6 курс / Эндокринология / Инсулиновая_резистентность_и_роль_гормонов_жировой_ткани_в_развитии

ется более выраженным лечебным эффектом, по сравнению с монотерапией указанными препаратами.

Нами проведено исследование по изучению терапевтической эффектив­ ности и безопасность актоса (пиоглитазона) у 85 больных сахарным диабетом типа 2, из которых 30 пациентов получали актос в виде монотерапии и 55 - ком­ бинированной терапии (актос+метформин -25 больных и актос+глибенкламид - 28 больных). В группе больных, получавших монотерапию актосом в течение 3-х мес уровень гликемии натощак снизился с 10,2+2,8 до 8,6+2,2 (-1,6+ 2,2; Р=0,001) ммоль/л; содержание НЬА1с -с 8,6 +1,4 до 7,3+1,2 (-1,3+1,2; Р=0,001) %; И Р И - с 24,5+13,5 до 20,3+10,9 (-4,1 + 12,2; Р=0,095)мкЕД/мл; ИИР - с 10,6+ 6,4 до 7,4+3,8 (-3,2+5,4; Р=0,001), а показатели ФАБ повысились - с 91,4+59,0 до 101,1 +75,3 (+9,7+60,4; Р=0,235).

В группе больных, находящихся в течение наблюдаемого периода на комби­ нированной терапии показатели гликемического контроля также улучшились. При этом уровень гликемии натощак снизился с 9,9+2,7 до 8,2+2,0 (-1,7+ 2,3; Р=0,001) ммоль/л; содержание НЬА1с -с 8,4 +1,2 до 7,6+1,1 (-0,8+0,8; Р=0,001) %; И Р И - с 20,8+11,4 до 15,3+6,4 (-5,5+9,9; Р=0,001)мкЕД/мл; ИИР - с 9,3+5,9 до 5,6+2,9 (-3,7+5,7; Р=0,001), а показатели ФАБ повысились - с 78,8+68,2 до 81,8+62,8 (+3,0+44,6; Р=0,631). У больных, получавших актос+глибенкламид и актос+метформин показатели снижения гликемии, НЬА1с, ИРИ и ИИР досто­ верно снизились и практически не отличались между собой. Показатели ФАБ у больных, получавших актос+глибенкламид повысились с 77,3+64,3 до 85,9+66,7 (+8,7+46,8; Р=0,344), а у больных, получавших актос+метформин снизились - с 80,5+73,7 до 77,1 +77,1 +59,2; (-3,3+42,0; Р=0,7).

Изучение обмена липидов в процессе лечения показало, что у больных, по­ лучавших комбинированную терапию, содержание общего холестерина в сыво­ ротке крови снизилось с 5,6+1,1 до 5,3+1,0 (-0,3+0,9; Р=0,086) ммоль/л; триглицеридов - с 1,9+0,9 до 1,7+0,7 (-0,2+0,8; Р=0,145) ммоль/л; ЛНП - с 3,6+0,9 до 3,5+0,8 (-0,1+0,7; Р=0,354), а уровень ЛВП повысился с 1,2+0,2 до 1,4+0,5 (+0,2+0,5; Р<0,001) ммоль/л.

У больных, получавших монотерапию актосом указанные показатели измени­ лись подобным образом и уровень общего холестерина в сыворотке крови снизил­ ся с 5,7+1,3 до 5,5+1,2 (-0,2+1,1; Р=0,863) ммоль/л; триглицеридов - с 2,2+1,3 до 1,9+0,9 (-0,3+1,2; Р=0,319) ммоль/л; ЛНП-сЗ,5+1,0доЗ,5+0,9 (-0,1+1,1;Р=0,764), а уровень ЛВП повысился с 1,2+0,3 до 1,5+0,7 (+0,3+0,7; Р<0,02) ммоль/л.

Более выраженное влияние актоса на обмен липидов в организме отмеча­ лось при комбинированном применении его с метформином, по сравнению с больными, получавшими лечение актосом в сочетании с глибенкламидом. Так, у больных, получавших терапию актоса с метформином уровень общего хо­ лестерина в сыворотке крови снизился с 5,6+1,0 до 5,3+0,9 (-0,4+0,9; Р=0,059) ммоль/л; триглицеридов - с 2,0+1,0 до 1,6+0,7 (-0,3+0,7; Р=0,153) ммоль/л; ЛНП - с 3,6+0,7 до 3,3+0,7 (-0,4+0,9; Р=0,015), а уровень ЛВП повысился с 1,2+0,3 до 1,4+0,6 (+0,3+0,6; Р<0,001) ммоль/л, а больных, получавших лечение актоса в комбинации с глибенкламидом содержание общего холестерина в сыворот­ ке крови снизился с 5,5+1,3 до 5,5+1,2 (-0,2+1,0; Р=0,307) ммоль/л; триглице­ ридов - с 1,8+0,7 до 1,7+0,8 (-0,0+0,9; Р=0,787) ммоль/л; ЛНП - повысилось

71

с 3,5+1,0 до 3,6+0,9 (+0,1+0,8; Р=0,66), а уровень ЛВП повысился с 1,2+0,2 до 1,4+0,3 (+0,2+0,4; Р<0,021) ммоль/л.

Показатели функции печени в процессе проводимой терапии оставались в пределах нормы и содержание АЛТ в сыворотке крови больных, получавших комбинированную терепию, снизилось с 27,9+14,23 до 23,75+11,7 (-4,1+10,9; Р=0,012) МЕ/л; ACT - с 25,2+13,5 до 21,6+0,8 (-3,4+14,4; Р=0,143) МЕ/л; а у больных, получавших монотерапию уровень АЛТ в сыворотке крови больных, получавших комбинированную терапию, снизился с 26,1+10,3 до 23,1+10,4 (- 3,5+8,2; Р=0,031) МЕ/л; ACT умеренно повысился - с 23,9+15,3 до 24,9+15,5 (+0,9+16,5; Р=0,786) МЕ/л, что свидетельствует о безопасности актоса.

У больных, получавших актос в виде монотерапии, масса тела умеренно сни­ зилась с 88,3+16,9 до 86,7+14,6 (-0,8+3,2; Р=0,576) кг; а у больных, получавших комбинированную терапию масса тела увеличилась с 85,7+1,3 до 86,3+12,7 (+0,7+2,2; Р=0,002) кг, при чем у больных, получавших актос в сочетании с глибенкламидом отмечено увеличение массы тела с 82,3+12,0 до 83,0+11,8 (+1,0+2,6; Р=0,012) кг; а у больных, получавших комбинированную терапию актосом в сочетании с метформином масса тела увеличилась с 89,4+12,6 до 90,0+12,8 (+0,5+1,6; Р=0,168) кг.

Помимо этого нами было обслдовано 30 больных (10 - впервые выявленные больные, страдающие сахарным диабетом и 20 больных, у которых на фоне тера­ пии глибенкламидом или метформином сохранялась декомпенсация углеводного обмена), страдающих сахарным диабетом типа 2. Средний возраст обследован­ ных больных составил 56+10 лет; средняя длительность заболевания составила 3 года. Обследованные больные имели избыточную массу тела и ИМТ составил 30,5+4,1 кг/м2 . После обследования все больные получали актос в суточной дозе 30 мг 1 раз в сутки в течение 3-х мес. До и после проведенной терапии наряду с биохимическими и другими исследованиями у обследованных больных изуча­ лось состояние показателей углеводного (гликемия натощак и уровень НЬА1с) и липидного обмена, а также содержание в сыворотке крови лептина, растворимо­ го рецептора к лептину, грелина, а-ФНО (фактора некроза опухолей), резисти­ на, индекса инсулиновой резистентности (ИИР) и функциональной активности р -клеток (ФАБ), которые оценивали с использованием метода НОМА.

Монотерапия актосом (пиоглитазоном) сопровождалась улучшением угле­ водного обмена у обследованных больных, что подтверждалось снижением гликогемоглобина с 8,51 +0,26 до 7,26+0,2% (Р<0,01) и уровня гликемии натощак с 9,83+0,54 до 7,43+0,31 ммоль/л (Р<0,01). Наряду с этим отмечалось снижение

всыворотке крови обследованных больных и показателей липидного обмена: общего холестерина с 5,69+0,20 до 5,13+0,22 ммоль/л (Р<0,01); триглицеридов - с 2,06+0,20 до 1,55+0,08 ммоль/л (Р<0,01); холестерина липопротеидов низкой плотности сЗ,63+0,17 до 3,60+0,15 ммоль/л (РИЗ,9); холестерин ли­ попротеидов высокой плотности повысился с 1,22+0,04 до 1,66+0,12 ммоль/л (Р<0,01). ИМТ обследованных больных в период терапии актосом незначитель­ но увеличился с 30,5+4,1 кг/м2 до 30,9+3,9 кг/м2 (Р=0,9). Содержание лептина

всыворотке крови изменилось статистически недостоверно с 41,84+22,85 до 33,55+16,53 нг/мл (Р=0,23), уровень растворимого рецептора к лептину увели­ чился с 44,51+6,32 до 61,90+20,53 нг/мл (Р=0,0011). Концентрация грелина в

72

сыворотке крови снизилась с 27,78+20,12 до 11,08 нг/мл (Р<0,003), а а-ФНО - с 19,62+16,89 до 14,63+11,95 пг/мл (Р=0,041). Содержание адипонектина в сыворотке крови увеличилось с 20,91+,84 до 45,50+23,36 нг/мл (Р=0,046), а ре­ зистина с 71,19+46,34 до 29,11+15,78 нг/мл (Р=0,021). При этом ИИР, опреде­ ляемый по методу НОМА снизился с 10,6+1,07 до 6,7+0,42 (Р<0,01).

Таким образом, монотерапия актосом больных сахарным диабетом типа 2 сопровождается улучшением гликемического и липидного профиля. Это улуч­ шение сопровождается повышением чувствительности к инсулину, о чем сви­ детельствует ИИР, увеличением содержания адипонектина, грелинга, раство­ римого рецептора к лептину и снижением уровня резистина, а-фактора некроза опухолей в сыворотке крови обследованных больных.

Применение актоса (пиоглитазона) в качестве монотерапии и комбиниро­ ванной (с препаратами сульфонилмочевины или метформином) терапии поз­ воляет значительно улучшить показатели компенсации углеводного обмена, что было достигнуто почти у 90% больных в группе монотерапии и у 80% больных в группе больных, получавших комбинированную терапию. Улучшение гликеми­ ческого контроля реализуется через повышение чувствительности перифери­ ческих тканей к инсулину, что подтверждается изменением параметров мате­ матической модели оценки инсулинорезистентности по методу НОМА. Помимо этого, отмечено положительное влияние актоса на метаболизм липидов, что проявляется увеличением содержания холестерина ЛВП и снижением уровня триглицеридов в сыворотке крови обследованных больных.

Проведенные исследования позволили установить новые аспекты действия агонистов PPARy-рецепторов, что расширяет применение препаратов этой группы при терапии сахарного диабета. Так, показано, что агонисты оказыва­ ют влияние на ангиогенез, который различен в различных тканях организма и стимуляция этого процесса лежит в основе некоторых сосудистых осложне­ ний диабета, в частности ретинопатии. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР или VEGF) является ключевым регулятором внутриглазных ангиогенных заболеваний, к которым относятся диабетическая ретинопатия, воз­ растная дегенерация макулы и преждевременная ретинопатия. СЭФР функци­ онирует как фактор, влияющий на проницаемость капилляров и ангиогенеза, осуществляющий свое специфическое влияние почредством взаимодействия с соответствующими рецепторами (VEGFR1 или fit-1: VEGFR2 или KDR/flk-1 и VEGFR3). Считается, что рецептор СЭФР 2 типа (VEGFR2 или KDR) вовлечен в эмбриональный, неонатальный и патологический ангиогенез, постнатального периода (P. Carmeliet, 2000). Как показали исследования Т. Murata и соавт. (2001) тиазолидиндионы ингибируют интраокулярный ангиогенез. Дальнейшия исследования этих исследователей показали, что пиоглитазон или 15-d PGF2 свое специфическое антиангиогенное влияние оказывают посредством сниже­ ния экспрессии гена KDR, так как именно рецептор СЭФР 2 типа опосредует основное ангиогенное влияние СЭФР (Y Sassa и соавт,2004). Пиоглитазон и 15 деокси Д (12,14) простагландин F2 дозозависимо ингибируют Sp1, но не Sp3 (промоторные области гена KDR). Результаты этих исследований позволили авторам высказать предположение, что PPARyl обладает бифункциональны­ ми свойствами в регуляции экспрессии гена KDR, опосредуя различные взаи-

73

моотношения между Sp1 и Sp3. Можно ожидать, что следующим этапом будут работы подтверждающие влияние пиоглитазаона на профилактику и снижение скорости развития диабетической ретинопатии.

Таким образом, проведенные экспериментальные и клинические исследо­ вания, включая и исследования, проведенные нами, показывают, что пиоглитазон является новым эффективным сахароснижающим препаратом, который может использоваться как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами (ПСМ, метформин, акарбоза, инсулин). Наряду с этим при лече­ нии пиоглитазоном наблюдается тенденция к нормализации липидного обме­ на и, в первую очередь, триглицеридов и холестерина ЛВП. Препарат хорошо переносится и не обладает гепатотоксичностью. Его применение показано при СД типа 2, который, как известно, сопровождается инсулинорезистентностью.

Авандиа или росиглитазон также относится к препаратам из группы тиазолидиндионов, который широко применяется в клинической практике. В апреле 1999г., после проведения многолетних, многоцентровых и широкомасштабных клинических исследований, розиглитазон был зарегистрирован в Мексике, в мае того же года в США (Администрация по питанию и лекарственным препаратам Департамента здравоохранения США - FDA) и в июле 2000г. - в Европейском Со­ юзе (Европейское агенство по изучению медицинских продуктов - ЕМЕА).

Росиглитазон быстро и практически полностью абсорбируется в желудоч­ но-кишечном тракте, биодоступность которого составляет от 86 до 106%, в среднем - 99% (P. J. Сох и соавт.,2000). Прием пищи и рН желудочного сока не влияют на абсорбцию розиглитазона в желудочно-кишечном тракте. После вса­ сывания из кишечника, около 99,8% розиглитазона комплексируется с белками плазмы, в основном, с альбумином. Максимальная концентрация препарата

вплазме (Сма]<с) -около 152 мкг/л2, время максимальной концентрации (Тмакс)

-около 1 часа, период полувыведения (t ХЛ) -3-4 часа. Эти показатели не зави­

сят от дозы препарата и не получены данные, свидетельствующие о возможном накоплении препарата в организме человека.

Как и многие ксенобиотики, розиглитазон метаболизируется изоферментами системы Р450. У человека идентифицировано более 30 Р450, которые ответственны за метаболизм более чем 150 лекарственных веществ, при чем около 50% из них в процессе обмена катализируются с участием CYP3A4. Изофермент CYP3A4 метаболизируют такие лекарственные препараты как стерои­ ды (дексаметазон, гидрокортизон, эстрадиол, прогестерон, тестостерон), блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, дилтиазем, фелодипин, нисолдипин, нитрендипин), иммуносупрессоры (циклоспорин, FK506), бензодиазепины (мидазолам, триазолам, алпразолам), макролидные антибиотики (эритроми­ цин, кларитромицин), аналгетики (фентанил, алфентаил), ингибиторы синтеза холестерина (ловастатин, симвастатин), глитазоны (троглитазон, пиоглитазон), а также виагра (силденафил), верапамил и др. Следует отметить, что троглита­ зон и пиоглитазон метаболизируется изоферментом CYP450 ЗА, тогда как ро­ зиглитазон - в основном CYP4502C8. Участие различных ферментных систем в механизмах обмена указанных тизолидиндионов, может объяснять появление нежелательных или побочных явлений, возникающих у больных при одновре­ менном назначении других препаратов.

74

Метаболизм росиглитазона происходит преимущественно в печени путем N- деметилирования и гидроксилирования с последующей конъюгацией с серной и глюкуроновой кислотами, при участии ферментов системы цитохрома Р450, преимущественно, - CYP2C8 и в меньшей степени - CYP2C9, не угнетая при этом другие изоферменты системы цитохрома Р450, включая CYP3A4 (S. J. Baldwin и соавт.,1999). Основным метаболитом розиглитазонаявляется неактивный парагидроксисульфат, который почти полностью (>99,99%) комплексируется с белками.

Средний объем распределения составляет около 14 л, а клиренс - 3 л/час. Около 64% розиглитазона экскретируется с почками и 25% - через желудочно-ки­ шечный тракт. Как уже отмечалось, прием пищи не влияет на его метаболизм, по­ этому препарат можно принимать во внутрь вне зависимости от времени приема пищи (М. I. Freed и соавт.,1999). Фармакокинетика росиглитазона не изменяется как у больных с почечной недостаточностью (М. С. Chapelsky и соавт.,1999), так

иу больных, находящихся на гемодиализе (К. Thompson и соавт.,1999). Однако, при выраженных и значительных нарушениях функции печени отмечается более

высокое Смакс и удлинение периода полувыведения препарата (А. К. Miller и со­ авт.,1999), что позволяет не рекомендовать клиническое применение росиглита­ зона у больных сахарным диабетом в сочетании с заболеваниями печени. Росиг­ литазон не влияет на фармакокинетику метформина (R. A. Di Cicco и соавт.,2000а), дигоксина (R. A. Di Cicco и соавт,2000b), нифедипина (R. Z. Harris и соавт.,1999)

идругих препаратов, таких как фарфарин, ранитидин, паклитаксель, этинилэстрадиол, норэтиндрон, а также лекарственных веществ, применяемых в лечении СД типа 2 (пероральные сахароснижающие препараты, акарбоза, аторвастатин, фибраты). Установлено, что при терапевтических концентрациях розиглитазона в крови отсутствует статистически значимое угнетение других изоферментов сис­ темы Р450, включая CYP3A4. Представленное является свидетельством того, что

убольшинства больных, получающих росиглитазон, имеется низкая вероятность его взаимодействия с другими одновременно применяемыми препаратами.

Структурно и, в частности, своей боковой цепью, росиглитазон значитель­ но отличается от других представителей группы тиазолидиндионов, которые оказывают сахароснижающее действие посредством повышения чувствитель­ ности скелетных мышц, печени и жировой ткани к инсулину, при отсутствии прямого влияния на стимуляцию секреции инсулина р-клетками островка под­ желудочной железы (С. Day, 1999). Росиглитазон является высоко селективным PPARy агонистом и его активность в 100 раз превышает таковую у троглитазона и в 30 разчем у пиоглитазона.

Исследования, проведенные в клеточной культуре на интактных мышиных 3T3-L1 или адипоцитах человека (P.W.Young и соавт., 1998) показали, что йоди­ рованный изотоп росиглитазона обладает высокой активностью к рецепторам PPARy и для 50% блокирования (IC50) комплексирования изотопа росиглитазо­ на с соответствующим рецептором в указанных клеточных культурах требуется нативный розиглитазон в концентрации 4 нмоль/л (для мышиных) и 10нмоль/л (для человеческих адипоцитах), тогда как у метформина отсутствует способ­ ность его комплексирования с указанными рецепторами адипоцитов. При чем у росиглитазона аффинность к комплексированию с рецепторами выше, чем у пиоглитазона, тогда как у троглитазона аффинность к комплесированию с ре-

75

цептором еще ниже, что, видимо, и объясняет различие в сахароснижающей активности этих препаратов. Изучение степени выраженности сахароснижающего действия тиазолидиндионов in vivo (диабетические и «ожирелые мыши) также показывает, что исходя из их относительной сахароснижающей актив­ ности препараты следует распределить следующим образом: росиглитазон> пиоглитазон>троглитазон (J. Вегдеги соавт.,1996; RW.Young и соавт., 1998).

Механизм действия росиглитазона, как и других препаратов из этой груп­ пы, обусловлен его взаимодействием с PPARy (peroxisome proliferator-activated receptor у ), который принадлежит к суперсемейству транскриптиционных фак­ торов рецепторов ядерных гормонов и который экспрессируется, в основном в белом жире, а у животных - в «буром» жире. Во время стумуляции PPARy комплексируется с «отвечающими» элементами, локализованными в промоторной области многих генов, модулируя при этом ихтранскриптиционную активность.

Экспериментальные и клинические данные показывают, что основное дейс­ твие тиазолидиндионов осуществляется в жировой ткани, где они оказывают стимулирующее влияние на дифференцировку адипоцитов, способствуя ус­ корению процессов адипогенеза. Однако, имеется ряд убедительных данных о том, что этот класс препаратов имеет не только периферическое, но и цен­ тральное действие. Так, установлено, что росиглитазон оказывает влияние на метаболизм глюкозы в печени (S. L. Grossman и J. Lessem, 1997) и мышцах. Это действие росиглитазона, вероятнее всего, опосредуется через влияние на уровень жирных кислот или гормонов жировой ткани (лептин, адипонектин или а-ФНО). При СД типа 2 постоянно имеется гипертрофия адипоцитов в белой жировой ткани, что сопровождается повышением содержание СЖК, лептина и а-ФНО в сыворотке крови (Y. Miyazaki и соавт,2001), а стимуляция росиглитазоном PPARy скорости адипогенеза и дифференцировки адипоцитов в жировой ткани сопровождается образованием так называемых «малых» адипоцитов, ко­ торые более чувствительны к инсулину и имеют сниженную способность к сек­ реции лептина, а-ФНО и СЖК (С. R. Kahn и соавт,2000).

Изучая влияние росиглитазона на регуляцию экспрессии генов в адипоцитах человека, J. Rieusset и соавт. (1999) впервые продемонстрировали, что стимуля­ ция PPARy вызывает экспрессию мРНК субъединицы р85а фосфатидилинозитол 3-киназы, которая является одной из важных субъединиц рецептора к инсулину, участвующая в трансдукции биологического действия инсулина, влияя на транс­ порт и внутриклеточный метаболизм глюкозы. Этот механизм в какой-то мере объясняет влияние тиазолидиндионов на повышение тканевой чувствительнос­ ти к инсулину. Одновременно со стимуляцией указанного гена, отмечалась экс­ прессия гена белка 2 типа, разобщающего окислительное фосфорилирование. Известно, что у так называемых «ожирелых» крыс (obese zucker rat) в островках поджелудочной железы происходит патологическая структурная перестройка островка поджелудочной железы, что сопровождается гиперплазией (3-клеток с повышением содержания в них инсулина и дессиминированное (вместо упорядочного), распределение р-клеток. Дача таким животным розиглитазона спо­ собствует восстановлению нормальной структуры островка поджелудочной же­ лезы, предупреждает развития у них нефропатии и описанных выше изменений в островках поджелудочной железы (R. E. Buckingham и соавт,1998).

76

Дальнейшим подтверждением прямого влияния росиглитазона на секретор­ ную активность р-клеток были исследования С. Yang и соавт., 2001), в которых показано, что розиглитазон в дозе 0,045-4,5 мкгмоль/л стимулировал секре­ цию и высвобождение инсулина, статистически достоверно повышая как пер­ вую (на 80,7%), так и вторую фазу (на 52,4%) его секреции. Указанное влияние росиглитазона проявлялось как при концентрации глюкозы 6 ммоль/л, так и при концентрации - 10 ммоль/л. Это влияние розиглитазона достоверно угнеталось применением ингибитора (LY294002), который специфически блокирует дейс­ твие фосфатидилинозитол 3-киназы. Потенцирующее влияние розиглитазона на вторую фазу секреции инсулина может быть как следствием повышения экс­ прессии транспортеров глюкозы -ГЛЮТ-2 (Н. I. Kim и соа вт.,2000), количество которых увеличивается под влиянием троглитазона и 9-cis ретиноивой кислоты, так и стимулирующим его влиянием на экспрессию белков фосфатидилинози­ тол 3-киназы. Не исключается, что розиглитазон способствует экспресии генов ГЛЮТ-2 и фосфатидилинозитол 3-киназы. Данные, полученные С. Yang и соавт. (2001) четко продемонстрировали прямое влияние росиглитазона на секрецию инсулина, при чем механизм его действия отличается от хорошо известного влияния глюкозы на процессы биосинтеза и секреции инсулина, т.е. росиглитазон и глюкоза оказывают стимуляцию секреции инсулина в р-клетках различ­ ными механизмами. Интересным являются наблюдения L. Chao и соавт. (2000), которые показали, что у мышей с высокой гипергликемией, гиперлипидемией и инсулиновой резистентностью, но при отсутствии у них жировой ткани, на­ значение росиглитазона восстанавливало нарушенный липидный обмен, тогда как изменения углеводного обмена и секреции инсулина оставались без изме­ нений. Эти исследования являются свидетельством того, что наличие жировой ткани в организме необходимо для проявления антидиабетических эффектов розиглитазона, но не для коррекции нарушений обмена липидов.

Росиглитазон как и другие препараты из группы тиазолидиндионов спо­ собствует увеличению массы тела и ИМТ, в основном за счет увеличения под­ кожно-жирового депо, при этом снижается количество висцерального депо и степень выраженности печеночного стеатоза (гепатоза) и гепатомегалии (D. G. Carey и соавт.,2000). Однако это побочное действие росиглитазона может быть уменьшено или даже полностью нивелировано, при одновременном примене­ нии у больных низкокалорийной диеты (В. С. Richard и соавт.,2002). Длитель­ ная терапия тиазолидиндинонами может сопровождаться увеличением объема циркулирующей плазмы при снижении концентрации гемоглобина в крови (ре­ зультат разведения), что сопровождается задержкой жидкости в организме, наблюдавшейся как у здоровых добровольцев, получавших в течение 8 недель по 8 мг препарата в сутки, так и у больных сахарным диабетом типа 2 (М. А. Капп и соат.,2002). По данным P. Dogterom и соавт., 1999) росиглитазон не влияет на эритропоэз или на преждевременную деструкцию эритроцитов.

Применение росиглитазона у больных сахарным диабетом типа 2 в дозе 4 или 8 мг/сут (один или два раза в день) сопровождалось статистически достовер­ ным снижением гликемии как натощак (на 0,9-2,1 ммоль/л на дозе 4 мг и на 2-3 ммоль/л на дозе-8 мг), так и через 2 часа после приема пищи, а также -уровня гликозилированного гемоглобина (на 0,3% на дозе 4 мг и на 0,6-0,7% на дозе 8 мг

77

) [Y Miyazaki исоавт,2001; J. J. Holan исоавт.,2000]. Следует отметить, что сниже­ ние гликемии крови наступает лишь через 2-4 недели от начала терапии, а сни­ жение гликозилированного гемоглобина - после 8-й недели лечения. М .A. Khan и соавт. (2002) провели сравнительную оценку эффективности росиглитазона и пиоглитазона у больных сахарным диабетом типа 2, которым до этого проводи­ лось лечение троглитазоном. Терапия росиглитазоном проводилась 60 больным (33 женщины и 27 мужчин) в суточной дозе 2-8 мг, а пиоглитазон 15-45 мг (в за­ висимости от предыдущей дозы троглитазона). У больных обеих групп после 4-х месяцев лечения уровень гликозилированного гемоглобина в крови остался на исходном уровне, но при этом у всех больных отмечалось увеличение почти на 2 кг массы тела. У больных, получавших лечение пиоглитазоном, улучшился липидный профиль, тогда как в группе больных, леченных росиглитазоном, уровень содержания липидов в сыворотке крови практически не изменился.

Росиглитазон обладает еще одним положительным эффектом, который по­ ложительно влияет на образование тепловой энергии за счет энергии жировой запасов организма. Назначение розиглитазона сопровождается стимуляцией экспрессии митохондриальных белков типа 1 и 2, разобщающих окислительное фосфорилирование (J. E. Digby и соавт,2000), которая в основном наблюдается в преадипоцитах подкожно-жировой ткани. Функция этих белков заключается в разобщении окисления жирных кислот от процессов синтеза АТФ, способствуя переходу энергии в тепло. Одновременно со стимуляцией экспрессии этих бел­ ков, росиглитазон оказывает значительное влияние на процессы дифференцировки адипоцитов. Следует указать, что розиглитазон оказывает не идентичное влияние на дифференцировку адипоцитов из преадипоцитов в жировой ткани висцерального или подкожного депо. Как установлено van Harmelen и соавт. (2002), секреция лептина была в три раза выше, а норадреналином стимули­ рованный липолиз был в 6 раз ниже в подкожно-жировой ткани по сравнению с жировой тканью сальника, тогда как секреция аФНО и базальный липолиз в преадипоцитах из обоих жировой депо был одинаков. С одной стороны, авто­ ры продемонстрировали различное влияние росиглитазона на дифференци­ ровку преадипоцитов в адипоциты в жировой ткани сальника (висцеральное депо) и подкожно-жирового депо, а с другой стороны, показано, что на диф­ ференцировку адипоцитов, помимо, внешних факторов (различные глитазоны) оказывают влияние и различные внутренние (генетические) факторы, которые программируют процессы дифференцировки зрелых форм адипоцитов из раз­ личных предшественников периферических тканей, которые в свою очередь находятся под контролем эндокринно-метаболических процессов двух специ­ фических депо жировой ткани. Росиглитазон, таким образом, не только in vitro, но и у больных сахарным диабетом типа 2 селективно влияет на дифференци­ ровку преадипоцитов в адипоциты в подкожно-жировом депо, не влияя на эти процессы в висцеральном жире. Увеличение на 3% массы тела больных сахар­ ным диабетом типа 2, получавших росиглитазон, происходило за счет подкож- но-жировоп, а не висцерального жира (М. Banerji и соавт.,2001).

Сравнивая эффекты действия росиглитазона и метформина на жировые депо организма, D. E. Kelley и соавт. (2002) показали, что под влиянием терапии росиг­ литазоном в течение 4-х мес масса тела увеличилась на 1,1 кг, а на терапии мет-

78

формином отмечалось снижение - на 2,7 кг. Однако количество висцерального жира у больных, получавших росиглитазон, уменьшалось на 10%, тогда как у боль­ ных, получавших терапию, никаких изменений в параметрах перераспределения жира не отмечалось. В другом исследовании К. A. Virtanen и соавт. (2002) изучали у больных сахарным диабетом типа 2 влияние росиглитазона и метформина на поглощение глюкозы жировой тканью. На фоне приема розиглитазона отмеча­ лось повышение инсулин-стимулированного поглощения глюкозы в висцераль­ ную жировую ткань и, особенно, в подкожно-жировую ткань области бедер, что проявляется улучшением чувствительности к инсулину. У больных, получавших метформин, отмечалось уменьшение количества подкожно-жировой клетчатки в области живота с повышением поглощения глюкозы в этой области. Минималь­ ные изменения указанных показателей отмечались в других жировых депо.

Показано, что повышение СЖК в сыворотке крови больных СД типа 2 сопро­ вождается повышением степени выраженности инсулиновой резистентности и ухудшением течения диабета (G. Boden, 1999). Тиазолидиндионы, видимо, посредством повышения чувствительности периферических тканей к инсулину модифицируют липолиз, приводя к снижению уровня СЖК в сыворотке крови больных. Так, под влиянием 26 недельной терапии росиглитазоном в дозе 4 или 8 мг в день, L.S. Phillips и соавт.(2001) отметили снижение СЖК на 7% и 19% от исходного уровня, тогда как у больных, получавших плацебо выявлено повыше­ ние уровня СЖК на 4%. Более выраженное изменение обмена СЖК на фоне те­ рапии авандиа наблюдалось в исследовании V. Fonseca и соавт.,(2000), в кото­ ром прием в течение 26 недель препарата в суточной дозе 4 и 8 мг в сочетании с метформином достоверно сочетался со снижением уровня СЖК в сыворотке крови соответственно на 14% и 23 % (Р<0.001), тогда как терапия только мет­ формином сопровождалась снижением СЖК всего лишь на 0,5%.

Помимо приведенного, установлен еще один эффект положительного вли­ яния росиглитазона на улучшение течения СД типа 2. Хорошо известно, что у определенной части больных СД типа 2 при длительном течении заболевания развивается вторичная резистентность к препаратам, обладающим секретогенным действием, что сопровождается декомпенсацией углеводного обмена, несмотря на повышение суточной дозы применяпемых лекарственных веществ. Указанное является свидетельством недостаточности функции (3-клеточного аппарата, а объективным подтверждением этого - повышение уровня проинсулина в сыворотке крови и увеличение отношения проинсулин/инсулин. Изме­ нение этого состояния в сторону уменьшение отношения проинсулин/инсулин в сыворотке крови указывает на восстановление функциональной активности островкового аппарата поджелудочной железы. Изучая влияние росиглитазона на функцию р-клеток у больных СД типа 2, L. E. Porter и соавт. (2000) впервые отметили тенденцию к нормализации отношения проинсулин/инсулин и повы­ шения уровня инсулина в сыворотке крови, тогда как этот эффект отсутствовал у больных получающих плацебо или глибурид. В последующем это положитель­ ное влияние росиглитазона было подтверждено F. Ovalle и D. S. H. Bell (2002), которые наблюдали подобный эффект у больных СД типа 2, у которых терапия метформином или сульфонилмочевинными препаратами не приводила к ком­ пенсации углеводного обмена. Интересным является тот факт, что второй ши-

79

рокоприменяемый препарат из группы тизалидиндионы актос или пиоглитазон не обладает подобным положительным влиянием на функцию островкового ап­ парата поджелудочной железы (К. Kubo, 2002).

Помимо сахароснижающего действия росиглитазон достоверно уменьша­ ет степень выраженности инсулинорезистентности, характерной для сахарно­ го диабета типа 2. Одним из объективных показателем наличия инсулиновой резистентности является повышение скорости образования глюкозы печенью при повышенном уровне инсулина в крови, отражая, таким образом, наличие инсулиновой резистентности в печени. Назначение росиглитазона повышает чувствительность тканей к инсулину и этот эффект усиливается ограничени­ ем пищи (L Pickavance и соавт.,1999). Под влиянием росиглитазона в жировой ткани наряду с ускорением дифференцировки адипоцитов, на их мембранах происходит увеличение количества рецепторов к инсулину и повышение экс­ прессии нескольких генов, включая ген ГЛЮТ4, ген синтезы жирных кислот, ген гормончувствительной липазы, ген белка, транспортиоующего жирные кисло­ ты (G. Moore и соавт.,2002). Применение росиглитазона в дозе от 2 до 8 мг/сут в качестве монотерапии у больных сахарным диабетом типа 2 сопровождалось статистически достоверным снижением инсулинорезистентности, тогда как у больных, получавших глибенкламид (Т. В. Leonard и соавт, 2001) или плацебо (J. Gerich и соавт.,2001), показатели инсулинорезистентности остались без из­ менений, что подтверждает данные о том, что розиглитазон улучшает гликемический контроль диабета посредством изменения инсулинорезистентности и функциональной активности р-клеток и его эффективность действия является результатом первичного уменьшения гликогенолитического и глюконеогенного компонентов образования глюкозы в печени. Уменьшение степени выражен­ ности инсулиновой резистентности у больных сахарным диабетом типа 2 под влиянием терапии розиглитазоном снижает на 9 -27% риск развития сердечно­ сосудистых заболеваний (Т. В. Leonard и соавт, 2001).

Выше отмечалось, что точкой приложения действия тиазолидиндионов яв­ ляются PPARy рецепторы, которые преимущественно экспрессируются в жи­ ровых клетках. Несмотря на это уменьшение резистентности к инсулину при их применении отмечается не только в жировой ткани, но и в скелетных мышцах, где степень экспрессии PPARy находится на низком уровне. Эти казалось бы парадоксальные данные могут свидетельствовать о том, что тиазолидиндионы модулируют образование каких-то посредников между жировой мышечной тка­ нью, которые и оказывают соответствующее влияние на проявление инсулино­ вой резистентности в перечисленных тканях. Высказывались предположения, что такими ключевыми модуляторами изменения инсулиновой резистентности могут быть лептин (Н. Shimomura и соавт.,1999), аФНО (G. S. Hotamisligil и со­ авт,1993), адипонектин (Т. Yamauchi и соавт,2001), резистин (С. М. Steppan и соавт, 2001) или СЖК (М. Е. Griffin и соавт.,1999). Имеются убедительные дан­ ные о том, что содержание липидов в тканях сочетается с наличием инсулино­ вой резистентности как в мышцах (J. К. Kim и соавт, 2001), так и в печени (L. Ryysy и соавт.,2000). Сравнительно недавно А. В. Mayerson и соавт. (2002) про­ вели исследование с использованием Н-ядерно-магнитно-резонансной спект­ роскопии для определения содержания триглицеридов в скелетных мышцах и

80