Medgenetika_glava1_2

21

Рис. 1-14. Наследование полиморфного маркёра [из: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/genome/probe/doc/TechRFLP.shtml]

Косвенная ДНК-диагностика имеет три значимых недостатка:

1)Для её проведения требуется анализ ДНК нескольких членов семьи, как правило, из 2-3 поколений;

2)Для проведения косвенной ДНК-диагностики у лиц из группы риска необходимо предварительно диагностировать заболевание хотя бы уодного индивида в родословной; таким образом косвенный подход неприменим для ДНК-диагностики единичных (спорадических) случаев заболевания.

3)При проведении косвенной ДНК-диагностики всегда существует вероятность ошибки, связанная с возможной рекомбинацией в мейозе между геном болезни и исследуемым маркёром, в результате чего маркёрный аллель и ген болезни у потомка разойдутся по разным хромосомам. Для известных на сегодня генетических маркёров, используемых в косвенной ДНК-диагностике наследственных заболеваний, вероятность расхождения с геном болезни в мейозе (т.е вероятность ошибки) не превышает 1-3%; таким образом, точность кос-

венной ДНК-диагностики болезни составляет 97%.

На практике для повышения точности и информативности косвенной ДНК-диагностики обычно используют несколько маркёров, расположенных в изучаемой хромосомной области. Идеальным является использование внутригенных маркёров в комбинации стесно сцепленными маркёрами, фланкирующими изучаемый ген с теломерной и центро-

22

мерной сторон. Таким образом, для каждого из хромосомных локусов можно установить и графически реконструировать последовательную серию аллелей полиморфных маркёров. Такая комбинация аллелей различных локусов на одной хромосоме носит название гаплотип.

Косвенная ДНК-диагностика не ограничивается только заболеваниями, ген которых картирован, но не установлен. В настоящее время косвенная ДНК-диагностика широко применяется также при заболеваниях, гены которыхидентифицированы, но имеют большой размер и сложную молекулярную организацию, в связи с чем непосредственное определение мутаций в них чрезвычайно затруднено. В качестве примеров заболеваний с установленными генами, при которых применяется косвенная ДНК-диагностика, можно назвать различные формы прогрессирующих мышечных дистрофий, наследственные заболевания соединительной ткани, муковисцидоз.

23

ПРАКТИЧЕСКИЕ НАВЫКИ

1. СОСТАВЛЕНИЕ РОДОСЛОВНОЙ

Отправной точкой для составления родословных является человек (пациент). Данный человек называется пробандом. Обычно это или больной, или носитель определенного признака, наследование которого необходимо изучить. В состав родословной включаются исключительно биологические родственники, родство между которыми указываются связующими линиями. Члены родословной одного поколения размещаются на одном уровне и каждое поколения обозначают римскими цифрами. Членов родословной (индивидов) в одном поколении

— арабскими.

Перед составлением родословной очень важно выявить характер признака — является ли он наследуемым или же приобретенным. Например, если беременная женщина работала в неблагоприятных условиях при каждой беременности, то вполневозможно, что потомство будет проявлять сходные фенотипические признаки, что вовсе не является свидетельством наследственного характера. Исследуя разные поколения, можно с большей вероятностью исключить действие сходных внешних факторов. Послетого, как наследственная природабыла установлена, можно составить родословною и установить тип наследования.

Составьте родословную по легенде. Укажите тип наследования и вероятность рождения у пробанда детей с наследственным заболеванием.

Задача 1 Пробанд страдает ночной слепотой. Два его брата также больны. По

линии отца пробанда страдающих ночной слепотой не было. Мать пробанда больна, две сестры и два брата матери пробанда здоровы. Они имеют только здоровых детей. По материнской линии дальше известно: бабушка больна, дедушка здоров, сестра бабушки больна, а брат здоров, прадедушка (отец бабушки) страдал ночной слепотой, сестра и брат прадедушки были больны, прапрадедушка болен, его брат, имеющий больную дочь и двух больных сыновей, также болен. Жена пробанда, её родители и родственники здоровы.

Задача 2 Пробанд — здоровая женщина. Её сестра также здорова, а два брата

страдают отсутствием потовых желез. Мать и отец пробанда здоровы. Четыре сестры матери пробанда здоровы, мужья их также здоровы. О

24

двоюродных сибсах со стороны матери пробанда известно: в одной семье один больной брат, две сестры и брат здоровы; в двух других семьях по одному больному брату и по одной здоровой сестре; в четвёртой семье одна здоровая сестра. Бабушка пробанда со стороны матери здорова, дедушка страдал отсутствием потовых желез. Со стороны отца пробанда больных не отмечено.

Определите вероятность рождения у пробанда больных детей при условии, если онавыйдет замуж за здорового мужчину, среди родственников которого больных не было.

Задача 3 Молодожены здоровы. В семье женщины было две здоровых сестры

и три больных брата. Мать женщины здорова, отец болен. Дед по линии отца здоров, бабушка больна. У отца женщины есть сестра и брат

— больные и сестра и два брата — здоровые. У матери женщины есть два брата и сестра — все здоровые. Мать мужа — здоровая, отец — болен. Бабушка и дедушка со стороны матери и отца мужа здоровы.

Задача 4 Пробанд — женщина без гипертрихоза. У неё есть брат и сестра,

отец и мать, два дяди по линии отца, а также бабушки и дедушки по линии отца и матери также без гипертрихоза. У мужа женщины — гипертрихоз. Отец мужа также имел указанный признак, мать мужа не имела этого признака. Два дяди мужа по линии отца имеют гипертрихоз, а две тети (тоже по линии отца) не имеют этого признака. Бабушка мужа по линии отца и бабушка и дедушка по линии матери мужа без гипертрихоза. Дедушка мужа по линии отца имеет гипертрихоз.

Задача 5 Пробанд — мужчина с нормальными зубами. Его сестра стра-дает

гипоплазией эмали. У матери пробанда также имеется указанная аномалия, у отца — здоровые зубы. Четыре сестры матери пробанда страдают гипоплазией эмали, а два брата с нормальными зубами. Одна тетя пробанда по линии матери, имеющая аномалию зубов, замужем за мужчиной с нормальными зубами. У них трое детей: дочь и сын с гипоплазией эмали и дочь с нормальными зубами. Два дяди пробанда по линии матери женаты наженщинах, имеющих здоровые зубы. У одного из них

— сын и дочь, у другого — две дочери. Все они с нормальными зубами. Гипоплазию эмали имел дедушка по линии матери, а у бабушки по линии матери были нормальные зубы. Два брата дедушки по линии матери с нормальными зубами.

25

Определите вероятность рождения у пробанда детей с гипоплазией эмали при условии, если он вступит в брак с женщиной, гетерозиготной по этому признаку.

Задача 6 Пробанд — мужчина с лёгкой формой талассемии (см. справочник

терминов). Его супруга здорова. Они имеют дочь также с лёгкой формой заболевания. Мать и бабушка пробанда страдали этой же формой талассемии, остальные сибсы матери и ее отец здоровы. У жены пробанда есть сестра больная легкой формой талассемии, вторая сестра умерла от тяжёлой формы заболевания. Мать и отецжены пробанда страдали лёгкой формой талассемии. Известно, что у отца было две сестры и брат с лёгкой формой талассемии и что в семье брата отца двое детей умерли от талассемии.

Определите вероятность рождения детей с тяжёлой формой талассемии в семье дочери пробанда, если она выйдет замуж за такого же мужчину, как её отец.

2. АНАЛИЗ РОДОСЛОВНЫХ ПАЦИЕНТОВ С НАСЛЕДСТВЕННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Рассмотрите родословные. Назовите тип наследования. Определите генотип пробанда.

26

27

28

29

30

Перерисуйте родословную, каждый раз закрашивая таким образом, чтобы она отражала один из пяти типов наследования признака. Укажите предполагаемые генотипы F3.