.

Оснащение занятия:

1.Таблицы.

2.Макропрепараты. Тропическая лиана Монстера деликатесная

(Monstera deliciosa).

3.Первичные данные для построения и анализа вариационного ряда.

Хронологическая карта занятия:

1.Организационная часть

2.Тестовый контроль базового уровня знаний

3.Объяснение практического задания

4.Самостоятельная работа

5.Проверка выполненных работ в альбомах

6.Контроль конечного уровня знаний

7.Установка задания для подготовки к следующей теме

2

Теоретический обзор

Фенотипическая модификационная изменчивость

Модификационная изменчивость — изменчивость, связанная с изменением фенотипа вследствие влияния окружающей среды и носящая, в большинстве случаев, адаптивный характер. Под действием определенных условий внешней среды в организме изменяется активность ферментов, ответственных за регуляцию транскрипции генов, проявляющихся в признак в ответ на изменение окружающей среды. Таким образом, факторы окружающей среды способны регулировать экспрессию генов. Генотип при этом не изменяется.

Норма реакции

Предел проявления модификационной изменчивости организма называется норма реакции. Норма реакции обусловлена генотипом и различается у разных особей данного вида. Фактически норма реакции — спектр возможных уровней экспрессии генов, из которого выбирается уровень экспрессии, наиболее подходящий для данных условий окружающей среды. Норма реакции имеет предел для каждого вида, например, усиленное кормление приведет к увеличению массы животного, однако она будет находиться в пределах нормы реакции, характерной для данного вида или породы. Норма реакции генетически детерминирована и наследуется. Для разных изменений есть разные пределы нормы реакции. Например, сильно варьируют величина удоя, продуктивность злаков (количественные изменения), слабо варьируют интенсивность окраски шерсти животных и т. д. (качественные изменения). В соответствии с этим норма реакции может быть широкой (количественные изменения размеров листьев многих растений, размеры тела многих насекомых в зависимости от условий питания их личинок) и узкой (качественные изменения окраска у куколок и имаго некоторых бабочек).

Виды модификационной изменчивости

3

oПо изменяющимся признакам организма:

морфологические изменения

физиологические и биохимические адаптации гомеостаз (повышение уровня эритроцитов в горах и т. д.)

oПо размаху нормы реакции

узкая (более характерна для качественных признаков)

широкая (более характерна для количественных признаков)

oПо значению:

модификации (полезные для организма проявляются как приспособительная реакция на условия окружающей среды)

морфозы (ненаследственные изменения фенотипа под влиянием экстремальных факторов окружающей среды или модификации, возникающие как выражение вновь возникших мутаций, не имеющие приспособительного характера)

фенокопии (различные ненаследственные изменения, копирующие проявление различных мутаций)разновидность морфозов

oПо длительности:

есть лишь у особи или группы особей, которые подверглись влиянию окружающей среды (не наследуются)

длительные модификации сохраняются на два-три поколения

Характеристика модификационной изменчивости

•обратимость − изменения исчезают при смене специфических условий окружающей среды, спровоцировавших их

•групповой характер

•изменения в фенотипе не наследуются, наследуется норма реакции генотипа

•статистическая закономерность вариационных рядов

•затрагивает фенотип, при этом, не затрагивая сам генотип.

4

Пенетрантность и экспрессивность

Фенотип – есть результат взаимодействия генотипа и факторов внешней среды. Н.В.Тимофеев-Ресовский предложил два термина, описывающих реализацию гена в признак: пенетрантность – процент реализации гена в признак и экспрессивность – степень выраженности признака.

Допустим, что некий ген А отвечает за признак окрашенности (рис. 1). Пусть из 10 особей, имеющих ген А, он проявился у 8. Можно сказать, что пенетрантность гена А равна 80%. При этом степень выраженности признака (экспрессивность) у них различна.

Рис. 1. Пенетрантность и экспрессивность. Признак гена А проявился у 8 особей.

Высокая активность гена у 2 особей (чёрный цвет), средняя гена активность у 2 особей (серый цвет) и низкая активность гена у 3 особей (светло серый цвет). У 2 особей (белый цвет) ген не эспрессируется.

У человека одни гены всегда проявляются в фенотипе. Проявление признака других генов может зависеть от нескольких генов и условий внешней среды. Частота проявления гена в фенотипе и есть пенетрантность. Различают полную пенетрантность, если аллель проявляется у всех особей, и неполную пенетрантность, если аллель не проявляется у части особей. Количественно пенетрантность выражают долей (в %) числа особей, у которых данный аллель проявился в фенотипе, к общему числу носителей этого аллеля. Например, пенетрантность 25% означает, что только у 1\4 особей, несущих данный ген, проявляется в фенотипе. Задачи этого типа решаются по обычны схемам, но при расчете соотношений особей по фенотипу и вероятности рождения особей с тем или иным фенотипом необходимо учитывать пенетрантность, указанную для данного гена.

5

Эпигенетика

Эпигенетика изучает закономерности наследования, обусловленные механизмами, не затрагивающими изменения генетического кода. Эпигенетическое наследование контролируется с помощью механизмов метилирования ДНК и ацетилирования гистоновых белков, приводящие к реструктуризации хроматина и таким образом к регуляции экспрессии генов. В рамках эпигенетики также рассматриваются процессы геномного импринтинга, инактивация Х- хромосомы и другие механизмы регуляции экспрессии генов.

Метилирование ДНК

Процесс метилирования ДНК заключается в присоединении метильной группы к цитозину в составе CpG-динуклеотида в позиции С5 цитозинового кольца (рис. 2). Метилирование цитозина осуществляют три фермента — ДНК-метилтрансфераза 1, 3a и 3b (DNMT1, DNMT3a и DNMT3b). Метилирование промотора изменяет конформацию ДНК, что приводит к инактивации гена. Деметилирование восстанавливает конформационную структуру ДНК и возможность транскрипции мРНК. Метилирование/деметилирование объясняет тканеспецифическую (дифференциальную) и последовательную (временную) экспрессию генов. У человека в состоянии метилирования находится примерно 1 % геномной ДНК.

•Лайонизация. Инактивация X-хромосомы в клетках женского организма характеризуется высокой степенью метилирования ДНК.

•Геномный импринтинг. В диплоидных клетках каждый аутосомный ген представлен двумя аллелями, полученными от материнского и отцовского организмов. В большинстве случаев экспрессия идёт с обеих аллелей одновременно. Однако часть генов импринтированы, то есть экспрессируется только материнский или отцовский аллель. Импринтинг генов осуществляется с помощью процесса метилирования ДНК.

6

Рис. 2. Метилирование ДНК.

Ацетилирование гистонов

NH2-концы гистонов содержат остатки лизина, обуславливающих положительный заряд гистонов и прочное взаимодействие с отрицательно заряженной молекулой ДНК. В таком состоянии ДНК транскрипция гена невозможна. Ацетилирование амино группы остатков лизина нейтрализует положительный заряд гистонов, что «разрыхляет» связь ДНК с гистонами и обнажает ген для взаимодействия с белками, инициирующими транскрипцию гена.

Модификация гистонов также может быть обусловлена процессами фосфорилирования, метилирования, убиквитилирования.

Практические навыки

Виртуальная лаборатория. Формирование признаков под влиянием окружающей среды. Норма реакции

Пример 1

Кролики гималайской породы, как и альбиносы, рождаются полностью белыми. Но их мордочка, уши, лапки и хвост постепенно темнеют. Проявление гена, отвечающего у них за пигментацию, зависит от внешней температуры (рис. 3). В организме матери она высокая, поэтому гималайские кролики (как и сиамские котята) рождаются белыми. В обычных условиях лапки, уши, хвост и мордочка имеют пониженную температуру и чернеют. Если у кролика на боку или на спине сбрить шерсть и содержать животное при температуре ниже 2 градусов, то вновь появившаяся шерстка будет черной, если же кролика поместить под согревающий компрессор, то шерстка вырастет белой. Аналогичные изменения окраски на ушах кролика происходят при

7

температурном пороге около 26 градусов. Гомологичные аллели гена гималайской окраски существуют у сиамских кошек и белых мышей. Присутствие этих генов обеспечивает сезонную смену окраски зайца-беляка, горностая, ласки и белой куропатки.

Рис. 3. Изменение окраски гималайских кроликов в зависимости от температуры:

1 — выращенный при температуре свыше 30 °С; 2 — при температуре около 25 °С; 3 — кролик, у которого участок кожи на левом бедре охлаждали ниже 25 °С.

Пример 2

Листья стрелолиста имеют разную форму в воде и на воздухе (рис. 4). Под водой они длинные и тонкие. Плавающие на поверхности листья — круглые. Надводные листья имеют характерную стреловидную форму. Причиной образования длинных листьев является слабая освещенность. Если посаженный на суше стрелолист затенить, то у него и на воздухе вырастают лентообразные листья.

Рис. 4. Изменения формы листьев у стрелолиста в зависимости от нахождения относительно поверхности воды.

8

Пример 3

Монстера деликатесная (Monstera deliciosa) – тропическая лиана, формирует крупные листья, диаметром до 1 м. При недостаточном освещении и увлажнении листовая пластинка сплошная (рис. 5)

Рис. 5. Цельная неизрезанная листовая пластинка Монстеры деликатесной, растущей в затенении.

При достаточном освещении и увлажнении, листья Монстеры деликатесной имеют изрезанную пластинку и небольшие отверстия

(рис. 6).

Рис. 6. Изрезанная листовая пластинка Монстеры деликатесной, выросшей в условиях хорошей освещенности и увлажненности.

9

Ситуационные задачи с ответами и пояснениями

Задача 1. Пенетрантность при заболевании людей с генотипом аа равна 80%. Чему равна вероятность рождения больных детей у родителей, страдающих этим заболеванием?

Решение. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу наследования с неполной пенетрантностью, следовательно, оба родителя имеют генотипы аа. Без

учета пенетрантности − должны рождаться больные дети с вероятностью 100%.

Пенетрантность гена означает частоту его проявления, следовательно, пенетрантность гена а, равная 80%, означает, что у людей с генотипом аа только в 80% случаев будет проявляться данный признак, а у 20% людей с генотипом аа данный признак будет отсутствовать.

Ответ. У 80% людей с генотипом аа будет данное заболевание

Задача 2. Пенетрантность при заболевании людей с генотипом аа равна 60%. Чему равна вероятность рождения больных детей у гетерозиготных родителей?

Ответ. 15%.

Задача 3. Некоторые формы шизофрении наследуются как аутосомные доминантные признаки с неполной пенетрантностью. При этом у гомозигот пенетрантность равна 100%, у гетерозигот – равна 20 %. Определите вероятность рождения больных детей:

а) в семье, где один из супругов гетерозиготен, а другой нормален в отношении анализируемого признака;

б) в браке двух гетерозиготных родителей.

Решение.

а) Записываем схемы скрещиваний и находим, что вероятность рождения гетерозиготного ребенка равна 0,5. Но так как пенетрантность у гетерозигот по данной

болезни равна 0,2, то вероятность рождения больного ребенка будет 0,2 х 0,5

= 0,1, или 10 %.

б). Во втором случае, в брак вступают два гетерозиготных индивида. Вероятность рождения доминантной гомозиготы – 25% (все больные), вероятность рождения гетерозиготного организма – 0,5. Из них больны будут 20%, или 0,1 из всех родившихся. Находим общую вероятность рождения больного ребенка. 25% +

10%=35%.

Ответ. В первом случае вероятность рождения больного ребенка равна 10%, во втором – 35%.

10