- •Тератогенез
- •Генетические факторы
- •1. Хромосомные дефекты, возникающие на стадии формирования гамет.
- •Экзогенные факторы
- •1. Агенты, вызывающие генные мутации:
- •2. Факторы, нарушающие гаметогенез.
- •3. Факторы, нарушающие эмбриогенез. Биологические
- •Химические
- •Со стороны плода
- •Со стороны матери
- •Со стороны плаценты (связь мать–плод)
- •Критические периоды
- •Клеточные механизмы тератогенеза
Клеточные механизмы тератогенеза
В основе процесса дифференцировки лежат межклеточные взаимодействия различной природы. Как мы уже знаем, каждая клетка получает информацию об изменении ситуации в развивающемся органе и постоянно корректирует свое поведение вплоть до активации дифференцировочных (Нох-) генов (позиционная информация). Источником и носителем такой информации могли бы быть следующие явления и процессы:
1. Химические:
Диффузия морфогенов, (точнее, их градиент) основанная на пошаговой реализации генома. Однако если бы пошаговая или разветвленная программа существовала, то невозможны бы оказались эмбриональные регуляции, а гибель отдельных клеток, которая происходит постоянно, привела бы к недоразвитию отдельных частей и систем зародыша. Кроме того ситуация в зародыше очень быстро меняется, и такие градиенты не могли бы долго существовать.
Индукционные взаимодействия (считается, что они химической природы). Они определяют общее направление дифференцировки, следовательно, их нарушения, особенно, директивных индукций либо останавливают развитие, либо несовместимы с жизнью, если эмбриогенез все-таки завершился.
2. Внеклеточный матрикс. Но он не подходит по причине быстро меняющейся ситуации в зародыше.
3. Физические:
В первую очередь структурно-топологические, основанные на механических свойствах пластов и клеток и их взаимодействиях. Мы уже говорили о роли этих факторов в раннем развитии.
По современным представлениям именно нарушения этих взаимодействий лежат в основе тератогенеза.
Эти биомеханические взаимодействия между клетками (натяжение – сжатие, сгущение –разрежение, количество соседей, наличие или отсутствие контактов и т.д.) связаны с изменениями формы клеток и, следовательно, конфигурации клеточного пласта. Например, при нейруляции клетки меняют форму из веретеновидной на колбовидную, и происходит сворачивание нервной трубки. При этом изменяются свойств мембраны и цитоскелета. Возможный путь:
изменение биомеханической ситуации в пласте → ионные каналы (изменение положения, проницаемости) → цитоскелет → биохимические реакции → ионный состав цитоплазмы →позиционный сигнал. При этом также меняется и форма клеток. Стоит изменить биомеханическую ситуацию для группы клеток, заблокировать ионные каналы, нарушить организацию цитоскелета, как закладка органа будет нарушена или изменена.
Например, передозировка тазепама → деполяризация цитоскелета эмбриональной клетки → изменение формы клетки → изменение механической ситуации в пласте → активация или блокировка механозависимых ионных каналов → нарушение восприятия клетками позиционного сигнала → нарушение «понимания» позиционной информации → топологические отклонения в экспрессии дифференцирующих генов (не там, где надо активируются) → аномалии.
Этот механизм доказан для такого порока развития как голопрозэнцефалия (неразделение полушарий головного мозга) Критический период – 21-й–26-й дни после оплодотворения (всего около 120 часов). Выделяют три формы этого дефекта:
Алобарная – полное неразделение полушарий и шарообразная форма головного мозга.
Семилобарная – частичное неразделение полушарий.
Лобарная – почти полное разделение полушарий с небольшими зонами сращения в передней части. Для каждой формы характерны особые вторичные дефекты лица, связанные с нарушением нейруляции.
Нервная трубка человека формируется в результате трех волн смыкания нервных валиков:
А) каудальная волна (задний и спинной мозг) – спереди назад;
Б) ростральная волна (средний и промежуточный мозг) – вперед;
В) навстречу второй (передний мозг) – назад.
Клетки в этот период механочувствительны, и сам эмбрион наиболее уязвим для тератогенных воздействий. Любой агент, блокирующий ионные каналы или деполяризующий цитоскелет, вызовет голопрозэнцефалию
на 21-й–22-й день – алобарную форму;
на 22-й–23-й день – семилобарную;
на 23-й– 26-й день лобарную.