43. Молекулы I, II, III классов главного комплекса гистосовместимости: строение, функции.

ГКГС (главный комплекс гистосовместимости) - система АГ, отвечающая за иммунологическую индивидуальность человека, высоковариабельны, различают три класса антигенов ГКГС по структуре, экспрессии и функциям.

Антигены I класса кодируются 6 локусами генов (А, В, С, Е, F, G), служат для презентации внутриклеточных АГ, экспрессированы на всех ядерных клетках. Строение: Трансмембранные гликопротеиды. Одна тяжелая цепь нековалентно ассоциированная с молекулой бета-2 микроглобулина. Эта тяжелая цепь делится на 3 внеклеточных домена – альфа-1 (концевой), альфа-2 (трансмембранный фрагмент), альфа-3 (цитоплазматический хвост). Между первым и вторым доменами борозда для пептида. Бета-2-микроглобулин участвует в узнавании и связывании пептида. Обусловливает транспорт молекул 1 класса к мембране клетки и ее экспрессию.

Антигены II класса кодируются 3 локусами генов (DP, DQ, DR), служат для презентации внеклеточных АГ, экспрессированы на иммунокомпетентных клетках, а также на активированном эпителии и эндотелии. Строение: Трансмембранные гликопротеиды. Две полипептидные цепи – альфа и бета, соединенные нековалентными связями. Внеклеточные части двух доменов (альфа-1 и альфа-2 или бета-1 и бета-2) соединены с трансмембранными частями и цитоплазматическим доменом. Пептид связывающая борозда образуется концевыми фрагментами альфа-1 и бета-1 доменов. Экспрессируются на АПК, В-клетках, активированных Т-клетках.

Антигены МНС I и II классов участвуют в презентации (представлении) клетками антигенного пептида Т-лимфоцитам: продукты МНС I класса презентируют (представляют) антигенный пептид CD8+ Т-лимфоцитам, а МНС II класса CD4+ Т-лимфоцитам.

Антигены III класса (~ 20) являются белками системы комплемента и механизма процессинга и презентации АГ, являются инвариантными и не имеют ничего общего с АГ I и II классов. В клетках забарьерных органов.

Класс I – локусы В,С,А – «классические», кодируют трансплантационные антигены. Локусы F,G,E кодируют молекулы, участвующие в презентации антигена.

Класс II – локусы DR,DP,DQ – «классические», кодируют трансплантационные антигены и молекулы, участвующие в презентации антигена.

Класс III – не кодируют антигены гистосовместимости и не участвуют в презентации. С2,С4,Bf – кодируют компоненты комплемента.

44. Адгезивные молекулы (молекулы суперсемейства иммуноглобулинов, интегрины, селектины, муцины, кадхерины): строение, функции, примеры. Cd-номенклатура мембранных молекул клеток.

Взаимодействие клеток иммунной системы

1. Взаимодействие с клетками эндотелия (миграция клеток из сосудов в ткани).

2. Взаимодействие с элементами матрикса (миграция в тканях, хемокины).

3. Взаимодействия клеток иммунной системы между собой (АПК-Т-лимфоциты-В-лимфоциты).

4. Дистантные взаимодействия клеток иммунной системы между собой (цитокины).

5. Межсистемные взаимодействия (нейро-эндокринная регуляция иммунной системы).

Взаимодействие с клетками эндотелия

В норме молекулы адгезии экспрессируются только на клетках иммунной системы; не экспрессируются на эндотелии/эпителии; существуют в примембранных везикулах (часто в неактивном состоянии).

При активации клеток немедленно появляются на поверхности; способны повышать аффинность при активации; плотность экспрессии зависит от степени активации; быстро синтезируются при активации клеток; перегруппировываются для усиления взаимодействия (поляризация).

Результат контактного взаимодействия:

• Первый этап – под влиянием цитокинов на поверхности эндотелия и лейкоцитов появляются молекулы селектинов, которые тормозят движение лейкоцита, приближают его к эндотелию и он начинает «катиться» по его поверхности.

• Второй этап – прикрепление. По мере приближения к очагу воспаления под влиянием хемокинов лейкоциты прилипают к эндотелию (распластываются).

• Третий этап – трансмиграция. С помощью интегринов лейкоциты проникают между клетками эндотелия и попадают в ткань (воспалительный очаг).

Адгезивные молекулы — это большая группа молекул, осуществляющих прямой контакт и взаимодействие клеток между собой путем прилипания.

Селектины - группа молекул межклеточной адгезии, специфичных к остаткам углеводов: фруктозе, маннозе, сиалированным углеводам; обнаруживаются на эндотелии, тромбоцитах и лейкоцитах; обычно не имеют сигнальной функции. Обеспечивают начальный этап миграции клеток через эпителий – «роллинг-эффект»(эффект качения).

Р (CD62Р) – экспрессируется активированными тромбоцитами, лиганд CD15.

E (CD62E) – экспрессируется активированным эндотелием, лиганд CD15 и CLA

L (CD62L) – экспрессируется лимфоцитами, моноцитами, нейтрофилами, эозинофилами, лиганд CD34, MadCAM, GlyCAM.

Муцины (адрессины) являются высокомолекулярными гликопротеинами, содержащими во внеклеточной части многочисленные О-гликозилированные и сульфатированные углеводные цепочки, ковалентно связанные с центральным протеином. Основным лигандом для муцинов являются селектины.

CD34 – экспрессируется на эндотелии, стволовых клетках, лиганд – L-селектин.

MadCAM – экспрессируется на эндотелии, лиганд – L-селектин, бета-7-интегрин, VLA4.

GlyCAM – экспрессируется на эндотелии, лиганд – L-селектин.

CD15 и CD 66 – экспрессируются на моноцитах и нейтрофилах, лиганд – Р и L-селектины.

Интегрины группа молекул межклеточной адгезии (в т.ч. и для ИКК), трансмембранные гетеродимеры, обнаружено 14 типов альфа и 3 типа бета цепей.

Семейства:

бета-1: обеспечивают связь с внеклеточным матриксом, экспрессируются на лимфоцитах. VLA2 (лиганд - коллаген), VLA4 (лиганд - фибронектин).

бета-2: адгезия к эндотелию или между собой, LFA1 – экспрессия на лейкоцитах, лиганды: ICAM1,2,3. CR3 – экспрессия на фагоцитах, лиганды C3b, C4b, ICAM1. CR4 – экспрессия на макрофагах, лиганды C3b, C4b, ICAM1.

бета-7: экспрессия на Т-лимфоцитах, лиганды: MadCAM, VCAM-1 .

Кадхерины – группа тканеспецифических молекул, обеспечивающих взаимодействия между клетками одного типа. Обеспечивают целостность тканей; были открыты при изучении злокачественных и трансформированных клеток. На ИКК не обнаружены.

Суперсемейство иммуноглобулинов. Включает молекулы белков у которых есть хотя бы один консервативный иммуноглобулиновый домен, состоящий из 70-100 аминокислот. Т.е. они имеют сходство с молекулой Ig. Суперсемейство включает более 70 молекул (молекулы МНС I и II классов, Т-клеточный рецептор, комплекс CD3, корецепторы СD4 и СD8), адгезинами являются молекулы ICAM-1, ICAM-2, LFA-3, VCAM-1 и др.. Молекулы ICAM (intercellular adhesion molecules) широко представлены на лейкоцитах и эндотелии сосудов и эпителии. Участвуют в воспалении и миграции лейкоцитов через стенки сосудов

Лиганды: часто реагируют с такими же молекулами; интегринами, муцинами.

Экспрессия на клетках:

• широко распространены, однако на ИКК содержат V или V и C1 домены, на остальных клетках - в основном С2 домены.

• постоянно экспрессированы на ИКК: антигены ГКГС, LFA 2, 3, CD59, ICAM 2,3, PECAM-1, CD4, CD8, CD19.

• экспрессируются при активации ИКК: CD28, антигены ГКГС класса II, ICAM-1, BL-CAM, CD80/CD86. После активации уровень экспрессии плавно возрастает в течение 24 часов и сохраняется на высоком уровне около суток. В дальнейшем количество молекул снижается за счет интернализации или слущивания.

Установлено, что на поверхности клеток имеются дифференцировочные антигены, разные не только у разных типов клеток, но и у одного типа клеток на разных стадиях дифференцировки. Клеточные поверхностные молекулы, идентифицированные с помощью моноклональных антител, известны как "Claster of differentiation" - кластер дифференцировки, и эти антигены имеют числовую нумерацию.

Тип (популяция) клеток	CD маркеры
Стволовые клетки	CD34+,CD10+
Гранулоциты	CD45+, CD15+
Моноциты	CD45+, CD14+, CD64+
T-лимфоциты	CD45+, CD3+
Т-хелперы	CD45+, CD3+, CD4+
Цитотоксические Т-лимфоциты	CD45+, CD3+, CD8+
B-лимфоциты	CD45+, CD19+,CD20+, CD72+
Тромбоциты	CD45+, CD61+
ЕК	CD16+, CD56+,CD3-