Тератогенез

Тератогенез – (от греч. teratos – урод, чудовище) – возникновение уродств (уродов) в результате нарушения нормального хода онтогенеза как под воздействием внешних факторов – тератогенов, так и вследствие генетических изменений – мутаций. Является предметом науки тератологии.

Развитие организма, как мы уже знаем – сложное сочетание процессов, обусловленных генетическими и эпигенетическими факторами. Любое их нарушение приводит к порокам или аномалиям развития. Врожденные пороки – структурные нарушения, которые возникают до рождения, выявляются сразу или через некоторое время и приводят к нарушению функций органа или системы органов. Врожденные аномалии не вызывают нарушения функций органов (например, зеркальные отражения ассиметричных органов – сердца, печени и т.п.).

Особенно важны врожденные пороки:

• Они являются причиной около 20% смертей в неонатальном периоде.

• Это природные эксперименты, предоставляющие неоценимый материал для исследований.

Значимость таких исследований иллюстрируется следующими цифрами. Известно, что 7 из 100 детей имеют серьезный(е) дефект(ы), заметный(е) при рождении, еще у 7% они становятся очевидными к концу первого года жизни. В последней трети ХХ века около 1,4 миллиона детей в мире ежегодно рождались с одним или несколькими значительными пороками (Мажуга П.П., Хрисанфова Е.Н. Проблемы биологии человека. Киев, Наукова думка, 1980). Надо полагать, что в связи с ростом народонаселения на планете и ухудшением социальной и экономической ситуации эти цифры могут быть скорректированы только в сторону увеличения.

КЛАССИФИКАЦИИ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ

Существует множество подходов к классификации врожденных пороков (ВП), что является отражением неясности и недостаточного понимания проблем тератогенеза.

1. В зависимости от причины выделяют ВП

• Наследственные – вызываются изменением геномов гамет, следовательно, зигота с самого начала несет генную, хромосомную или геномную мутацию.

• Экзогенные – вызываются влиянием тератогенных агентов (лекарства, БАДы, вирусы, бактерии, промышленные яды, алкоголь, табачный дым и т.п.), действующих в период эмбриогенеза, нарушают развитие тканей и органов.

• Мультифакториальные – развиваются под действием как генетических, так и экзогенных факторов. Таких пороков большинство. Сюда же относятся пороки с невыясненными причинами.

2. В зависимости от стадии, на которой действуют тератогены, различают

–гаметопатии; развитие не идет, и зародыш погибает;

– бластопатии;

–эмбриопатии – с 15 дня до 8-ми недель – основа ВП;

– фетопатии – с 10-ти недель, характерны негрубые морфологические нарушения и отклонения общего типа (снижение массы тела, задержка умственного развития, функциональные нарушения и т.п.). Эмбриопатии и фетопатии наиболее важны в развитии патологий будущего индивида.

NB! По разным данным от 20 до 70% зародышей не доживает до рождения. У большинства аномалии обнаруживаются на доимплантационных стадиях и в период имплантации: они либо не могут имплантироваться, либо не могут закрепиться в матке и спонтанно абортируются еще до того, как женщина узнает о беременности. Так, в одном из исследований с помощью чувствительного иммунологического теста у 112 женщин была установлена беременность через 8–9 суток после оплодотворения, но в дальнейшем у 67 из них не обнаружилось никаких признаков беременности.

3. По филогенетической значимости выделяют ВП

• филогенетически обусловленные (по виду напоминают органы хордовых и позвоночных)

  Анцестральные (атавистические), напоминающие органы предковых форм или их зародышей	Аллогенные (от греч. allos – другой), напоминающие органы родственных современных или древних, но боковых ветвей животных
  Примеры
  Несращение дужек позвонков, шейные или поясничные ребра, несращение твердого неба, хвостовые позвонки, несращение жаберных дуг, недоразвитие моче-половой перегородки и т.п.	Ластоподобные конечности (нерасхождение фаланг пальцев, укорочение костей), правосторонняя дуга аорты, множественные молочные железы и т.п.

• нефилогенетические (не имеют аналогов у нормальных предковых или современных форм) – результат нарушения эмбриогенеза, но не отражают филогенетических закономерностей.

Двойниковые уродства	Эмбриональные опухоли (тератомы)
Результат самостоятельного развития первых двух бластомеров и разные степени их сращения (сиамские близнецы)	Локализуются преимущественно в яичниках, семенниках, реже в других органах, похожи на остатки уродливого плода, содержат практически все типы тканей. Их источником служат дезорганизованные популяции недифференцированных эмбриональных клеток, вышедших из-под контроля индукторов (нарушения директивных индукций). Могут быть как доброкачественными, так и злокачественными.

4. По месту локализации (анатомо-физиологический принцип, положен в основу классификации, используемой Всемирной Организацией Здравоохранения) выделяют

• пороки развития позвоночника – различные варианты расщепления позвоночника (от скрытой формы – отсутствия спинных дуг и остистых отростков до широкой расщелины). Это результат нарушения индукционного воздействия хорды, спинного мозга и спинно-мозговых узлов на миграцию клеток склеротомов, из которых образуются дуги позвонков.

• Пороки развития спинного мозга. Сопрягаются с пороками позвоночника. Максимальное выражение – открытый в виде желоба или пластинки спинной мозг (нарушение первичной эмбриональной индукции, когда нервные валики не сворачиваются в трубку при ослаблении воздействия хорды или влияния тератогенов на нейроэктодерму).

• Пороки развития головного мозга:

– анэнцефáлия – недоразвитие переднего мозга;

– гидроцефáлия – водянка мозга (скопление спинномозговой жидкости);

Голопрозэнцефáлия – неразделение полушарий. Эти пороки связаны с нарушением миграционных процессов в передней части нервной трубки.

• Пороки развития пищеварительной системы – недоразвитие (гипогенезия) или полное отсутствие развития (агенезия) участков пищеварительной трубки или ее производных, отсутствие естественных отверстий, просветов между частями, сужение канала (стеноз), его заращение (атрезия) и т.д. Являются результатом сосудистой недостаточности, воспалительных процессов или генетических нарушений. Например, тяжелый порок атрезия пищевода состоит в том, что передний участок пищевода заращен и заканчивается слепо, а задний чаще всего соединен с трахеей (в 5% случаев имеет генетическую природу). У нас в Барнауле квалификация хирургов позволяет восстановить хирургическим путем пищевод новорожденного. Порок развития средней кишки – сохранение остатков желточного протока встречается у 2% населения, (из них 80% мужчины). В прямой кишке – нарушение разделения клоаки на моче-половой синус и прямую кишку.

• Пороки сердечно-сосудистой системы. Считаются самыми распространенными (6–10 случаев на 1000 новорожденных). Встречаются десятки разновидностей. Примерами могут служить

– эктопия сердца – расположение вне грудной полости в результате нарушений его перемещения с места формирования (в шейной области) в переднее средостение. Вызывает гибель после рождения.

– правосторонняя дуга аорты – нарушение дифференцировки эмбриональных артериальных дуг. Проявления зависят от степени сдавления пищевода и трахеи.

–различные нарушения сообщения предсердий и желудочков.

Существуют пороки развития и других систем органов, но мы не будем на них останавливаться в данной лекции. Несмотря на высокий статус реально в исследовательской практике эта классификация не закрепилась, так как ВП почти всегда множественные. Например, аномалии мозга сопрягаются с дефектами черепа и лицевой области головы, патология костно-мышечной системы – с пороками кровеносной, атрезия пищевода в 50% случаев сочетается с пороками самых разных органов и систем, таких как сердце, желудок, кишечник, лицевая часть черепа, головной мозг и т.д.

5. По распространенности в организме выделяют ВП

• Изолированные (одиночные). Например, нарушение ферментной системы – целиакия (не усваивается пшеничный белок глютен). Это, скорее, аномалия, чем порок.

• Системные (в пределах одной системы).

• Множественные (в органах двух и более систем).

6. По конкретным нарушениями структуры ткани или органа – анатомо-гистологическая классификация, одна из самых распространенных. Большинство исследователей согласны с 7-ю – 8-ю основными категориями, хотя к основной группе часто добавляют свои в зависимости от интересов исследования. Выделяют следующие основные категории ВП:

• Агенезия – остановка развития на ранних эмбриональных стадиях, или отсутствие органа. Например, агенезия почек, языка, наружных гениталий и т.д.

• Гипоплазия (гипогенезия) – незавершенность развития органа или его отдельной части, уменьшение размеров органа в сравнении с нормой. Например, гипоплазия (инфантилизм) матки (3–7 см) ведет к бесплодию женщины.

• Гиперплазия (гипергенезия) – избыточное развитие какой-либо части плода, например увеличение числа

пальцев – полидактилия;

яичек – полиорхидия;

молочных желез – полимастия.

• Эктопия – аномальное расположение органа или его частей, например, эктопия сердца, хрусталика (сочетается с разнообразными пороками лицевой части зародыша).

• Персистирование – сохранение эмбриональных органов или структур, которые при нормальном развитии исчезают. Например, сохранение

– связи между щитовидной железой и глоточным эпителием (в виде канала;

–анальной мембраны;

– прямой кишки и мочеполовых протоков (персистирование клоаки).

• Гетероплазия – нарушение дифференцировки отдельных тканей в период эмбрионального развития, например, аномальное развитие коры головного мозга.

• Дисхрония – ускорение или замедление развития зародыша в целом или отдельных тканей и органов, например,

– новорожденные дети до 8 и более кг весом;

– опережающее развитие головы и мозга.

Дисхрония может быть не связана с патологическими процессами.

Так, 28.09.2007 в роддоме г. Алейска родился самый крупный в мире ребенок третьего тысячелетия (на тот момент), девочка Надя Халина, весом 7 кг 750 г. при росте 56 см (11-й ребенок в семье, при этом первый весил 4 кг, а остальные еще больше). У девочки были проблемы со здоровьем, но через год она весила 9 кг при росте 74 см (норма) и была относительно здорова. Таким образом, ускоренное внутриутробное развитие компенсировалось замедлением постнатального. Максимальная масса, занесенная в книгу рекордов Гиннеса, была у ребенка из Италии, родившегося в 1955 году, и составляла 10 кг 200 г.

ФАКТОРЫ ТЕРАТОГЕНЕЗА

NB! Глобальные теории тератогенеза всегда были основаны на наиболее «модных» направлениях медицины.

1. Самые первые по времени возникновения – так называемые «гибридные» теории. Их суть: пороки возникают в результате сожительства человека и животных. 100-летний период процветания этих взглядов продолжался до середины XVIII века. Эти теории, кстати, не противоречили господствовавшему тогда преформизму, так как заранее предопределенное нормальное развитие можно было нарушить дьявольским промыслом или порочным кровосмешением с животными.

2. В начале ХХ века причинами уродств объявлялись психическая неустойчивость и сифилис.

3. В первой трети ХХ века к таковым относили инфекции и нарушения гормональной регуляции организма матери.

4. С середины ХХ века, особенно в 1960-1970-е годы исключительное значение придавалось генетическим причинам.

5. В 1980-х годах на первый план были выдвинуты экологические причины.

Любое из этих воздействий вызывает пороки развития, но все они вместе не объясняют и 40% случаев возникновения врожденных уродств. К настоящему времени утвердилась точка зрения о чрезвычайной полифакториальности ВП. Факторов тератогенеза очень много, и они с трудом или вообще не поддаются классификации.