ЦАмф – как вторичный гормональный посредник

Роль цАМФ в качестве вторичного посредника установлена амер. ученым Сазерлендом в 1957 году. В 1971 году за это открытие и разработку теории о вторичном гормональном посреднике ему присуждена Нобелевская премия.

Реализация гормональных эффектов через цАМФ представляется следующим образом. Гормон изменяет уровень цАМФ в клетке, модулируя активность аденилатциклазы (АЦ). Аденилатциклаза встроена в мембрану и состоит из 3-х компонентов:

1) рецепторов, локализованных на наружной поверхности плазматической мембраны. При этом все рецепторы можно разделить на 2 типа: 1) Rs– повышающие уровень цАМФ путем активации АЦ и 2)Ri– понижающие уровень цАМФ путем ингибирования АЦ.

2) регуляторных белков (GsиGi), действующих как трансдуктор между соответствующими рецепторами и каталитической субъединицей АЦ. При этом регуляторные белки состоят из 3-х субъединиц:,и.и-субъединицы у всехG-белков одинаковы, а-субъединицы различны.

3) каталитической субъединицы АЦ или собственно АЦ, которая обладает ферментативной активностью и катализирует реакцию:

АТФ + Н₂ОцАМФ + Н₄Р₂О₇

Функционирование аденилатциклазной системы:

комплекс Hs-Rsвзаимодействует сGs-белком, активируя его, что выражается в замещении ГДФ на ГТФ, после чего-субъединица отделяется от комплекса из-субъединиц и активирует каталитическую субъединицу АЦ. Последняя катализирует образование цАМФ из АТФ.

Образовавшийся цАМФ реализует свои эффекты через цАМФ-зависимую протеинкиназу (ПК А). Последняя представляет собой тетрамер, состоящий из 2 регуляторных (R) и 2 каталитических (С) субъединиц. Присоединение цАМФ кR-субъединицам вызывает диссоциацию тетрамера, при этом образующийся димер из двух С-субъединиц является активной формой ПК А. ПК А фосфорилирует белки по остаткам серина и треонина, изменяя их функциональную активность.

Прекращение действия цАМФ связано с функционированием 3 ферментов: 1) фосфодиэстеразы (ФДЭ) циклических нуклеотидов, гидролизующей цАМФ и переводящей его в ациклическую форму 2) фосфопротеинфосфатазы, катализирующей дефосфорилирование белков и переводящей их тем самым в исходное функциональное состояние и 3) ГТФазы, катализирующей гидролиз ГТФ до ГДФ, и тем самым вызывающей диссоциацию комплекса α-субъединица Gs-белка – аденилатциклаза, что переводит последнюю в неактивную форму.

Взаимодействие Hicо специфическим рецептором приводит к образованию комплексаHi-Riи активацииGi-белка.-субъединицаGi-белка отделяется от-субъединиц, в результате чего последние приобретают способность взаимодействовать с-субъединицейGs-белка и, таким образом, ингибировать каталитическую субъединицу АЦ.

Вторичные посредники липидной природы

Их предшественником является фосфатидилинозитолдифосфат (ФИФ₂), образующийся в результате фосфорилирования фосфатидилинозитола (ФИ), локализованного преимущественно в обращенном к цитоплазме слое клеточной мембраны. Гидролиз этого фосфолипида под действием фосфолипазы С (ФЛ С) приводит к образованию 2-х вторичных посредников липидной природы: ИФ₃и ДАГ.

Гормон, связываясь со специфическим рецептором, активирует Gq-белок. При этом ГТФ замещает вGq-белке ГДФ,-субъединица отделяется от ингибиторных βγ-субъединиц и присоединяется к фосфолипазе С, переводя ее в активную форму. Последняя гидролизует ФИФ₂с образованием ДАГ и ИФ₃. ИФ₃хорошо растворим в воде, поэтому он диффундирует в цитоплазму, взаимодействует со специфическим рецептором на цистернах эндоплазматического ретикулума и вызывает освобождение депонированного в них Са²⁺. ДАГ плохо растворим в воде, поэтому он остается в пределах липидного слоя мембраны и взаимодействует с доменом протеинкиназы С, чувствительным к ДАГ. Результатом является повышение сродства протеинкиназы С к Са²⁺. Активированная Са²⁺протеинкиназа С катализирует фосфорилирование белков-мишеней по остаткам серина и треонина, изменяя их функциональное состояние.