6 курс / Эндокринология / Клеточно_метаболические_механизмы_дизрегуляционных_нарушений_в_системе
.pdf
РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ
УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ
МЕДИЦИНСКИХ ПРОБЛЕМ СЕВЕРА
С.Г. Кадричева А.А. Савченко С.А. Догадин
КЛЕТОЧНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДИЗРЕГУЛЯЦИОННЫХ НАРУШЕНИЙ В СИСТЕМЕ ИММУ- НО-ЭНДОКРИННЫХ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ ПРИ ДИФФУЗНОМ ТОКСИЧЕСКОМ ЗОБЕ
Новосибирск
«НАУКА»
2009
УДК 612.017:616.43 ББК 52.5+54.15 К 13
Кадричева С.Г., Савченко А.А., Догадин С.А. Клеточно-метаболические механизмы дизрегуляционных нарушений в системе иммуно-эндокринных взаимосвязей при диффузном токсическом зобе. – Новосибирск: Наука, 2009. –74 с.
ISBN 978-5-02-023276-1
В монографии изложены результаты исследований иммунного статуса и метаболического состояния лимфоцитов у женщин больных диффузным токсическим зобом в динамике лечения. Рассмотрен вклад метаболических механизмов в патогенез этого заболевания.
Авторами представлена собственная концепция метаболически зависимых нарушений функций иммунной системы у данной категории больных. Описана взаимосвязь метаболических нарушений в лимфоцитах с клинической картиной заболевания и проводимой терапией.
Книга предназначена для иммунологов, эндокринологов, студентов, аспирантов медицинских и биологических специальностей ВУЗов.
Табл. – 13. Ил. – 18. Библиогр. – 91 назв.
Монография подготовлена при поддержке Красноярского краевого фонда науки (грант 16F75)
Рецензенты
профессор В.В. Фадеев профессор Н.В. Рязанцева
Утверждено к печати Ученым советом Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера СО РАМН
|
С.Г. Кадричева, А.А. Савченко, С.А. До- |
Без объявления |
гадин, 2009 |
|
Учреждение российской академии меди- |
|
цинских наук Научно-исследовательский |
ISBN 978-5-02-023276-1 |
институт медицинских проблем Севера |
|
СО РАМН |
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений………………...…………………………………….... |
4 |
|
Введение…………………………………………………………………… |
5 |
|
Глава 1. |
Объект и методы исследования.…………………….….. |
8 |
Глава 2. |
Клиническая характеристика наблюдаемых больных…… |
16 |
Глава 3. |
Состояние иммунного статуса и активность метаболиче- |
|
ских ферментов в лимфоцитах крови у больных ДТЗ…...…...…..…... |
21 |
|
3.1.Состояние иммунного статуса и активность метаболических ферментов в лимфоцитах крови у больных на стадии гипер-
тиреоза…………………………………………………………… 23
3.2.Состояние иммунного статуса и активность метаболических ферментов в лимфоцитах крови у больных в процессе лече-
ния…….…..…….…….…….…….…….…….…….….…….…. 48
Заключение………………………………………………………………….. 58
Библиографический список……………………………………………… 64
3
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
αГФДГ – α-глицерофосфатдегидрогеназа
FF – фактор формы (1 – абсолютная окружность) IOD – интегральная оптическая плотность
OD – средняя оптическая плотность
Р – суммарный периметр всех гранул в 1 клетке
Rx – усредненное (на 1 клетку) значение расстояния между гранулами по оси Х Ry – усредненное (на 1 клетку) значение расстояния между гранулами по оси Y S – площадь всех гранул в 1 клетке
АТ-ТПО – антитела к тиреоидной пероксидазе АТФ – аденозинтрифосфат Г3ФДГ – глицерол-3-фосфатдегидрогеназа
Г6ФДГ – глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа ГР – глутатионредуктаза ДТЗ – диффузный токсический зоб ЛДГ – лактатдегидрогеназа МДГ – малатдегидрогеназа
НАД(Ф)+, НАД(Ф)Н – никотинамидадениндинуклеотид (фосфат) окисленный и восстановленный
НАД(Ф)ГДГ – НАД(Ф)-зависимая глутаматдегидрогеназа НАД(Ф)ИЦДГ – НАД(Ф)-зависимая изоцитратдегидрогеназа НАДФМДГ – НАДФ-зависимая малатдегидрогеназа (малик-фермент) СДГ – сукцинатдегидрогеназа Т3 – трийодтиронин
T4 и сT4 – общий и свободный тироксин (тетрайодтиронин) ТТГ – тиреотропный гормон ФАД – флавинадениндинуклеотид
ЦТК – цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса)
4
ВВЕДЕНИЕ
Возрастающая частота заболеваний щитовидной железы среди населения выводит проблемы тиреоидологии на первый план современной эндокриноло-
гии. По своей распространенности эти заболевания превосходят нарушения уг-
леводного обмена. Так, диффузным токсическим зобом (болезнь Грейвса, ДТЗ)
страдает 1 % населения [Кандрор В.И., 2001; Петров Р.В., 1985]. Что касается аутоиммунного тиреоидита, то он диагностируется у 3-11 % населения всего мира. Та или иная степень лимфоидной инфильтрации щитовидной железы об-
наруживается почти у 16% пожилых женщин. Болеют преимущественно жен-
щины (в 5 раз чаще мужчин) молодого возраста, пик заболеваемости приходит-
ся на возраст между 25 и 40 годами.
ДТЗ представляет собой органоспецифическое аутоиммунное заболева-
ние со стойким патологическим повышением продукции тиреоидных гормонов,
как правило, диффузно увеличенной щитовидной железой в сочетании с эндо-
кринной офтальмопатией (в 50-75 % случаев). На долю болезни Грейвса в раз-
ных странах приходится от 60 до 90 % всех случаев тиреотоксикоза [Кандрор В.И., 2008], это подчеркивает актуальность изучения данной патологии.
Большинство авторов считают, что первичный дефект кроется в механиз-
мах регуляции иммунной системы. В этом случае важнейшую роль должен иг-
рать срыв периферической толерантности лимфоцитов к аутоантигенам, а сре-
ди механизмов такого срыва – нарушение супрессии аутореактивных лимфоци-
тов. По мнению большинства авторов, весьма привлекательной представляется гипотеза Вольпе, который допускает возможность существования не только общих, но и специфических супрессоров, тех, которые подавляют аутоиммун-
ные реакции не на все, а только на конкретные антигены. Эта гипотеза объясня-
ет существование органоспецифических и даже антигенспецифических (как в случае ДТЗ) аутоиммунных заболеваний.
5
При этом для ДТЗ характерны следующие особенности. Во-первых, при ДТЗ не наблюдается убыли тиреоцитов, т.е. разрушения щитовидной железы.
Это может быть объяснено устойчивостью тиреоцитов к повреждающему дей-
ствию собственных сывороточных факторов на тиреоциты вследствие потери рецепторов (в частности, FAS-рецептора), опосредующих гибель клеток путем апоптоза. Во-вторых, при ДТЗ преобладает реакция Т-хелперов 2-го типа, кото-
рые секретируют в основном интерлейкин-4 и стимулируют продукцию анти-
тел В-лимфоцитами (в отличие от Т-хелперов 1-го типа, секретирующих глав-
ным образом интерферон-гамма и стимулирующих цитотоксические реакции) [Кандрор В.И., 2008; Уразова О.И.,2007].
Специфичность патогенеза ДТЗ на уровне организма определяется, в том числе и гипертиреозом [Балаболкин М.И., 1997; Игнатьева Г.А, 1998; Кандрор В.И., 1997; Afeltra A., 1998; Van Noort J.M., 1998; Кеттайл В. М., 2007]. Следо-
вательно, в организме больных происходит перестройка иммуноэндокринных взаимосвязей, что отражается и на обладающих богатым рецепторным аппара-
том лимфоцитах периферической крови. В результате воздействия нефизиоло-
гических доз цитокинов и тиреоидных гормонов на лимфоциты изменяется уровень их функциональных возможностей.
Вместе с тем реализация регуляторных воздействий и формирование от-
ветных реакций происходит именно на уровне метаболической системы клеток
[Грязева Н.И., 1998; Нарциссов Р.П., 1998; Северин С.Е., 1998]. Несомненно,
что обмен веществ клеток также зависит и от концентрации метаболитов и ре-
гуляторных веществ. Следовательно, именно изучение метаболизма лимфоци-
тов позволяет охарактеризовать метаболическое состояние клеток всего орга-
низма и оценить уровень функциональных возможностей систем организма.
Проведение проспективного исследования состояния иммунного статуса и метаболизма основного эффекторного звена системы – лимфоцитов при ДТЗ позволяет осветить не изучавшиеся ранее аспекты патофизиологического меха-
низма развития аутоиммунитета.
6
* |
* |
* |
Авторы выражают искреннюю признательность директору Научно-
исследовательского института медицинских проблем Севера СО РАМН, член-
корреспонденту РАМН Валерию Тимофеевичу Манчуку, главному врачу КГУЗ
"Краевая клиническая больница", заслуженному врачу РФ Борису Павловичу Маштакову, также врачу-эндокринологу эндокринологического центра КГУЗ
"Краевая клиническая больница" Валентине Петровне Мацыниной и заведую-
щему гормонально-диагностической лабораторией эндокринологического цен-
тра КГУЗ "Краевая клиническая больница" Андрею Юрьевичу Буракову.
7
ГЛАВА 1. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В трехмесячное открытое проспективное исследование было включено 35
больных с верифицированным при гормональном анализе диагнозом ДТЗ до начала лечения тиреотоксикоза и в динамике через 1 и 3 мес. на фоне лечения тиреостатиками. Все обследованные – женщины в возрасте от 18 до 55 лет.
При постановке диагноза диффузный токсический зоб учитывались жа-
лобы больного, данные анамнеза, объективного осмотра, результаты гормо-
нального и сонографического исследований. При осмотре больных ДТЗ особое внимание уделяли анамнестическим данным: возрасту, в котором возник ДТЗ или рецидив заболевания, его продолжительности, степени компенсации, нали-
чию осложнений.
Критериями исключения служили: мужской пол, прием тиреостатиков,
ремиссия ДТЗ, наличие других аутоиммунных заболеваний (в том числе эндо-
кринной офтальмопатии), наличие сопутствующих заболеваний, требующих параллельного лечения, беременность, лактация, узловые образования в щито-
видной железе по данным сонографии и/или с локальным усилением захвата
99mTc и подавлением перинодулярной паренхимы.
Группу сравнения составили 100 практически здоровых женщин того же возрастного диапазона, без нарушения функции щитовидной железы. Критерии исключения: беременность, лактация, указания в анамнезе на заболевания щи-
товидной железы и наличие зоба и/или структурных изменений в щитовидной железе при обследовании.
Обследование всех женщин репродуктивного возраста проводилось в 1-ю
фазу менструального цикла.
Исследования проводились на базе эндокринологического центра КГУЗ
"Краевая клиническая больница" и лаборатории молекулярно-клеточной фи-
8
зиологии и патологии Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера СО РАМН г. Красноярска в условиях стационара или амбулаторно.
Обследование пациентов, включающее оценку общего статуса, гормо-
нальные, иммунологические, биолюминесцентное и цитохимические исследо-
вания проходило на момент постановки диагноза (до начала лечения), затем че-
рез 1 мес. и через 3 мес. с начала медикаментозного лечения ДТЗ.
Лечение проводилось тиреостатическим препаратом группы тионамидов
– тиамазолом («Тирозол», производитель «Мерк КГаА», Германия). Использо-
валась схема «блокируй» [Дедов И.И., 2008]. Начальная доза препарата состав-
ляла 30 мг/сут, постепенно она снижалась до поддерживающей, при этом кон-
тролировались данные объективного статуса и гормонально-лабораторных по-
казателей. Критерием эффективности лечения являлись нормализация уровней сТ4 и Т3 [Дедов И.И., 2008].
В работе использовались следующие общепринятые классификации:
-классификация заболеваний щитовидной железы [Дедов И.И., 2000];
-классификация тиреотоксикоза по степени тяжести [Дедов И.И., 2000];
-классификация размеров зоба [WHO/UNICEF/ICCIDD, 2001].
Клинические наблюдения проведены в полном объѐме во всех группах пациентов. Результаты заносились в «Карту комплексного обследования», спе-
циально разработанную в эндокринологическом центре КГУЗ "Краевая клини-
ческая больница" и НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН. При состав-
лении различных отделов карты (эндокринологический, иммунологический)
учитывались консультации соответствующих специалистов.
Карта комплексного обследования содержала следующие основные раз-
делы: паспортная часть, анамнез, жалобы больного, эндокринологический осмотр, гормональные, иммунологические и общеклинические исследования.
9