- •Лекция (м.Ю. Хлусова) роль наследственности в патологии
- •III. В зависимости от размеров повреждения мутации делятся на:
- •IV. По исходу различают мутации:
- •Классификация наследственных болезней
- •Генные болезни (около 4,5 тыс.)
- •Мультифакториальные болезни
- •Хромосомные болезни
- •Синдромы, связанные с числовыми аномалиями половых хромосом.
- •Синдромы, связанные с числовыми аномалиями аутосом:
- •Синдромы, связанные со структурными перестройками хромосом.
- •Генетические болезни соматических клеток
- •Болезни с нетрадиционным типом наследования
Генетические болезни соматических клеток
Мутации в соматических клетках возникают постоянно с невысокой частотой (около 2%). В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, но в ряде случаев мутации могут вызывать:
активацию онкогенов, что приводит к развитию злокачественных новообразований (ретинобластома, опухоль Вильямса)
спорадические случаи ВПР (мутации происходят во время эмбриогенеза)
аутоиммунные болезни
процессы старения.
Рассмотрим пример развития ретинобластомы, где прослеживается необходимость ряда мутационных событий для возникновения злокачественной клетки.
Ретинобластома – злокачественное офтальмологическое заболевание, развивается у детей. Двусторонняя ретинобластома – прослеживаются как доминантный признак в родословной, а односторонняя - как спорадические случаи. На самом деле установили, что двусторонняя ретинобластома развивается так:
Одна рецессивная мутация в гене- супрессоре опухолевого роста наследуется по 13 хромосоме половых клеток. Но она не проявится (т.к. рецессивные признаки проявляются только в гомозиготном состоянии), пока идентичный локус от другого родителя функционирует нормально. Но если в этом локусе произойдет мутация (вероятность возникновения соматической мутации того же локуса в одной из множества ретинальных клеток весьма высока – до 90%), то ретинобластома разовьется в обоих глазах.
При спорадической ретинобластоме тоже необходимы две мутации и обе они должны возникнуть в соматических ретинальных клетках. Поскольку совпадение двух мутационных событий для одного и того же локуса – явление редкое, то мало вероятно, что это случится в сетчатке обоих глаз. Вот почему спорадические случаи – это опухоли одного глаза.
Роль соматических мутаций очень значительна в возникновении, а особенно в клиническом полиморфизме многих болезней.
Болезни с нетрадиционным типом наследования
К болезням с нетрадиционным типом наследования относят такие феномены как митохондриальные болезни, геномный импринтинг, однородительские дисомии, экспансия тринуклеотидных повторов.
Митохондриальные болезни. - наследуются по материнской линии.
Наследование признаков, передаваемых через ДНК митохондрий, и связь мутаций митохондриальной ДНК с болезнями человека было впервые показано в 1988 году. С тех пор обнаружено большое число мутаций мтДНК, лежащих в основе целого ряда нейродегенеративных заболеваний, некоторых МФЗ, митохондриальных миопатий.
Примеры:
наследственная нейроофтальмия Лебера (характеризуется билатеральной потерей зрения).
синдром MERRF (характеризуется прогрессирующей дегенерацией нервной и мышечной ткани, что проявляется судорогами, атаксией, миопатией, потерей слуха).
летальная инфантильная дыхательная недостаточность и др.
Болезни экспансии тринуклеотидных повторов.
Это новый класс наследственных болезней, в основе развития которых лежит единый механизм – динамическая мутация, которая представляет собой разное возрастание (экспансия) числа копий тринуклеотидных повторов в последующих поколениях родословной, и сопровождается возникновением заболевания при превышении некоторого порогового числа этих повторов.
Общие характеристики этого класса болезней следующие:
Болезни с экспансией тринуклеотидных повторов представляют собой нейродегенеративные заболевания с поздним проявлением.
Отмечается прямая корреляция между числом тринуклеотидных повторов и тяжестью клинической картины.
Для болезней экспансии характерна генетическая антиципация – возрастание тяжести заболевания в последующих поколениях, что связано с тенденцией к возрастанию числа повторов у потомков.
Первое заболевание, при исследовании которого в 1991 году был открыт феномен экспансии – синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы, или синдром Мартин-Белл. Проявления: умственная отсталость, аутизм, макроорхидизм (у взрослых), удлиненное лицо, прогнатия, оттопыренные уши, пронзительная смешная речь, аномалии соединительной ткани, нарушение поведения.
Сейчас открыта целая группа болезней с экспансией тринуклеотидных повторов.
Болезни геномного импринтинга и однородительские дисомии.
Под геномным импринтингом понимают эпигенетический процесс, который дифференциально маркирует материнские и отцовские гомологичные хромосомы, что приводит к разному фенотипическому проявлению мутаций у потомства, унаследованных от матери или отца. В участках генома, подверженных импринтингу, экспрессируется только один из двух аллелей – отцовский или материнский, т.е. наблюдается моноаллельная экспрессия генов. Второй аллель, вследствие наличия на нем некоего отпечатка, импринтирован (выключен или подавлен) и не экспрессируется. Такой способ регуляции генов свидетельствует о неэквивалентном вкладе родителей в геном потомков.
Явление геномного импринтинга можно отчетливо представить при разборе другого явления – однородительские дисомии ( недавно открытого).
У индивидов с однородительскими дисомиями нормальное число хромосом по всем парам. Однако, одна пара представлена хромосомами от одного и того же родителя. Происходит это следующим образом: возникшая в процессе гаметогенеза дисомия в гамете по определенной хромосоме за счет нерасхождения хромосом при оплодотворении приводит к трисомии. По неясным пока причинам третья хромосома может элиминироваться на ранних стадиях дробления, а у зародыша останутся две хромосомы одного родителя.
Пример: известно, что в проксимальном участке хромосомы 15 имеются близко сцепленные, но противоположно импринтированные локусы: один из них активно экспрессируется на отцовской хромосоме, а другой – на материнской. Если эти гены работают – нет патологии. При их отсутствии или выключении развиваются синдром Прадера-Вилли или Энгельмана. Для синдрома Прадера-Вилли кандидатный ген экспрессируется на отцовской хромосоме, а для синдрома Энгельмана кандидатный ген экспрессируется на материнской хромосоме.
Синдром Прадера-Вилли. Развивается при:
делеции участка 15 хромосомы отца (нет участка, который эксперессируется на отцовской хромосоме)
однородительская дисомия 15 хромосомы материнского происхождения (в этом случае гены импринтированы – выключены или подавлены)
Проявления: умственная отсталость, мышечная гипотония, выраженное ожирение, гипогонадизм, низкий рост, маленькие дистальные отделы конечностей (акромикрия).
Синдром Энгельмана («счастливой куклы»).
Развивается при:
делеция участка 15 хромосомы матери.
однородительская дисомия 15 хромосомы отцовского происхождения.
Проявления: неадекватная счастливая улыбка, глубокая умственная отсталость, резкие кукольные судорожные движения.
Методы изучения наследственных заболеваний (см. учебник - стр. 129).