52

КИЇВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ ТАРАСА ШЕВЧЕНКА

ННЦ «Інститут біології»

Кафедра ________________

Зав.кафедри проф._______________

Протокол №____ засідання кафедри

«____»_______________20__р.

Зміни секреторної діяльності шлунка впродовж розвитку експериментального панкреатиту різної етіології

Дипломна робота

студентки V курсу

заочної форми навчання

Музалевської Дарини Дмитрівни

Науковий керівник від кафедри

к.б.н., доцент Лященко Тарас Петрович

Робота виконана на базі науково-дослідного інституту фізіології імені академіка Петра Богача

Під керівництвом Грінченко Ольги Анатоліївни

Оцінка захисту роботи

___________________

Київ-2014 р.

РЕФЕРАТ

Робота присвячена вивченню функціонального стану шлунка при експериментальних панкреатитах різної етіології. Встановлено, що під час розвитку патології, у щурів усіх дослідних груп, разом з перерозподілом спектру вільних амінокислот спостерігаються зміни концентрацій складових шлункового соку, зменшення синтезу і секреції слизу клітинами слизової оболонки шлунка.

Крім цього, результати наших досліджень показали, що поряд із суттєвим збільшенням секреції соляної кислоти у всіх щурів, які підлягали хронічній алкоголізації, характер виділення білків у шлунковий сік змінювався лише у третини тварин, що може бути пов’язано з активацією синтезу і секреції протеолітичних ферментів клітинами шлункових залоз. За умов гострого некротичного панкреатиту, зумовленого внутрішньоочеревинним введенням L-аргініну, секреція шлункових залоз поза періодом травлення змінювалась не однаково у різних щурів – у половини з них об’єм шлункової секреції збільшувався, а у інших - зменшувався, у більшості тварин зменшилась секреція соляної кислоти і білків. Під час розвитку хронічного панкреатиту істотно підвищувалась кислотність шлункового вмісту при зменшенні синтезу і секреції білкових компонентів, що може бути викликане зниженням рівня сірковмісних амінокислот і збільшенням рівня тирозину та аргініну, який може гальмувати секрецію ферментів через посилення синтезу оксиду азоту. Отримані результати свідчать, що розвиток панкреатиту різної етіології впливає на функціональний стан шлунка, якісно змінюючи склад його секрету.

Робота викладена на ?? сторінці машинописного тексту. Випускна кваліфікаційна робота спеціаліста складається із вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, результатів власних досліджень та їх обговорення, висновків. Список використаних джерел містить ?? найменування, у тому числі ?? роботи іноземних авторів. Робота ілюстрована 2 рисунками і 3 таблицями.

ЗМІСТ

вступ………………………………………………………………………	4
розділ 1 огляд літератури………………………………………….	6
1.1 Патофізіологія панкреатитів……………………………………….	6
1.1.1 Значення шлункового кислотоутворення в секреції соку підшлункової залози	6
1.1.2 Етіологія та патогенез панкреатиту	6
1.1.3 Експериментальні моделі панкреатиту	11
1.2 Вплив алкоголю на функціональний стан шлунка	13
1.3 Сучасні уявлення про механізми регуляції шлункової секреції	17
РОЗДІЛ 2 МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ…………………….	24
РОЗДІЛ 3 РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ…….	29
3.1 Якісні зміни шлункового соку впродовж розвитку хронічного алкогольного панкреатиту у щурів	29
3.2 Характеристика функціонального стану шлунка при експериментальному хронічному некротичному панкреатиті	42
ВИСНОВКИ………………………………………………………………...	50
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ…………………………………………………...	51

ВСТУП

Гострий і хронічний панкреатити – складні запальні захворювання, які уражують як підшлункову залозу, так і інші органи травної системи [ ]. Серед гострих хірургічних захворювань органів черевної порожнини панкреатит займає за частотою третє місце після гострого апендициту і гострого холециститу. За даними Г. Н. Акжигітова гострий панкреатит становить 11,8% всіх хірургічних захворювань [2]. Панкреатит є поліетіологічним захворюванням, що виникає внаслідок пошкодження ацинарних клітин підшлункової залози, гіперсекреції панкреатичного соку і ускладнення його відтоку з розвитком гострої гіпертензії в панкреатичних протоках, що може призвести до активації ферментів в самій залозі і, як наслідок, ураження ними ацинарних клітин.

Надмірне споживання алкоголю є одним з найбільш розповсюджених факторів, що викликає порушення функціонування вісцеральних систем організму. Шлунково-кишковий тракт є місцем абсорбції алкоголю в кровотік, а також системою, яка першою зазнає уражень від споживання етанолу. Зловживання алкоголем призводить до виникнення гострого і хронічного панкреатитів, яке супроводжується функціональними змінами діяльності шлунка. Прямий контакт алкогольних напоїв зі слизовою оболонкою шлунково-кишкового тракту призводить до численних метаболічних і функціональних змін, що супроводжуються виникненням широкого спектру гострих і хронічних хвороб [2,3,6,33]. Аналіз даних літератури показує, що як однократне, так і хронічне введення алкоголю щурам per os, внутрішньошлунково або у кровотік впливає на функціонування шлунка, порушує цілісність слизової оболонки та змінює секрецію шлункового соку. Тривале введення алкоголю у харчовий раціон тварин спричиняє істотне збільшення у слизовій оболонці шлунка кількості кислотопродукуючих клітин та їх патологічні зміни, зокрема гіпертрофію та пошкодження структури мітохондрій, гіперплазію та сплощення везикул секреторного тубулярного апарату [ ]. Гіперсекреція соляної кислоти, викликана зловживанням алкоголю, призводить до інактивації ферментів у просвіті дванадцятипалої та порожньої кишок і є основною причиною розвитку вторинної екзокринної недостатності підшлункової залози [ ]. Таким чином, функціонування шлунка і підшлункової залози тісно взаємопов’язані, проте з’ясуванню функціонального стану шлунка при хронічному панкреатиті присвячені лише поодинокі роботи [ ].

Відомо, що аргінін, застосований у великих дозах, також викликає стрімкий розвиток запалення підшлункової залози. Більшість вчених пов’язують розвиток такого панкреатиту з аргінін-обумовленим зниженням рівня нейротрансміттерів.

Опубліковані роботи щодо змін окремих показників шлункової секреції при панкреатиті, проведені за різних умов експериментів або обстеження хворих, не дозволяють скласти чітке уявлення про перебіг секреторного процесу в шлункових залозах при панкреатиті, що є необхідним для розуміння патогенезу хвороби та її вірної корекції. Тому метою нашої роботи було дослідити секреторну функцію шлунка у щурів при хронічному некротичному та впродовж розвитку алкогольного панкреатитів.

РОЗДІЛ 1

ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1. Патофізіологія панкреатитів

1. З н а ч е н н я ш л у н к о в о г о к и с л о у т в о р е н н я в с е-

к р е ц і ї с о к у п і д ш л у н к о в о ї з а л о з и. Дослідження І.П. Павлова показали, що надходження соляної кислоти або шлункового соку в дванадцятипалу кишку викликає інтенсивну секрецію соку підшлункової залози. М.Байліс і А.Старлінг встановили, що стимуляція панкреатичної секреції відмічається тільки при введенні соляної кислоти в ізольований відрізок дванадцятипалої кишки при збереженні його кровопостачання. Разом з цим введення соляної кислоти в кров не впливає на панкреатичну секрецію. Було зроблено припущення про існування особливих речовин, які утворюються в дванадцятипалій кишці і при потраплянні в кров здатні стимулювати секрецію підшлункової залози [1,2]. У подальшому було виділено ефекторні субстанції – гормони секретин і холецистокінін, які здійснюють стимулюючий вплив на зовнішньосекреторну функцію підшлункової залози. Згодом було виявлено, що секретин відповідає за секрецію здебільшого рідкої частини панкреатичного соку – води, електролітів, а холецистокінін – переважно білків. Введення ерготоксину, який повністю блокує симпатичну іннервацію підшлункової залози, призводить до пригнічення панкреатичної секреції у відповідь на ацидифікацію дванадцятипалої кишки внаслідок екзокринної панкреатичної недостатності у багатьох хворих на хронічний панкреатит [3,4,5,6].

1.1.2. Е т і о л о г і я т а п а т о г е н е з п а н к р еа т и т у. Панкреатит - це поліетіологічне запально-дистрофічне захворювання підшлункової залози, яке характеризується наростаючими вогнещевими, сегментарними чи дифузними дегенеративними і деструктивними змінами її паренхіми та розвитком фіброзу. [7] За останні 40 років офіційно кількість хворих на панкреатит збільшилась вдвічі. Це пов'язано як із удосконаленням методів діагностики захворювання, так і зі збільшенням кількості хворих внаслідок посилення впливу несприятливих факторів зовнішнього середовища на організм в цілому і на геном клітини зокрема, в результаті чого послаблюються захисні механізми організму [8,9]. У 60% хворих гостра фаза панкреатиту залишається нерозпізнаною і лікується як харчова токсикоінфекція або жовчокам'яна хвороба [9]. При цьому розвиваються дистрофічні, а потім атрофічні зміни слизової оболонки дванадцятипалої кишки, знижується її регенераційна здатність, порушується продукція секретину та холецистокініну. [10] Однією з найбільш поширених причин виникнення гострого панкреатиту є холелітіаз [9]. В 1901 році Opie [11] розробив теорію "загального каналу", яка пояснює розвиток панкреатиту шляхом закиду жовчі в панкреатичні протоки при наявності конкрементів у ампулі загальної жовчної протоки. Інший механізм розвитку гострого панкреатиту – перетравлення тканини залози власними ферментами. Активація власних ферментів у підшлунковій залозі, таких як трипсин, калікреїн, ліпаза, фосфоліпаза та інші, починається з виділення цитокінази пошкодженими клітинами залози, під дією якої трипсиноген перетворюється в трипсин. Активований трипсином панкреатичний калікреїн, діючи на кініноген, створює високоактивний пептид, який здатний швидко перетворюватися на брадикінін. Біологічно активні кініни підвищують проникливість судинної стінки створюючи умови для розвитку венозного стазу та інтерстиціального набряку. Цей процес може бути стабілізований у раз достатньої концентрації в секреті а1-антитрипсину, а якщо його рівень замалий, то трипсин стає внутрішньоацинарним активатором інших протеаз. Таким чином, виникає ціла група біологічно активних речовин, збільшення концентрації яких призводить до розвитку панкреатиту [11].

Статистичні дані різних країн світу свідчать, що надмірне споживання алкоголю є найбільш розповсюдженим фактором розвитку гострого та хронічного панкреатитів, що супроводжуються функціональними змінами діяльності шлунка. Органи шлунково-кишкового тракту є першим бар’єром для проникнення алкоголю в організм. Найбільш чутливими до впливу етилового спирту є печінка і підшлункова залоза. Відомо, що доза в якій етанол викликає порушення функціонального стану підшлункової залози в 2 рази менша, ніж така для печінки [12].

Механізм, виникнення панкреатиту на фоні прийому алкоголю до кінця не зясований [13]. Роботи R. Laugier і співавт. показали, що зрошення розчином етанолу області великого дуоденального соска викликає спазм сфінктера Одді, що перешкоджає відтоку панкреатичного секрету. У той же час пероральний прийом алкоголю змінює якісний склад панкреатичного соку створюючи умови для випадання білкових преципітатів у вигляді пробок, які кальцифікуючись обтурують протоки підшлункової залози. В дослідах in vitro показано, що алкоголь стимулює секрецію активованих ферментів, внаслідок порушення балансу між протеазами і їх інгібіторами в соку підшлункової залози. Передбачається, що в панкреатичному секреті у людей, що зловживають алкоголем, підвищене співвідношення трипсиногена до інгібіторів трипсину, що призводить до активації ферментів всередині протоки [ ]

Одним з можливих механізмів дії надмірного споживання алкоголю на органи шлунково-кишкового тракту є прямий вплив етилового спирту на панкреатичні ацинарні клітини, що призводить до їх структурних і функціональних змін [11,14]. В ендоплазматичній сітці ацинарних клітин відбувається синтез білків, які транспортуються в комплекс Гольджі, де піддаються посттрансляційній обробці та укладаються в спеціальні вакуолі, після чого переносяться до люмінальної плазматичної мембрани. Конденсовані вакуолі перетворюються в зимогенні гранули, котрі зливаються з поверхнею плазматичної мембрани і вивільнюють вміст гранул з клітини в простір протоки. Більше ніж 90% синтезованих в ацинарних клітинах білків є травними ферментами. Ацинарні клітини також синтезують ферменти, які призначені для перетравлення внутрішньоклітинних субстратів. Вони локалізуються в лізосомах. При проходженні через комплекс Гольджі, лізосомні протеінази фосфорилюються, відділяються від секреторних протеїнів, потім з’єднуються з рецепторами комплексу Гольджі і транспортуються окремо від інших ферментів. Можливість впливу лізосомних протеіназ на проензими підшлункової залози обумовлена порушенням шляхів роз’єднання цих речовин при проходженні через комплекс Гольджі на ранніх етапах розвитку панкреатиту [15]. Деякі вчені вважають, що в результаті зловживання алкоголем підвищується синтез ферментів підшлунковою залозою при незмінному об’ємі секрету і бікарбонатів. Внаслідок цього утворюються білкові преципітати у вигляді пробок, які кальцифікуються і обтурують панкреатичні протоки, що призводить до самоперетравлення підшлункової залози. Інші дослідники припускають, що в ураженій алкоголем підшлунковій залозі одночасно з підвищенням секреції білка ацинарними клітинами зменшуються секреція рідини і бікарбонатів епітелієм проток. Виділюваний секрет стає в’язким, що призводить до закупорювання проток білковим сладжем. Ці процеси супроводжуються розвитком атрофії ацинусів і фіброзом [30,16].

Ацинарними клітинами продукується також білок літостатин, який пригнічує ріст кристалів карбонату кальцію. Секреція літостатину складає 5% від загальної секреції протеїнів. Літостатин S1, що утворюється за умов вродженої або набутої патології трипсинового травлення, нерозчинний при нейтральному рН панкреатичного соку і є основною складовою частиною панкреатичних каменів. Провідну роль в активації трипсиногену і перетворення його в трипсин відіграють протеінази, що знаходяться в лізосомах ацинарних клітин, а саме катепсин β, активність якого при гострому панкреатиті підвищується. Домінуюча роль катепсину β в передчасній активації трипсиногену при гострому панкреатиті підтверджена дослідами з використанням його інгібіторів. В процесі розвитку гострого алкогольного панкреатиту було виявлено зниження вмісту активного трипсину в ацинарних клітинах [11,17].

Метаболізуючись у тканині підшлункової залози алкоголь викликає оксидативний стрес у цій тканині, що призводить до пошкодження клітин та органа. За умов оксидативного стресу підвищення концентрації алкоголю активує цитохром Р-450 2Е1 (гемопротеїн, що бере участь в окисленні екзо – і ендогенних сполук, а також нейтралізації ксенобіотиків) у печінці, а при високій концентрації етанолу активується і у підшлунковій залозі, внаслідок чого рівень ацетату в підшлунковій залозі наближається до такого в печінці.

Алкоголь викликає рефлекторний спазм великого дуоденального сосочка та його запалення, що призводить до набряку та перешкоджання відтоку секрету залози. Крім цього, продукти метаболізму етанолу знижують активність ферменту оксидази, в результаті чого утворюються вільні радикали, відповідальні за розвиток некрозів і запалення з подальшим формуванням фіброзу [18,19]. Цей процес відбувається за участю факторів росту, цитокінів і хемокінів. Розвиток фіброзу у підшлунковій залозі пов’язаний з функціонуванням зірчастих клітин, які присутні в периацинарному просторі. Вони мають довгі цитоплазматичні відростки, що охоплюють основу ацинусу. Під дією активуючих факторів панкреатичні зірчасті клітини можуть змінювати фенотип зі стабільного ліпідовмістного до міофібробластоподібного. Вони здатні до проліферації, можуть синтезувати компоненти позаклітинного матриксу і таким чином впливати на середовище, яке оточує клітини. Ці клітини вважають морфологічним матеріалом розвитку фіброзу тканини підшлункової залози [19,15,20].

Етанол пригнічує енергетичний обмін в клітині, зменшуючи стійкість до пошкоджуючих факторів і таким чином прискорює розвиток некротичного процесу. Алкоголь також знижує активність ферменту в підшлунковій залозі, що інактивує оцтовий альдегід, який є первинним метаболітом етанолу та має значно більший токсичний вплив на клітину, ніж сам етиловий спирт [9,16].

Хронічний панкреатит при вживанні алкогольних напоїв розвивається частіше у людей з генетичною схильністю до цієї патології. Це викликало зацікавленість науковців до пошуку пускового фактора сприйнятливості хвороби організмом. В останні роки були проведені різні дослідження, в яких вивчалась роль спадкового фактора у розвитку алкогольного панкреатиту [21]. В таких дослідженнях враховували спосіб харчування, куріння, кількість і різновид споживаного алкоголю та оцінювали низку спадкових факторів, в тому числі группу крові, антигени на поверхні лейкоцитів і генотип. На сьогоднішній день фактор сприйнятливості алкоголю організмом остаточно не встановлений [22], проте виявлені мутації в гені катіонного трипсиногена (PRSS1), в гені інгібітора серинових протеаз Казале (SPINK1), в гені трансмембранного регулятора кістозного фіброзу (CFTR), які лежать в основі розвитку спадкового хронічного панкреатиту. Захворювання розвивається у тих членів сім`ї, які успадковують генну мутацію за аутосомно-домінантним типом [23].

Традиційне уявлення про гострий панкреатит як про ізольоване ураження підшлункової залози слід вважати помилковим. При гострому некротичному панкреатиті виражені патологічні зміни виникають не тільки в самій залозі, але і в заочеревинній клітковині навколо залози, сальниковій сумці, очеревині та інших органах, в тому числі шлунка. Таке поширення патологічного процесу в черевній порожнині і екстраперитоніальному просторі обумовлено дією ферментів підшлункової залози та інших біологічно активних речовин [24].

1.1.3 Е к с п е р и м е н т а л ь н і м о д е л і п а н к р е а т и т у. Зростання захворюваності на панкреатит, збільшення кількості хворих з ускладненнями патології, а також неадекватність методів її лікування обумовили дослідження закономірностей розвитку запалення підшлункової залози в експериментальних умовах. Існує низка моделей гострого та хронічного панкреатитів, які можна поділити на неінвазивні, зокрема хронічний прийом етанолу, ін'єкції стимулюючих доз церулеїну, аргініну або орнітину, та інвазивні хірургічні моделі, такі як інфузія токсичних речовин в протоку підшлункової залози.

Підшкірні або інтраперитоніальні ін'єкції церулеїну (20-50 мкг / кг маси тіла) у щурів індукують значне збільшення активності амілази, виникнення інтерстиціального набряку та клітинної інфільтрації, призводить до ураження органу власними ферментами та фіброзу підшлункової залози. Церулеїнова модель широко застосовується для з’ясування внутрішньоклітинних механізмів розвитку панкреатиту.

Введення в дієту алкоголю або заміна пиття розчином етанолу широко розповсюджена модель, оскільки алкогольний панкреатит посідає друге місце за частотою поширення хвороби після обтураційного. Алкоголь призводить до структурних і функціональних змін панкреатичних ацинарних клітин, викликає оксидативний стрес у тканині підшлункової залози.

Merkord і співав.[ ] показали, що одна внутрішньовенна або внутрішньоочеревинна ін'єкція дибутилолдихлориду в дозі 6-8 мг / кг маси тіла викликає гострий панкреатит у щурів в результаті некрозу епітелію проток. У третини щурів спостерігається тенденція до хронічного перебігу хвороби, руйнування екзокринної паренхіми, обструкція загальної жовчної протоки і холестаз.

Ретроградна інфузія жовчних кислот, зокрема таурохолату натрію в протоку підшлункової залози викликає гострий геморагічний панкреатит [ ]. Виникає набряк, некроз ацинарних клітин і крововиливи впродовж перших 24 год після інфузії. Смертність збільшується залежно від кількості та концентрації введеного таурохолату. Така форма є оборотною [ ]. На 14-й день після індукції структура тканини підшлункової залози відновлюється до норми.

Дієта з дефіцитом холіну та збагачена метіоніном викликає недостатність компоненту клітинних мембран холіну, а надмірна кількість метіоніну призводить до ураження ацинарних клітин підшлункової залози. Ця модель є не інвазивна, проте потребує ретельного контролю за харчуванням тварин.

Моделювання аутоімунного ураження підшлункової залози широко використовується для вивчення механізмів та методів лікування панкреатитів даної етіології.

L-аргінін, введений у великих дозах інтраперитоніально одноразово, викликає гострий некротичний панкреатит, а після 4-х послідовних ін’єкцій з інтервалом у три дні розвивається хронічний некротичний панкреатит, який триває впродовж шести місяців. Здатність аргініну викликати некротичні зміни тканини підшлункової залози має дозозалежний характер, при цьому спостерігається порушення ниркової та посилення шлункової мікроциркуляції, послаблення резистентності слизової оболонки шлунка до пошкоджень, зміни регуляції моторики шлунка.

Натепер не встановлено єдиного механізму розвитку патології під впливом аргініну, проте відомо, що існує комплекс факторів, залучених у цьому процесі. Більшість вчених пов’язують розвиток панкреатиту з синтезом оксиду азоту із аргініну і здатністю останнього продукувати пероксиніт вступаючи в реакцію з супероксидним радикалом, а також зі зниженням рівня нейротрансміттерів обумовленим аргініном. L-аргінінова модель панкреатиту добре відтворювана і не складна для виконання. Разом з цим, аргінін не впливає на внутрішньосекреторний апарат підшлункової залози [ ].

2. Вплив алкоголю на функціональний стан шлунка.

Серед органів, які опосередковують ефекти алкоголю на організм людини шлунок відіграє особливо важливу роль. Він є першим місцем абсорбції етанолу в кровотік і, відповідно, зазнає уражень від споживання алкоголю. Прямий контакт алкогольних напоїв зі слизовою оболонкою шлунка та кишечника призводить до численних метаболічних і функціональних змін, що супроводжуються виникненням широкого спектру гострих і хронічних хвороб, таких як шлунково–кишкові кровотечі, діарея, гастрит, ерозії та виразки шлунка [].

Аналіз літератури показує, що як однократне, так і багаторазове введення тваринам алкоголю per os, внутрішньошлунково або у кровотік впливає на функціонування шлунка, змінює секрецію шлункового соку та цілісність слизової оболонки. Однак, результати, отримані різними дослідниками, не співпадають. Так, Lenz і співавт. показали, що споживання 5 і 10% розчинів етанолу суттєво стимулює шлункову секрецію [25]. Проте, Singer і співав [26] не спостерігали стимулюючого впливу алкоголю на секреторну функцію шлунка. Встановлено, що ефект етанолу залежить від концентрації, в якій він застосовується. Введення в шлунок людям 500 мл 1,4% або 4% розчину етанолу здійснювало слабку стимуляцію секреції соляної кислоти, яка була еквівалентною 23%-кам пентагастрин-стимульованої [26]. Етанол, введений внутрішньовенно в дозі 0,3-0,5 г/кг маси тіла або інфузований в шлунок 5%-й розчин стимулював шлункову секрецію [27, 28]. Застосування етанолу в наведених концентраціях не викликало збільшення рівня гастрину в плазмі крові. За умов введення більш концентрованих розчинів етанолу (більше 40%) секреція соляної кислоти в шлунку не змінювалась або зменшувалась.

Вживання алкогольних напоїв з невисокою концентрацією етанолу, таких як пиво або вино, стимулювало секрецію соляної кислоти та вивільнення гастрину в шлунку. Пиво, застосоване перорально, викликало секрецію хлористоводневої кислоти, яка складала більше, ніж 95% від секреції, стимульованої пентагастрином. Червоне і біле вино також посилювало секреторну відповідь шлункових залоз, при цьому рівень соляної кислоти в шлунку в таких спостереженнях зростав і складав 61% від максимального. Застосовані алкогольні напої різною мірою стимулювали вивільнення гастрину. За умов вживання напоїв з більш високою концентрацією етанолу, таких як віскі або кон’як (40%), секреція соляної кислоти і гастрину не змінювались. Слід відмітити, що інші компоненти застосованих у експерименті напоїв не викликали подібних ефектів на секреторну функцію шлунка [29].

Механізм впливу алкогольних напоїв на секреторну функцію шлунка залишається до кінця не дослідженим. Припускається можливість прямого впливу на слизову оболонку шлунка або опосередкованого гормонами і нервами, які залучені до регуляції шлункової секреції.

Надмірне споживання алкоголю може викликати гастрити, запалення слизової оболонки, ерозії, кровотечі та виразки шлунка. Крім цього, у таких пацієнтів підвищується ризик утворення поліпів, а також доброякісних та злоякісних пухлин у шлунку. Тривале вживання алкоголю призводить до розвитку панкреатиту та гепатиту [30].

Посилення секреції хлористоводневої кислоти в шлунку і продукції гастрину у відповідь на споживання алкогольних напоїв призводить до розвитку пептичних виразок. Встановлено, що введення розчинів з високою концентрацією чистого етанолу (40-80%) ушкоджує слизову оболонку шлунка в перші 30 хв. після їх застосування. Розчини з меншою концентрацією етанолу (4-40%), застосовані per os, здійснюють подібний вплив і дозозалежно спричиняють розвиток геморагічного гастриту. Після введення алкоголю, концентрація якого вища 10%, пошкодження слизової оболонки шлунка залишалися впродовж наступних 24 годин. При цьому ушкоджень у дванадцятипалій кишці не спостерігалось. Варто відзначити, що нестероїдні протизапальні препарати, такі як аспірин та ібупрофен, потенціюють ефект етанолу. Так, за умов сумісної дії ацетилсаліцилової кислоти і етанолу, введеного в концентрації більше 8%, спостерігались пошкодження слизової оболонки шлунка. З іншого боку важливим фактором ризику розвитку геморагічного ерозивного гастриту після гострого застосування алкоголю є наявність цирозу печінки, асоційованого з портальною гіпертензією і гіпертензивною гастропатією [31].

За умов хронічного споживання алкоголю у людей відбувається атрофія слизової оболонки шлунка та пригнічення здатності до секреції шлункового соку. Це призводить до зменшення продукції соляної кислоти та здатності шлунка протистояти бактеріям, які потрапляють з їжею [26,31].

В літературі є дані, що алкоголь, вміст якого в розчині складає 10% і більше, порушує бар’єрну функцію слизової оболонки шлунка і підвищує її проникність. Зміни стану слизової оболонки шлунка, викликані короткотривалим вживанням алкогольних напоїв, швидко відновлюються. Тривале споживання алкоголю викликає пошкодження мікроциркуляції та призводить до прогресивних структурних ушкоджень слизової оболонки шлунка [26]. Через кілька хвилин після прийому 200г віскі натщесерце методом гастроскопії були виявлені набряк і почервоніння слизової оболонки шлунка у здорових людей [32].

Відомо, що простагландини захищають слизову оболонку шлунка від пошкоджень такими речовинами, як аспірин, який руйнує бар’єр слизової оболонки, не змінюючи секреторну функцію шлунка. Разом з тим, простагландини пригнічують формування низки гормоноподібних речовин. Автори припускають можливість залучення реалізації цих властивостей простаноїдів у розвиток ушкоджень слизової оболонки шлунка, викликаних алкоголем. З іншого боку алкоголь викликає збільшення продукції лейкотрієнів у тканинах, які також можуть бути залучені до розвитку патологічних станів стінки шлунка [25,32]. Дослідження впливу хронічного споживання алкоголю на структуру рецепторів епідермального фактора росту (EGF) в шлунку щурів показало, що етанол суттєво зменшує специфічне зв’язування 125I-EGF з мембраною слизової оболонки шлунка [33]. Це пов’язано зі зменшенням кількості EGF рецепторів та активності високоафінних сайтів зв’язування. Так, у складі EGF рецепторів показано існування чотирьох білкових сайтів, інтенсивність зв’язування з якими у щурів, що вживали етанол, була на 90% нижчою, ніж у контролі. Також встановлено, що епідермальний фактор росту стимулює аутофосфорилювання EGF рецепторів у шлунку контрольних щурів, тоді як у тварин, які споживали алкоголь, цього не відбувалось. Такі зміни функціонування EGF рецепторів можуть бути одним із механізмів, що лежать в основі розвитку патологій шлунка, пов’язаних із надмірним споживанням алкоголю [32,34].

Інші автори, вивчаючи вплив алкоголю на стан слизової оболонки шлунка щурів, спостерігали розвиток її ушкоджень у групі алкоголізованих (2,5 г/кг маси тіла 50% етанолу внутрішньошлунково через день впродовж 90 днів) тварин. Слизова оболонка шлунка щурів, які окрім етанолу за наведеною схемою споживали розчин вітаміну С, цистеїну та метіоніну, була менш ушкодженою. Таким чином, споживання суміші антиоксидантів одночасно з етанолом зменшує ступінь окиснення ліпідів і протеїнів у тканині шлунка [35].