4. Ниацин (витамин рр, антипеллагрический)

Строение. Никотиновая кислота представляет собой соединение пиридинового ряда, содержащее карбоксильную группу.

Никотинамид отличается наличием амидной группы. Никотиновая кислота не гигроскопична, очень стойкая в сухом виде, растворы ее могут выдерживать автоклавирование в течение 20 мин без разрушения. Она переносит кипячение в 1н и 2н растворах минеральных кислот и щелочей.

Пищевые источники. Источником пищевого ниацина являются мясные продукты, особенно печень, кроме яиц и молока. Содержание ниацина в женском молоке – 0,29 мг/100 ккал, в коровьем молоке его значительно меньше – 0,12 мг/100 ккал. Из растительных продуктов хорошим источником витамина РР являются бобовые. В кукурузе и большинстве зерновых витамин РР содержится в связанном состоянии в форме эфира – ниацитина, который не усваивается организмом. Кроме того, кукурузный белок лишен триптофана, из которого в организме может синтезироваться НАД. Наибольшее количество никотиновой кислоты в зерновых продуктах обнаружено в оболочках, т. е. ее больше в отрубях. Никотиновая кислота – один из наиболее стойких витаминов при хранении, кулинарной обработке и консервировании. Обычные методы термической обработки приводят к потерям 15–20 % активности. Практически отсутствуют потери при замораживании. Витамин РР может синтезироваться в организме из триптофана, поэтому при достаточном поступлении в организм триптофана потребность в ниацине может снижена. Синтез витамина РР из триптофана происходит по кинурениновому пути. Процесс синтеза никотиновой кислоты из триптофана требует присутствия пиридоксаля, который является структурным компонентом кинурениназы, участвующей в гидролитическом расщеплении кинуренина и 3-оксикинуренина. Нарушение этой реакции при недостаточности витамина В₆ уменьшает образование никотиновой кислоты из триптофана. Кроме того, гидроксикинуренин превращается в ксантуреновую кислоту. В норме этот метаболит отсутствует в моче, а при дефиците пиридоксаля он появляется. В никотиновую кислоту в среднем превращается 3,3 % триптофана. Из 60 молекул триптофана образуется одна молекула никотиновой кислоты. Поэтому 1 мг никотиновой кислоты или 60 мг триптофана было предложено называть «ниациновым эквивалентом».

Кроме того, возможен кишечный синтез никотиновой кислоты микроорганизмами.

Метаболизм и функции. Витамин РР входит в состав никотинамидадениндинуклеотида (НАД) (рис. 3.8) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ) (рис. 3.9). По структуре оба кофермента – динуклеотиды, в которых мононуклеотиды соединены фосфодиэфирной связью. В состав одного из мононуклеотидов входит никотинамид, другой представлен адениловой кислотой. В НАДФ имеется дополнительный остаток фосфорной кислоты, соединенный с гидроксилом рибозы.

Ниацин, поступающий с пищей, всасывается в фундальной части желудка и в тонком кишечнике путем простой диффузии. С кровью он доставляется во все органы и ткани, где проникает внутрь клетки и участвует в синтезе НАД и НАДФ.

Рис. 3.8. Структура никотинамидадениндинуклеотида (НАД)

Рис. 3.9. Структура никонинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ)

Биосинтез НАД из никотинамида происходит в две стадии:

а) Никотинамид + фосфорибозилпирофосфат 

Никотинамид-мононуклеотид + РР_ii

б) Никотинамид-мононуклеотид + АТФ  НАД⁺ + РР_ii

Первая стадия протекает в цитоплазме клеток, возможно, потому, что источником фосфорибозилпирофосфата для синтеза служит рибозо-5-фосфат пентозофосфатного цикла, локализованный в цитоплазме. Катализирует первую стадию никотинмононуклеотид-пирофосфорилаза. Вторая стадия катализируется НАД-пирофосфорилазой, находящейся в ядрах клеток. В митохондриях тоже имеются свои ферменты, участвующие в синтезе НАД.

НАДФ образуется из НАД с помощью НАД-киназы цитоплазмы по схеме:

НАД⁺ + АТФ  НАДФ⁺ + АДФ

При распаде этих коферментов разрываются гликозидные связи с образованием никотинамида и рибозы. Никотинамид выводится с мочой главным образом в виде N'-метилникотинамида. Высокие нагрузки витамином РР могут приводить к обеднению организма метильными группами. При избыточном поступлении ниацина с мочой выводится свободная никотиновая.

Соотношение образующихся НАДФ и НАД явно в пользу НАД и колеблется от 1/3 в печени до 1/14 в сердечной мышце (эритроцит 1/12). В клетках больше окисленной формы НАД и больше восстановленной формы НАДФ.

Оба кофермента способны обратимо принимать электроны и протоны, поэтому они входят в состав дегидрогеназ. В реакциях, катализируемых никотинамидными ферментами, происходит отщепление двух атомов водорода от субстрата. Один атом водорода присоединяется к С₄ никотинамидного кольца, а оставшийся свободный протон переходит в среду (рис. 3.10).

Функции выполняемые НАД и НАДФ можно разделить на три группы:

1) функция переносчиков водорода в ОВР,

2) функция субстратная для синтетических реакций,

3) регуляторная функция в качестве аллостерического эффектора.

Рис 3.10. Участие НАД и НАДФ

в окислительно-восстановительных реакциях

Первая функция. НАД и НАДФ являются коферментами дегидрогеназ на начальных этапах окисления углеводов, жирных кислот, глицерина, аминокислот, на этапе превращения субстратов в ЦТК и терминальных стадиях дегидрирования в дыхательной цепи. Этим и объясняется исключительная роль этих коферментов в биоэнергетике и окислении веществ природного и чужеродного происхождения. Окислению в дыхательных цепях подвергается только НАДН.

НАДФН используется как донор водорода в реакциях синтеза жирных кислот, холестерина, желчных кислот, стероидных гормонов, восстановления окисленного глутатиона, дигидроксиацетонфосфата, метаболизма витаминов А, К, фолиевой кислоты.

Вторая функция коферментов витамина РР вытекает из участия НАД в качестве субстрата ДНК-лигазной реакции при репликации и репарации, следовательно, дефицит витамина РР в быстро регенирирующих тканях может сказаться на делении клеток и исправлении дефектов в цепи ДНК.

Третья, регуляторная функция состоит в том, что НАД и НАДФ являются аллостерическими эффекторами ряда ферментов энергетического обмена. Так, НАДН ингибирует активность изоцитратдегидрогеназы, декарбоксилирующей фосфопируваткарбоксикиназы, пируватдегидрогеназы. Избыток НАДФН вызывает ингибирование глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Суточная норма потребления ниацина в мг.

Младенцы Дети Подростки Взрослые Беременные и кормящие Пожилые

5–7 10–15 17–20 14–28 16–25 13–18

Обеспеченность организма витамином РР оценивается по величине экскреции с мочой N-метилникотинамида, которая в норме составляет 0,4–0,5 мг/час.

Гиповитаминоз. Недостаточность витамина РР приводит к заболеванию, называемому пеллагрой. Как правило, гиповитаминоз ниацина сопровождается гиповитаминозом и пиридоксина, поскольку для образования никотиновой кислоты из триптофана требуется кофермент этого витамина.

При пеллагре почти не изменяется скорость окислительных процессов. Очевидно, достаточно небольших количеств коферментов, чтобы сохранить интенсивность процессов окисления субстратов. Более вероятны нарушения других функций ниацина. В частности, НАД участвует в качестве субстрата в процессах репликации и репарации. Поэтому недостаток его сказывается на нормальном делении клеток быстро пролиферирующих тканей (кожа, слизистые и др.), возможно, с этим связаны некоторые симптомы пеллагры. Пеллагра проявляется в виде дерматита на участках кожи, доступных действию солнечных лучей, нарушением пищеварения  диареей, слабоумием и т. д. Болезнь Хартнупа (болезнь голубых пеленок) – следствие нарушения метаболизма триптофана – характеризуется появлением сыпи на коже, перемежающейся мозжечковой атаксией и умственной отсталостью.

Клиническое применение. Никотиновая кислота обладает не только антипеллагрическим свойствами, она улучшает углеводный обмен при легких формах диабета. Поскольку никотиновая кислота (но не ее амид) освобождает в тканях гистамин и активирует систему кининов, она улучшает микроциркуляцию в тканях, что используют при наличии сосудистых нарушений и гипоксии. У больных с гиперхолестеринемией никотиновая кислота уменьшает соотношение холесте-ринфосфоли-пиды в липопротеинах низкой плотности. Ее назначают также при гастрите с пониженной кислотностью, заболеваниях печени (острых и хронических гепатитах), спазмах сосудов конечностей, почек, головного мозга, невритах лицевого нерва, атеросклерозе, длительно не заживающих язвах.