6 курс / Эндокринология / Клеточно_метаболические_механизмы_дизрегуляционных_нарушений_в_системе

Таблица 3.2.2

Показатели гуморального звена иммунитета крови у больных ДТЗ в динамике лечения (Ме, С25 – С75)

При изучении состояния гуморального иммунитета у больных ДТЗ уста-

новлено, что через 1 мес. после начала лечения при сохранении повышенного содержания ЦИК выявляется повышение концентрации Ig G.

В то же время через 3 мес. после начала лечения концентрация Ig G до-

стигает максимальных значений (уровень статистически достоверно выше, чем у лиц контрольной группы и больных до начала лечения), вновь снижается уро-

вень относительного синтеза Ig M и по сравнению с месячным периодом опус-

кается величина относительного синтеза Ig A (табл.3.2.2).

В иммунном статусе у больных ДТЗ через 1 мес. лечения тиреостатиками сохраняется повышенное содержание общих лимфоцитов и HLA-DR+-клеток,

количество цитотоксических Т-лимфоцитов снижается до диапазона нормы, а

50

уровень Т-хелперов увеличивается. Гуморальный иммунитет характеризуется увеличенной концентрацией Ig G и ЦИК. Через 3 мес. лечения тиреостатиками у больных увеличивается содержание Т-лимфоцитов в периферической крови

(за счет фракции цитотоксических Т-лимфоцитов), а также сохраняется увели-

ченный уровень В- и HLA-DR+-клеток. В гуморальном звене иммунитета уве-

личивается концентрация Ig G и снижается уровень относительного синтеза Ig A и Ig M.

Корреляционный анализ показал, что после начала тиреостатической те-

рапии больных ДТЗ теряется взаимосвязь между исследуемыми параметрами эндокринной и иммунной систем, а через 3 мес. связь оказывается гораздо сла-

бее, чем до начала лечения (рис. 3.2.1).

Следовательно, у больных ДТЗ до начала лечения в иммунном статусе повышается содержание цитотоксических Т-лимфоцитов и В-клеток. Причем В-лимфоциты выходят в периферическую кровь со сниженной функциональной активностью. В течение 3 мес. лечения тиреостатиками волнообразно изменя-

ется величины показателей иммунного статуса, характеризующие состояние клеточного и гуморального звена иммунной системы. При этом нормализации состояния аутоиммунореактивности не происходит.

Исследование метаболизма лимфоцитов крови женщин с ДТЗ выявило, что изменения уровней активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в динамике ле-

чения различны. Изменения активности одних ферментов последовательны и однонаправлены, других – единичны, присущи определенному моменту обсле-

дования.

Рис.3.2.1. Корреляционные взаимосвязи концентрации сТ4 с показателями им-

мунного статуса у женщин больных ДТЗ через 3 мес. после начала лечения.

51

Рис.3.2.3. Активность глутаматдегидрогеназы в лимфоцитах крови у боль-

ных ДТЗ в динамике лечения.

Так, через 1 мес. после начала лечения в лимфоцитах больных ДТЗ повы-

шена активность Г6ФДГ, Г3ФДГ, НАДНМДГ, ГР, прямых и обратных НАД+- и

НАДФ+-зависимых глутаматдегидрогеназ, относительно контроля (рис. 3.2.2 и 3.2.3). При обследовании через 2 мес. обнаружены следующие особенности ме-

таболизма лимфоцитов лиц с ДТЗ: увеличена активность Г6ФДГ, ЛДГ,

НАДНМДГ, ГР, НАДФГДГ, НАД+- и НАДФ+-, НАДФН-зависимых глутаматде-

гидрогеназ, относительно контроля. Причем активность Г6ФДГ, ЛДГ - выше, а

уровни активности НАДНЛДГ, НАДНМДГ, НАДНГДГ - ниже при последнем исследовании, относительно группы женщин с ДТЗ до лечения.

Кроме того, в лимфоцитах женщин с ДТЗ через 3 мес. после начала лече-

ния обнаружено увеличение активности НАДГДГ и снижение – НАДНГДГ, от-

носительно промежуточного исследования.

53

Изучение метаболизма лимфоцитов выявило рост изначально повышенной активности Г6ФДГ (рис. 3.2.2) в динамике лечения, что характеризует нараста-

ющую активацию процессов макромолекулярного синтеза.

В то же время на протяжении всего периода исследования остается повы-

шенной активность ГР (рис. 3.2.2) – компонента антиоксидантной системы за-

щиты клетки, что отражает высокую антиоксидантную и пролиферативную спо-

собность клеток.

Энергетические реакции лимфоцитов определяются интенсивностью как анаэробных, так и аэробных процессов [Буланова Е.Г., 1994; Робинсон М.В.,

1986; Bortell R., 2001; Kain K.H., 2000; Qiu Y., 2000]. В результате анаэробного окисления глюкозы в гликолизе образуются пируват и НАДН, которые опреде-

ляют активность анаэробной реакции ЛДГ [Кнорре Д.Г., 1998; Берѐзов Т.Т.,

1998]. Повышение активности аэробной ЛДГ (рис.3.2.2) отражает подавление терминальных реакций гликолиза лимфоцитов у женщин с ДТЗ через 3 мес. по-

сле начала лечения. По сравнению с больными ДТЗ до лечения, у пациенток в лимфоцитах снижена активность анаэробной реакции ЛДГ (0,01 против 3,27,

Р<0,05) при повышении аэробной, что увеличивает концентрацию пирувата, яв-

ляющегося источником Ацетил-Коэнзима А – основного субстрата ЦТК в мито-

хондриях. Однако никаких изменений активности ни ключевых, ни вспомога-

тельного ферментов цикла Кребса в лимфоцитах крови больных ДТЗ в динамике лечения обнаружено не было.

Основным связующим анаэробное и аэробное окисление механизмом яв-

ляется малат-аспартатная челночная система, транспортирующая восстановлен-

ный в гликолизе НАДН в митохондрии для окисления в цепи дыхательных фер-

ментов. Обратно в цитоплазму поступает окисленный НАД+, необходимый для непрерывного протекания реакций гликолиза и других катаболических процес-

сов. Уровень активности ключевого фермента малат-аспартатного шунта – НАДНМДГ (рис.3.2.2) изначально повышенный, в динамике лечения несколько снижается, однако остается выше контрольного значения. Повышенная актив-

54

ность данного фермента характеризует интенсификацию окислительно-

восстановительных процессов в цитоплазме, которая, возможно, вызвана недо-

статком АТФ в лимфоцитах больных ДТЗ, так как высокие дозы тиреоидных гормонов вызывают разобщение окислительного фосфорилирования. Поэтому при нормализации тиреоидного статуса у пациентов с ДТЗ через 3 мес. после начала лечения в лимфоцитах крови найдено снижение активности фермента шунта, относительно показателя группы больных ДТЗ до начала лечения.

В лимфоцитах женщин с ДТЗ обнаружена активация глутаматдегидрогена-

зы, катализирующей превращение глутамата в -кетоглуторат, тем самым со-

единяющей реакции аминокислотного обмена и цикла Кребса (рис.3.2.3). Необ-

ходимо отметить, что на протяжении всего периода обследования больных жен-

щин уровни активность НАД+-, НАДФ+-, НАДН- и НАДФН-зависимых глута-

матдегидрогеназ остаются повышенными, кроме НАДНГДГ, активность которой к 3-му мес. лечения снижается до нормального уровня, достоверно ниже показа-

телей предыдущих периодов обследования. Повышение активности регулятор-

ного фермента – глутаматдегидрогеназы, использующей в качестве кофермента НАД+, НАДН, НАДФ+ и НАДФН, отражает активацию аминокислотного и,

следовательно, белкового обменов. Снижение активности НАДНГДГ в лимфо-

цитах крови пациентов с ДТЗ через 3 мес. отражает повышение оттока -

кетоглутората из цикла трикарбоновых кислот на реакции синтеза аминокислот и белков.

Таким образом, в динамике лечения женщин с ДТЗ метаболизм лимфоци-

тов претерпевает значительные изменения на фоне сохранения некоторых тен-

денций. На протяжении всего периода сохраняется повышенным уровень мак-

ромолекулярного синтеза и антиоксидантной способности клеток, поддержива-

ется высокая эффективность малат-аспартатной челночной системы, а также по-

вышенный уровень аминокислотного обмена. В динамике обследования выявле-

на активация энергетических процессов. Однако если уровень активности аэроб-

55

ной реакции ЛДГ увеличивается после начала лечения, то активность анаэроб-

ной реакции, наоборот, снижается, относительно первоначальных показателей.

В динамике лечения, как отмечалось выше, достигается нормальный ти-

реоидный фон, нормализуется концентрация ТТГ, что не может не отразиться на гормональной регуляции метаболизма лимфоцитов. Корреляционный анализ выявил тенденцию, аналогичную обнаруженной в группе женщин с ДТЗ до ле-

чения: не найдено взаимосвязей гормональных показателей и активности фер-

ментов ни через 1, ни через 3 мес. после начала лечения.

Рис.3.2.4. Корреляционные взаимосвязи концентрации АТ-ТПО с показателями метаболизма лимфоцитов у женщин больных ДТЗ через 1 (а) и 3 (б) мес. после начала лечения.

Но необходимо отметить, что выявлены взаимосвязи при проведении корреляционного анализа между концентрацией АТ-ТПО и показателями мета-

болизма в группе больных ДТЗ. На момент второго обследования обнаружена обратная корреляционная связь с активностью Г6ФДГ, а при третьем обследо-

вании – инверсия связи с уровнем Г6ФДГ и взаимосвязь с активностью Г3ФДГ

(рис.3.2.4).

56

Как отмечалось выше, концентрация АТ-ТПО остается высокой на всем протяжении обследования женщин, что отражает интенсивное протекание аутоиммунного процесса. Следовательно, несмотря на отсутствие взаимосвязей гормонального фона с метаболическими показателями лимфоцитов у больных ДТЗ, после начала тиреостатического лечения появляется патологическая зави-

симость аутоантител с уровнем активности оксидоредуктаз лимфоцитов.

Таким образом, при лечении тиреостатиками в течение первых 3 мес. со-

стояние иммунного статуса не устойчиво, при этом не прослеживается устой-

чивых тенденций в изменениях величин показателей иммунограммы. При этом не устойчивы как показатели клеточного, так и гуморального иммунитета. Дан-

ные результаты могут объясняться динамичным состоянием всех функциональ-

ных систем организма, ведь за достаточно короткий срок (3 мес.) происходит изменение и гормонального тиреоидного фона, и эндокринного управления ме-

таболизмом и других регулирующих систем. В тоже время изменения метабо-

лизма лимфоцитов периферической крови более выражены и определенны. В

течение периода терапии больных ДТЗ в лимфоцитах повышен уровень макро-

молекулярного синтеза и антиоксидантной активности, интенсифицирован ма-

лат-аспартатный челнок, а также аминокислотный обмен. Кроме того, актив-

ность энергетических процессов в лимфоцитах лиц с ДТЗ нестабильна. Несо-

мненно, что обмен веществ лимфоцитов крови больных ДТЗ достаточно активен в течение 3-х мес. тиреостатической терапии.

57

у всех пациенток. По степени выраженности клинических проявлений и гормо-

нальных нарушений тиреотоксикоз средней тяжести определен у 74,3 % обсле-

дованных, тяжелого течения – у 25,7 %. Через 1 мес. на фоне тиреостатической терапии при обследовании у всех вошедших в исследование больных определе-

на компенсация тиреотоксикоза, которая сохранялась и в последующие 2 мес.

Исследование иммунного статуса показало, что у больных ДТЗ повыше-

ние относительного содержания лимфоцитов в периферической крови протека-

ет преимущественно за счет популяции В-лимфоцитов. При этом обнаружено снижение уровней относительного синтеза IgA и IgM В-клетками, что позволя-

ет сделать два предположения. Во-первых, повышение количества В-

лимфоцитов в периферической крови осуществляется за счет функционально незрелых форм, что не приводит к соответствующему изменению в концентра-

ции основных классов общих иммуноглобулинов. Во-вторых, повышенный уровень В-лимфоцитов может проявлять свою функциональную активность непосредственно в ткани щитовидной железы, что и определяет иммунопатоге-

нез ДТЗ. Кроме того, повышается абсолютное количество цитотоксических Т-

лимфоцитов.

Корреляционный анализ показал, что с увеличением концентрации ти-

реоидных гормонов при ДТЗ повышается количество и сила взаимосвязей меж-

ду параметрами иммунной и тиреоидной системами. Причем, с увеличением концентрации Т3 и сТ4 в периферической крови больных женщин повышается содержание лимфоцитов, однако прежде всего за счет популяций В- и NK-

клеток. Уровень Т-лимфоцитов при ДТЗ находится в обратной зависимости от концентрации тиреоидных гормонов, но абсолютное количество Т-

лимфоцитов-хелперов и цитотоксических Т-клеток – прямо пропорционально содержанию гормонов. У больных ДТЗ выявляются только отрицательные вза-

имосвязи между концентрациями Т3 и сТ4 и уровнями относительного синтеза иммуноглобулинов, характеризующих функциональную активность В-

лимфоцитов, что подтверждает предположение о сниженной реактивности кле-

ток данной популяции у таких пациенток. Между уровнем содержания В-

59