9.2. Репродуктивная система плода и факторы риска

Анатомофизиологические особенности. Период внутриутробного развития зародыша организма человека разделяют на предимплантационную стадию, стадию имплантации оплодотворенной яйцеклетки, затем на стадии органогенеза и плацентации и, наконец, плодный период. Стадия предимплантационного развития яйцеклетки (длительность 78 недель) начинается с момента оплодотворения яйцеклетки и оканчивается внедрением бластоцисты в децидуальную оболочку матки. В этот период развития эмбриона организма человека отсутствует морфофункциональная связь между ним и органами репродуктивной системы женщины. В результате клетки и ткани эмбриона практически не защищены от действия факторов риска здоровья беременной женщины. Так, гормоны (эстрогены, серотонин, простагландины) организма матери оказывают прямое действие на эмбрион и бластоцист обладает выраженными свойствами полипотентности и регенерации. Кроме того, такие факторы внешней среды как гипоксия, ионизирующая радиация, химические вещества могут оказывать повреждающее (эмбриотоксическое) действие на эмбрион. Процессы органогенеза и плацентации формируют морфофункциональную взаимосвязь организма эмбриона с организмом матери. Плодный или фетальный период развития плода начинается после завершения указанных процессов и продолжается до 40 недели беременности. Плодный период развития мало подвержен эмбриотоксическому и тератогенному эффекту, которые типичны для предшествующих этапов онтогенеза.

Развитие яичников и половых органов у плодов, формирующихся по женскому типу, происходит под воздействием гонадотропинов матери, эстрогенов плаценты и надпочечников. Яичники проявляют эндокринную активность на всех этапах внутриутробного развития, но максимальная их активность имеет место на 3340 неделе беременности. Гормоны яичников плода не влияют на формирование половых органов. Инервация яичников развивается гетерохронно во взаимосвязи с этапами дифференциации гонад, а их нервный аппарат даже в постнатальном периоде долгое время не достигает зрелости, характерной для яичника взрослой женщины.

Критическими периодами развития структур репродуктивной функции плода являются: 59-я неделя внутриутробной жизни (заселение закладки гоноцитами); 2833-я неделя (усиление созревания фолликулов в яичниках); первые 624 месяца жизни (участие мужских и женских гонад в адаптации к внеутробному существованию); 810 лет (препубертатная трансформация эндокринной регуляции).

Период 2034 недели внутриутробной жизни является критическим в развитии петли отрицательной обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. В этот период половые гормоны вызывают половую дифференциацию структур гипоталамуса у плода. Иными словами, во время пренатального развития плода его половые гормоны влияют на психосексуально недифференцированный мозг плода, способствуя его организации по женскому или мужскому типу. Причем только андрогены обладают подобным действием на мозг в ранний период его развития. Таким образом, у генетического самца, андрогены влияют на недифференцированные нервные структуры гипоталамуса, что определяет дифференциацию мужской половой сферы. С другой стороны, под воздействием андрогенов у генетически женского плода возникают сексульно-соматические сдвиги (псевдогермафродитизм, развитие мужских половых признаков). Кроме того, в этот период, т.е. на 2034 неделе внутриутробной жизни, при физиологическом течении беременности прослеживаются четкие закономерности становления регулирующих звеньев половой системы и взаимосвязь между различными ее отделами. Так, совпадают во времени однотипные преобразования в эндосальпинксе, эндометрии и слизистой влагалища с функциональным состоянием фетальных яичников; формируются функциональные взаимоотношения между гипофизом, надпочечниками и яичниками плода.

В период развития недифференцированной нервной системы гипофиз плода циклически выделяет гонадотропины. Если в эксперименте на животных воздействовать экзогенными андрогенами, то происходит мужская дифференцировка гипофиза и одновременно прекращается ритмическая секреция гонадотропинов. Следовательно, с появлением нециклического выделения андрогенных гормонов формируется морфофункциональная основа сексуального поведения мужского типа. В пренатальном периоде таким критическим периодом дифференциации гипоталамуса является 46 месяцы внутриутробного развития. Эстрогенные гормоны не участвуют в организации женского или мужского типа сексуального поведения.

Закладка и дифференцировка первичной гонады из одного зачатка происходит на 27-й неделе внутриутробного развития. Детерминирует развитие гонад по мускому типу ген, находящийся в коротком плече Y хромосомы. Во второй половине 2 месяца эмбрионального развития начинается половая дифференцировка гонад, которые вступают в специфическую фазу развития, т.е. либо по женскому, либо по мужскому типу. Мужские половые гормоны (андрогены) образуются, в основном, в клетках Лейдига, которые появляются у эмбрионов на 8-й неделе. Количество и размеры этих клеток достигают максимума к 3,5 – 4 месяцу внутриуробного развития плода, после 6 месяца они рассеиваются в интерстициальной ткани гонад. Часть из них находится в активном состоянии до конца внутриутробного периода. Семенники плода способны синтезировать андрогены (тестостерон и дегидроэпиандростерон) очень рано, практически с появлением клеток Лейдига. Содержание тестостерона в клетках Лейдига и в крови нарастает, его концентрация в крови плода на 1117 неделе достигает уровня взрослых мужчин (13 нмоль/л). Вместе с тем, к 6 месяцу эмбрионального развития в яичниках существенно снижается концентрация тестостерона. Начало секреции андрогенов в гонадах, а также ее наибольшая интенсивность у плода не совпадают по времени с концентрацией в крови гонадотропинов.

Андрогены оказывают решающее влияние на реализацию генетически запрограммированного пола плода. Между 4,5 и 7 месяцами внутриутробного развития андрогены вызывают дифференцировку гипоталамуса по мужскому (тоническому) типу, при их отсутствии развитие гипоталамуса происходит по женскому (циклическому) типу. Во внутриутробный период андрогены обеспечивают развитие мужских половых органов. При их недостатке в организме плода его наружные половые органы сохраняют женское строение, независимо от генетического пола, а у плодов мужского пола происходит недоразвитие полового члена и расщепление мошонки. При избытке андрогенов у плода женского пола наружные половые органы развиваются по мужскому типу. При нормальной секреции андрогенов плода происходит процесс опускания яичек из брюшной полости в мошонку. Причем этот процесс начинается с 3 месяца периода внутриутробного развития и заканчивается к его концу.

Развитие яичников и половых органов у плодов женского пола происходит под воздействием гонадотропинов матери, эстрогенов плаценты и надпочечников. У плода женского пола под влиянием материнского эстрогена на 4 месяце беременности формируются премордиальные фолликулы; на 5 месяце беременности начинается рост некоторых фолликулов, которые затем регрессируют до периода половой зрелости. В яичниках плода в этот период содержится наибольшее количество половых клеток: около двух миллионов оогоний и около пяти миллионов ооцитов.

После 20-й недели внутриутробного развития плода активность гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы значительно снижается, количество половых клеток в яичниках также уменьшается и к моменту рождения плода достигает одного миллиона в каждом яичнике. Отчетливое становление гормональной активности яичников отмечается на 33-й неделе.

Факторы риска. Факторы риска могут оказывать повреждающее воздействие на организм плода, на организм матери и на процессы трансплацентарного обмена веществ. Беременность резко усиливает процессы вещественно-энергетического обмена и элиминации химических соединений из организма матери: активируются процессы стероидогенеза, незначительно снижается дезинтоксикационная функция печени и почек, повышается проницаемость гисто-гематических барьеров для токсических агентов. Последнее обстоятельство облегчает выведение из организма матери, поступающих в его внутреннюю среду продуктов обмена из организма плода. С этим же обстоятельством связан тот факт, что во время беременности интоксикации организма женщины носят более выраженный характер. Например, плацента проницаема практически для всех лекарственных веществ, применяемых в современной акушерской практике в результате, которые могут таким образом оказывать действие на развивающийся плод.

Плацента обеспечивает жизненно важный контакт между кровью матери и плода. Морфологическим субстратом “плацентарного барьера” являются эпителиальный покров ворсин и эндотелий капилляров. Через плацентарный барьер осуществляется обмен веществ между этими двумя организмами, что предопределяет надежность механизмов этих процессов.

Функциями плацента являются: дыхательная, питательная, выделительная, инкреторная и защитная.

Синцитий и цитотрофобласт обладают высокой активностью и обеспечивает процессы резорбции, ферментативного расщепления и синтеза многих соединений, циркулирующих в крови матери. Количество веществ, переходящих через плацентарную мембрану в единицу времени зависит от обменной площади плацентарной мембраны, интенсивности кровообращения по обе стороны от барьера, а также от констант растворимости в воде проникающих веществ. Вещества проникают через плаценту с помощью следующих механизмов: ультрафильтрации, простой и облегченной диффузии, активного транспорта и пиноцитоза.

Влияние на плод неполноценного питания матери. К неблагоприятым изменениям условий, отрицательно влияющим на внутриутробное развитие плода относится голодание и неполноценное питание матери. Недостаточное питание (дефицит белков, жиров, углеводов, витаминов, минеральных веществ) беременной женщины может вызвать нарушение развития плода по двум причинам: во-первых, в результате дефицита необходимых для его развития веществ; во-вторых, в результате нарушения функции плаценты, в частности, нарушения синтеза плацентарных гормонов, которые регулируют течение беременности и развитие плода.

Голодание или недоедание вызывают следующие основные нарушения течения беременности: самопроизвольные аборты, преждевременные роды, мертворождение.

Показателями степени зрелости плода являются масса и длина его тела, а после рождения адекватные приспособительные реакции организма к условиям внешней среды. Последнее подтверждается тем, что дети рожденные у матерей, имевших в период беременности неполноценное питание и даже перенесших голод, развиваются физически ослабленными, имеют склонность к различным заболеваниям (особенно инфекционным) и, наконец, среди подобных детей высока смертность.

Для нормального гетерохронного развития органов и систем плода требуются различные в количественном и качественном соотношении вещества на разных этапах эмбриогенеза. В период активного формирования скелета плода повышены потребности в кальции и фосфоре. Становление механизмов костномозгового кроветворения сопряжено с повышенной утилизацией железа.

Ведущим фактором, вызывающим перинатальную дистрофию, является гипопротеинемия у беременной женщины. Дефицит белка в рационе питания беременной женщины (особенно незаменимых аминокислот) приводит к рождению маловесных детей. Другим фактором является дефицит витаминов в рационе питания беременных (А, В₂, С, РР, Е и др.), в результате которого замедляется рост плода, а в крайних случаях наступает его гибель даже на фоне полноценного питания (нормальное содержание жиров, белков, углеводов и солей в пище, употребляемой беременной женщиной). Например, зародыш имеет повышенную чувствительность к дефициту витаминов в период имплантации и плацентации. Наряду с этим встречаются пороки развития различных физиологических систем плода, прежде всего центральной нервной системы, связанные с недостаточным питанием женщины в период беременности.

Наиболее чувствительными периодами к действию на организм плода алиментарного фактора риска являются ранние сроки беременности (развитие физиологических систем). В поздние сроки беременности организм плода менее чувствителен к действию факторов риска в результате формирования компенсаторных внутрисистемных и межсистемных реакций.

Рекомендации по рациональному питанию беременных женщин. В период органогенеза у плода важным является поступление в организм беременной женщины с продуктами питания достаточного количества полноценных белков, витаминов и минеральных веществ (Рис.9-3).

Во второй половине беременности увеличиваются потребности организма женщины в белках, жирах и углеводах (Рис.9-4).

Витамины необходимы для физиологического течения беременности, роста и развития плода, подготовки к родам и дальнейшего развития новорожденного. Беременность и развитие плода увеличивают почти в два раза потребности в витаминах у женщины: для нормального развития плаценты необходим витамин А, а для углеводного обмена витамин В₁; для синтеза многих ферментов необходим витамин В₂ (рибофлавин); нормальное течение метаболизма и процессов окисления в системе “матьплодплацента” обеспечивает витамин РР (никотиновая кислота); в процессах ацетилирования, окисления и синтеза в организме человека участвует витамин В_5; нормальный клеточный обмен аминокислот, обмен углеводов и жиров требует наличия витамина В₆; синтез белков и рибонуклеиновых кислот в клетках организма как матери, так и плода протекает при участии витамина В₁₂; стимуляции жирового обмена, усвоению кислорода тканями, содержанию креатинфосфата и гликогена в мышцах и печени беременной женщины способствует витамин В₁₅. Фолиевая кислота (антианемический фактор), витамин С (регуляция обмена нуклеиновых кислот и др.), витамин Р (обмен кальция и фосфора), витамин Е (поддерживает течение беременности) также необходимы для нормального развития плода.

Потребность организма беременной женщины в минеральных солях возрастает постепенно в течение беременности по мере развития плода: особенно необходимы: кальций, фосфор, калий, магний, натрий, железо, медь и кобальт.

Поддержание рационального питания беременной женщины является одним из условий нормального развития плода и новорожденного.

Двухстороннее удаление яичников или выключение их функции ионизирующим облучением. В этом случае возникает необратимый ( в первом случае) или проходящий (облучение) гипергонадотропный гипогонадизм.

Репродуктивная система женщины имеет свои функциональные лимиты. Например, в постпубертатном периоде происходит постепенное снижение ановуляторных циклов от 31% (1719 лет) до 4% (2529 лет). К периоду начала менопаузы напротив, частота ановуляторных циклов возрастает с 25% (4045 лет) до 40% (после 45 лет).

Фактором риска репродуктивной системы, влияющей на овуляцию являются также неадекватные реакции гонадостата на гонадотропные стимулы. Гиперандрогения адренокортикальной природы является причиной ряда нарушений репродуктивной системы женщины (синдром Кушинга).

Врожденные гиперплазии коры надпочечников (в основном наследственной природы) связаны с врожденным дефектом синтеза ряда ферментов, участвующих в стероидогенезе. К таким ферментам относят: дефицит 17 альфагидроксилазы нарушает синтез эстрогенов, андрогенов и глюкокортикоидов; дефицит 21-гидпроксилазы врожденная гиперплазия коры надпочечников (нарушается синтез глюко- и минералокортикоидов); дефицит 11гидроксилазы нарушается синтез глюко и минералокортикоидов.

Репродуктивная функция женщины может подвергаться нарушениям в результате изменения функции отрицательной обратной связи в системе гонадостата. Это состояние в системе регуляции характеризуется высоким уровнем эстрогенов в крови. Избыток эстрогенов не стимулирует выделение фоллитропина. Причинами подобный явлений могут быть: эстрогенсекретирующие опухоли яичников и коры надпочечников, стресс, ожирение, нарушение метаболизма эстрогенов в результате изменения функции щитовидной железы (гипотиреоз) или печени.

Опухоли яичников выделяют значительное количество андрогенов, в результате отмечаются явления гиперандрогении (гирсутизм, гипертрофия клитора, повышенной либидо м др.)

Влияние на плод табакокурения. Никотин основной компонент табачного дыма, проникает в организм плода через плаценту и действует, прежде всего, на ЦНС и сердечнососудистую систему плода. При табакокурении беременной женщины наиболее частыми осложнениями являются: преждевременное прерывание беременности (самопроизвольные аборты), снижение числа беременностей и родов. Кроме указанного выше токсического действия на плод, никотин может вызвать его асфиксию, под его влиянием повышается процент перинатальной смертности. В среднем, курение табака беременной женщиной понижает примерно в два раза массу плода и увеличивает примерно на 30% вероятность его гибели. Содержание окиси углерода в тканях плода оказывается даже выше, чем у курящей беременной женщины.

Курение играет значительную роль в поздней фетальной и ранней неонатальной смертности, особенно когда табакокурение дополняет такие биологические факторы риска, как пожилой возраст женщины и многоплодные роды. Курением обусловлено 11 и 5% случаев смерти соответственно плода в позднем периоде беременности и новорожденных в раннем неонатальном периоде.

Никотин проходит через плаценту и одновременно в его присутствии повышается проницаемость плацентарного барьера(фактор прорыва барьера). Поэтому на фоне табакокурения (равно как и при работе на табачном производстве) через плаценту могут проникать к плоду токсические биологически активные компоненты никотина. При курении беременной женщины радиоактивный изотоп полония (полоний–210), который не задерживается в фильтре сигарет, способен поражать формирующиеся у плода половые клетки.

Курение табака при беременности повышает риск рождения ребенка с малой массой тела. У курящей матери дети рождаются с массой в среднем на 200 г меньшей, чем у некурящей, и в 2 раза выше вероятность рождения ребенка с массой тела ниже 2500 г. Причем, чем больше беременная женщина курит, тем меньше масса тела новорожденного. Никотин замедляет также маточно-плацентарный кровоток. Причина задержки роста плода у курящих матерей не установлена.

При антенатальной патологии (асфиксия и родовая травма) происходят функциональные нарушения гипоталамогипофизарной системы, приводящие к преждевременному и гетерохронному созреванию структур гипоталамуса, ответственных за половое развитие, следствием чего является преждевременное половое созревание. Это выражается в появлении молочных желез, половом оволосении, менархе, быстром увеличении длины тела в возрасте 1,55 лет.

Влияние на плод этилового спирта. Алкоголю принадлежит ведущая роль в неблагоприятном воздействии на физическое и психическое развитие потомства. Концентрация этилового спирта в крови плода составляет 7080% от таковой в крови матери. Алкоголь способен повреждать половые клетки в организме мужчины и женщины и влиять таким образом на будущее потомство. Употребление алкоголя отцом и матерью будущего ребенка может вызвать у него дефицит массы тела новорожденного и замедление психического развития детей. Повреждение центральной нервной системы новорожденного может иметь место при употреблении алкоголя матерью в процессе кормления его грудью, так как продукты распада этилового спирта частично выводятся с молоком. При алкогольной интоксикации организма матери образуются метаболиты этилового спирта, которые проникая через плаценту вызывают интоксикацию плода.

Определенную роль в перинатальной заболеваемости детей, родившихся у курящих женщин, может играть гипоксия, повышенный уровень углерода, цианистой серы, кадмия или катехоламинов.

Алкоголь. Поступивший в организм матери алкоголь окисляется ферментом алкогольдегидрогеназой в ацетальдегид. Поскольку плацента проницаема для алкоголя, а ферментная система защиты организма от этанола созревает только в раннем детском возрасте, алкоголь может накапливаться в тканях эмбриона и плода, его содержание в крови плода может даже превышать содержание в крови матери. Повышение содержания алкоголя в тканях плода частично может быть обусловлено и увеличенным количества воды в организме плода, так как алкоголь находится преимущественно в водном растворе. При концентрации алкоголя в крови матери 130 мг на 100 мл его содержание в тканях плода составляет 155 мг на 100 мл. Кроме того, продукт обмена алкоголя ацетальдегид накапливается в организме матери и может оказывать токсический эффект на здоровье плода. В крови женщин, страдающих алкоголизмом, содержание ацетальдегида всегда повышено. Считается, что основную роль в нарушении развития эмбриона и плода, а также в возникновении уродств (тератогенный эффект) у таких женщин играет не собственно алкоголь, а ацетальдегид — вещество гораздо более токсичное, чем алкоголь. Эту повышенную токсичность ацетальдегида связывают с его высокой химической реактивностью и растворимостью в жироподобных веществах — липидах. Ацетальдегид вызывает повреждение эмбриона на ранних этапах его развития, позднее же это вещество нарушает нормальное развитие плаценты. Этанол, проникающий в мозг зародыша, эмбриона и плода вызывает изменения метаболизма нервной ткани, которые приводят к нарушениям развития ЦНС, в частности, к врожденным уродствам, которые составляют главный компонент алкогольного синдрома плода и алкогольных эмбриопатий. В основе подобных дефектов лежат задержки развития нервных клеток и мозга в целом, нарушения связей между нейронами, глубокие нарушения метаболизма мозга и его микро и макроструктуры. Так, у женщин, употреблявших в первые месяцы беременности от 25 до 50 г чистого алкоголя ежедневно (125 г водки или 500 г вина), в 33 % случаев рождались дети с острой формой алкогольного синдрома: заячья губа, аномалии суставов, дефекты строения сердца. В 34 % случаев симптомы проявляются в менее выраженной форме. И только в 33 % случаев у пьющих женщин рождались внешне нормальные дети. Однако в будущем такие дети все-таки отставали в росте и развитии.

Токсическое действие алкоголя на плод в поздние сроки беременности приводит к недоношенности, снижению массы тела рождаемых детей или мертворождениям. Перинатальная смертность таких детей достигает 20%. У женщин алкоголичек больше половины детей умирает от отека мозга или воспалительных заболеваний легких в первые месяцы жизни. К нарушениям развития эмбриона и плода, напоминающим алкогольный синдром, может привести дефицит простагландина E₁, фолиевой кислоты и тиамина (витамина B₁), обусловленный нарушениями их обмена у матери под влиянием алкоголя.

Алкоголизм матери оказывает на ее потомство в 2 раза более сильное влияние, чем злоупотребление алкоголем со стороны отца. Так, алкоголизм отца как причина задержки роста детей отмечается в 45 % случаев, а алкоголизм матери — в 86%; низкая масса тела детей при алкоголизме отца обнаружена в 37 % случаев, а при алкоголизме матери — в 66 %; задержка развития статических и двигательных функций при алкоголизме отца имела место в 16 % случаев, а при алкоголизме матери — в 30 %; задержка появления “фразовой” речи при алкоголизме отца — в 14 %, а матери — в 32 % случаев.