6 курс / Эндокринология / Инсулиновая_резистентность_и_роль_гормонов_жировой_ткани_в_развитии

Сенситайзеры инсулина (актос и авандиа), применяемые в настоящее вре­ мя для лечения сахарного диабета типа 2, повышают содержание адипонектина в сыворотке крови больных, что имеет благоприятное влияние на течение диа­ бетических ангиопатий. Установлено, что повышение инсулиновой резистентости, наблюдаемое при применении глюкокортикоидов, р-адренергических агонистов и а-ФНО, является следствием ингибирующего их влияния на обра­ зование адипонектина.

Гормоном жировой ткани, участвующим в патогенезе инсулиновой резис­ тентности является резистин, который является пептидом, состоящим из 114 аминокислотных остатков. Тиазолидиндионы снижают экспрессию гена резис­ тина, чем и объясняется эффект препаратов указанной группы на уменьшение степени выраженности инсулиновой резистентности (С. М. Steppan и соавт., 2001). Изучение биологического действия резистина, секретируемого адипоцитами и эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта показало, что резистин индуцирует печеночную, но не периферическую резистентность к ин­ сулину у крыс и, таким образом, ответственен за повышение скорости образо­ вания глюкозы печенью (М. W. Rajala и соавт., 2003).

Два цитокина (а-ФНО и Ил-6), образующиеся в жировой ткани также могут влиять на чувствительность периферических тканей к инсулину. Исследования, посвященные изучению роли провоспалительных цитокинов (а-ФНО и Ил-6, a также С-реактивного белка) позволили высказать предположение об опреде­ ленной роли воспаления в патогенезе инсулиновой резистентности. Считается, что хроническое субклиническое воспаление является частью синдрома инсу­ линовой резистентности, а указанные цитокины - предикторами сосудистых осложнений диабета (A. Festa и соавт., 2000). а-ФНО имеет мол. м. 17kDa и по­ вышение его содержания в сыворотке крови сочетается с наличием ожирения, инсулиновой резистентностью, увеличением концентрации С-реактивного бел­ ка и Ил-6, а также ускорением апоптоза (S. W. Coppack, 2001). Что касается интерлейкина -6 (Ил-6), то уровень экспрессии гена Ил-6 в жировой ткани имеет прямую корреляцию как со степенью активирования поглощения глюкозы, так и со степенью выраженности инсулиновой резистентности, что подтверждается исследованиями in vivo и in vitro (J. P. Bastard и соавт., 2002). Внутривенное вве­ дение Ил-6 у человека сопровождается повышением уровня СЖК и глицерола в сыворотке крови, что является следствием его влияния на липолиз жировой тка­ ни (van Hall и соавт.,2003). Интересным является то, что в жировой ткани помимо образования интерлейкин-6, который является провоспалительным цитокином, секретируется и другой цитокин-рецепторный антагонист интерлейкин-1, обла­ дающий антивоспалительным эффектом (С. Е. Juge-Aubry и соавт., 2003).

Следует отметить, что жировая ткань является местом секреции и других био­ логически активных веществ, к которым относятся белок стимулирующий ацетилирование (БСА) и ингибитор 1 типа активатора плазминогена (РАМ). Биологи­ ческая значимость PAI-1 в патогенезе сосудистых осложнений при диабете была рассмотрена выше. Что касается БСА, то он представляет собою комплекс, состо­ ящий из компонентов альтернативного пути образования факторов комлемента. Считается, что белок, стимулирующий ацетилирование образуется в результате взаимодействия нескольких факторов комплемента, таких как фактор СЗ, фактор

21

В и фактор D (адипсин или БСА). Роль и биологическое значение БСА интенсив­ но изучаются. Показано, что липопротеины и, в частности, уровень хиломикронов вызывают увеличение высвобождения БСА. У человека, содержание БСА в сыво­ ротке крови имеет обратную корреляционную зависимость с распределение глю­ козы в организме в условиях эугликемической клэмп методики (P. J. Havel, 2002), что может указывать на его участие в чувствительности тканей к инсулину.

В последнее время идентифицирован еще один гормон жировой - висфатин, ген которого экспрессируется в висцеральном жире и способствует его дальнейшему накоплению. Не исключается, что висфатин оказывает свое био­ логическое действие, не только через специфические рецепторы, но и через инсулиновые рецепторы. МРНК висфатина определяется в моноядерных клет­ ках крови у больных сахарным диабетом типа 2 и ее количество в несколько раз выше у больных сахарным диабетом типа 2 по сравнению с больными диабетом с дефицитом веса или практически здоровыми лицами. Уровень висфатина в циркулирующих клетках крови имеет прямую корреляцию с ИМТ, окружностью талии и индексом инсулиновой резистентности. Считается, что висфатин учас­ твует в патогенезе сосудистых осложнений диабета и атерогенез.

Учитывая роль инсулиновой резистентности в патогенезе сахарного диабе­ та типа 2 становится понятным, что применяемые для лечения сахарного диа­ бета типа 2 препараты должны обладать не только влиянием на повышение сек­ реции инсулина р-клетками островков поджелудочной железы (секретогенное действие), но способствовать снижению степени выраженности инсулиновой резистентности. В течение последних лет нами проводились исследования, направленные на изучение механизма сахароснижающего действия различных групп препаратов, применяемых для лечения сахарного диабета. Изучались различные секретогены, в том числе и глимепирид или амарил.

Глимепирид (амарил; фирма «Санофи-Авентис») является сульфонилмочевинным препаратом 3-й генерации. Амарил применяется в нашей стране с 1998г. Сахароснижающее действие амарила несколько выше, чем глибенкламида. Это различие в сахароснижающем действии препарата, как показали ис­ следования, связано с несколькими особенностями фармакокинетики и фармакодинамики препарата. После приема во внутрь амарил быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, обладает 100% биодоступностью; максимальная концентрация препарата в крови наблюдается через 2,5 часа. В крови препарат почти полностью (свободная фракция составляет около 1%) связывается альбуминами. Период полураспада в сыворотке крови составля­ ет 5 - 8 ч, который практически одинаков как у больных в возрасте до 65 лет, так и у больных более пожилого возраста. Амарил метаболизируется в печени, трансформируясь в 2 метаболита (призводное циклогексилгидроксиметила и производное карбоксила), один из которых (производное циклогексилгидрок­ симетила) обладает биологической активностью. В процессе дальнейшего об­ мена это соединение конвертируется в неактивное - производное карбоксила. Около 40-45% препарата в виде метаболитов выводится из организма почками, остальная часть - через желудочно-кишечный тракт.

Сахароснижающий эффект амарила является следствием его центрально­ го и периферического действия. Как и другие препараты сульфонилмочевины

22

амарил комплексируется с рецептором сульфомочевины, локализованным на плазматической мембране р-клетки, что приводит к повышению АТФ и к закры­ тию АТФ-зависимых калиевых каналов. Изменение уровня цитозольного калия приводит к деполяризации мембраны, открытию вольтажзависимых кальци­ евых каналов и способствует поступлению кальция во внутрь клетки, что сти­ мулирует процессы секреции инсулина (эмиоцитоз). Повышение содержания цитозольного кальция, помимо стимуляции секреции инсулина, активирует кальцийзависимые калиевые каналы, вызывая их открытие с последующим вы­ ходом калия из клетки, обуславливает реполяризацию мембраныи закрытие кальциевых каналов, т. е. приводят р-клетку в исходное положение для повторе­ ния подобного цикла секреции инсулина. Исследования показали, что в меха­ низме стимуляции секреции инсулина амарилом имеются некоторые отличия от влияния на эти процесса глибенкламида. Амарил комплексируется с субъ­ единицей рецептора сульфонидмочевины с мол.м. 65kDa, тогда как глибенкламид - с субъединицей рецептора с мол.м. 140kDa. (W. Kramer и соав.,1994). Кроме того, амарил связывается с рецептором к сульфонилмочевины в 2,5-3 раза быстрее и диссоциирует из связи с белком в 8-9 раз быстрее, чем глибенкламид (G. Miiller и соавт., 1994). Таким образом, сродство у амарила к рецептору сульфонилмочевины в 2-3 раза ниже, чем у глибенкламида.

Амарил, помимо центрального влияния, имеет выраженное периферичес­ кое действие, и это отличает его от других препаратов сульфонилмочевины. Изучение соотношения уровня инсулина и глюкозы в крови при использовании различных ПСМ (глибенкламид, глипизид, гликлазид и амарил) показало, что это соотношение (увеличение инсулина в плазме/снижение глюкозы в крови) составило для амарила 0,03; для гликлазида - 0,07; для глипизида - 0,11 и для глибенкламида - 0,16 (G. Miiller и соат., 1995). Наименьшее стимулирующее влияние амарила на секрецию инсулина обеспечивает меньший риск развития гипогликемии. Кроме того, более выраженное его сахароснижающее действие свидетельствует о том, что амарил обладает наибольшим, чем другие ПСМ, пе­ риферическим влиянием. Периферическое действие инсулина обусловлено ак­ тивированием транслокации ГЛЮТ-4 и увеличением синтеза жира и гликогена в жировой и мышечной тканях соответственно Амарил, как установили авторы, увеличивал в плазматической мембране адипоцитов количество ГЛЮТ-4 в 3-3,5 раза, а инсулин - в 7-8 раз. Кроме того, амарил вызывает дефосфорилирование ГЛЮТ-4, что является облигатным условием стимуляции ключевых ферментов липогенеза (глицерин-3-фосфат ацилтрансфераза) и гликогенеза (гликогенсинтаза). Амарил, как и глибенкламид повышает коэффициент активности гликогенсинтазы до 45-50% от максимального эффекта инсулина. Одновременно активность глицерин-3-фосфатацилтрансферазы увеличивается до 35-40% от максимального влияния инсулина. Амарил угнетает активность протеинкиназы А

илиполиз посредством активизации цАМФ-специфической фосфодиэстеразы

игликозилфосфатидилинозитол-специфической фосфолипазы С с последую­ щим уменьшением содержания цАМФ в цитозоле. У амарила этот эффект выра­ жен больше, чем у глибенкламида. Под влиянием амарила снижается скорость образования глюкозы печенью, что опосредуется повышением содержания фруктозо-2,6-бисфосфата. Таким образом, амарил и глибенкламид оказывают

23

периферическое действие через процессы дефосфорилирования и активирова­ ния ключевых ферментов транспорта и метаболизма глюкозы, происходящие с помощью гликозилфосфатидилинозитолспецифической фосфолипазы С. Амарил обладает более низкой, чем другие ПСМ, глюкагонотропной активностью.

В исследованиях на собаках показано, что при внутривенном введении гли­ бенкламид в дозе 0,15 мг/кг, глипизид в дозе 1,5 мг/кг вызывали немедленное повышение артериального давления, тогда как введение амарила в дозе 0,45 мг/кг не вызывало никаких изменений артериального давления (D. W. Landry et al., 1992). При таких же экспериментальных исследованиях инфузия одинаковых по сахароснижаюющей активности доз амарила (20 мкг/кг/мин), глибенкламида (25 мкг/кг/мин) или гликлазида (500 мкг/кг/мин) в течение 10 минут в левую нисходящую венечную артерию сердца вызывала уменьшение коронарного кровотока с повышением сопротивления в них, ослабление механической ра­ боты сердца и усиленное выведение кислорода из сердечной мышцы. Влияние на перечисленные показатели инфузии амарила были значительно менее вы­ раженными по сравнению с инфузией гликлазида или глибенкламида. На изо­ лированной мышце сердца глибенкламид вызывал дозозовисимое повышение порога чувствительности к электричеству, время проводимости и эффективный рефрактерный период и снижал способность сердца к автоматизму. Амарил в тех же концентрациях практически не оказывал влияния на перечисленные по­ казатели деятельности сердца (G. Ballangi-Pordinyetal.,1992). Приведенное по­ казывает, что амарил оказывает значительно меньшее воздействие на сердеч­ но-сосудистую систему, чем традиционные сульфонилмочевинные препараты - глибенкламид, гликлазид или глипизид.

Имеются сообщения об антиагрегационном и антиатерогенном эффекте амарила. Амарил в концентрации 40 мкМ избирательно ингибирует циклооксигеназу и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, кото­ рый способствует агрегации тромбоцитов, тогда как глибенкламид угнетает как циклооксигеназу, так 12-липооксигеназу, которая контролирует превращение арахидоновой кислоты в лейкотриены. Гликлазид же не оказывает никакого воз­ действия ни на циклооксигеназу, ни на 12-липооксигеназу (Y Ozaki etal.,1992).

Применение амарила у больных диабетом 2 типа за 30 минут до завтрака или непосредственно перед ним не выявили существенных различий в фармакокинетике и сахаропонижающем действии амарила (R. Trosskamp et al.,1994). Поэтому препарат рекомендуется принимать до или во время завтрака.

Совместное неконтролируемое или контролируемое применение амарила с аспирином, циметидином или ранитидином, рамиприлом, блокаторами кальци­ евых каналов, фибратами, нестероидными противовоспалительных препаратов или тироидных гормонов практически нестероидными противовоспалительных препаратов или тироидных гормонов практически не изменяет фармакокинетики и действия амарила и хорошо переносится больными.

Гипогликемического действия амарила усиливается салицилатами, сульфа­ ниламидами, хлорамфениколом, кумаринами, пробенецидом, ингибиторами моноаминооксидазы, р-адренергическими препаратами. Такие препараты как никотиновая кислота, изониазид, кортикостероиды, оральные контрацептивы, симпатомиметики , эстрогены, фенитоин, тиазиды, наоборот, снижают саха-

24

роснижающее действие амарила и могут быть причиной гипергликемии при их совместном применении, а при их отмене-может возникнуть гипогликемия. Поэтому при сочетанном применении указанных препаратов необходимо сллтветственно корректировать дозу амарила.

Препарат назначается один раз в день в дозе 1-2-3 или 4 мг1 раз в день. В слу­ чае отсутствия компенсации углеводного обмена на минимальной дозе (1 -2 мг в день) повышение дозы препарата следует проводить с интервалом 7-10 дней. Максимально рекомендованная доза - 8 мг. Показано, что эффективность дейс­ твия амарила одинакова при приеме определенной дозы однократно (утром) или той же дозы разделенной на 2 приема (утром и вечером). Поэтому однократный прием препарата более предпочтителен по многим соображениям (меньше воз­ можности забыть о приеме второй части дозы, необходимость иметь препарат при себе и т.д.). В случае развития гипогликемии на дозе 1 мг в сутки, препарат следует отменить, так как компенсация диабета при этом может быть достигнута только применением диеты и регулярной физической нагрузкой.

Как отмечено выше амарил обладает как центральным действием (секретогенный эффект), так и периферическим действием (синтез гликогена и липидов на периферии).

В доступной нам литературе мы не встретили работ, посвященных изучению действия амарила на перекисное окисление липидов (ПОЛ), активность ферментов антиоксидантной защиты и инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом типа 2 и в этой связи нами было проведено соответствующее исследование.

Обследовано 30 больных (7 мужчин и 23 женщин) в возрасте 3967 лет (в среднем - 55,53+10,54 лет), страдающих сахарным диабетом типа 2 с дли­ тельностью болезни от 2 мес до 8 лет и у 2 больных - впервые выявленный (в среднем длительность сахарного диабета составила 2,82 года), у всех больных имелась избыточная масса тела (88,23+9,56 кг); ИМТ составлял 29,28+2,74. У

25больных отмечено повышение артериального давления-гипертензия 1 -3 ст.;

у16 больных - ИБС; у 10 больных-атеросклероз аорты и у 11 больных -атерос­ клероз сосудов головного мозга; у 9 больных - жировой гепатоз. После обсле­ дования 16 больным была назначена терапия амарилом в суточной дозе 1 мг;

7больным - в суточной дозе 2 мг и 6 больным в суточной дозе-3 мг и 1 больно- му-в суточной дозе 0,5 мг. Указанную дозу препарата больные получали в один прием -утром сразу перед завтраком.

Вторая группа обследованных (контрольная или группа сравнения) была представлена 30 больными сахарным диабетом типа 2, находящимися в тече­ ние 3-х месяцев на диетотерапии.

Эффективность клинического применения препарата амарил оценивалась по динамике компенсации сахарного диабета, для чего проводилось определе­ ние содержания гликозилированного гемоглобина (до начала терапии и через 3 месяца непрерывного лечения), уровня гликемии натощак и через два часа после приема пищи, частоты случаев кетоацидоза и гипогликемических состо­ яний, а также содержания иммуннореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида в сыворотке крови обследованных больных.

Для дальнейшего определения математического коэффициента индекса инсулинорезистентности у всех больных был определен уровень иммунореактив-

25

ного инсулина. С целью оценки функциональой активности р-клеток на фоне те­ рапии амарилом проводилось определение содержания С-пептида в сыворотке крови. Степень выраженности инсулинорезистентности определялась по индек­ су или коэффициенту инсулинорезистентности, определяемого по формуле

гликемия натощак х ИРИ

25

Функциональная активность р-клеток (ФАБ) определялась методом НОМА, предложенной D. S. Matthews и соавт, (1985), где ФАБ

ИРИ(мкЕД/мл)х20 Глюкоза (ммоль/л) -3,5

Кроме того, изучалось влияние амарила на липидный обмен, для чего про­ водилось определение общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности, как до, так и через 3 месяца приме­ нения терапии амарилом. Изучалось также содержание креатинина, мочевины, печеночных трансаминаз (ACT и АПТ), калия, натрия в сыворотке крови в пери­ од лечения амарилом.

У обследованных больных проводилось определение следующих показате­ лей: общая железосвязывающая способность сыворотки крови, содержание железа в сыворотке крови, процент насыщения железом, уровень ферроксидазной активности церуллоплазмина в сыворотке крови, содержание а-токо- ферола, активность глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы, каталазы, гликозилированного гемоглобина, содержание глюкозы в крови, содержание триглицеридов, общего холестерина, липопротеидов высокой плотности, ТБКреактивные продукты (содержание малонового диальдегида) и диеновых конъюгатов, а также иммуннореактивного инсулина и С-пептида в сыворотке крови как до, так и через 3 и более месяцев лечения амарилом или диетотерапией.

Интересным является выявленный нами факт, что если исходное содержание а-токоферола в сыворотке крови у обследованных больных сахарным диабетом типа 2 находится в пределах нормальных значений, то после проведенного ле­ чения амарилом его содержание увеличивается, что является свидетельством повышения одного из компонентов эндогенной антиоксидантной системы.

Показатели состояния углеводного обмена у больных, получающих терапию «Амарилом» или диетой представлены в табл 2.

Таблица 2. Показатели углеводного обмена на фоне терапии амарилом и диетотерапии

26

Лечение Амарилом больных сахарным диабетом типа 2 способствовало до­ стоверному снижению как гликемии натощак, так и содержанию гликозилированного гемоглобина в крови, тогда как под влиянием диетотерапии отмечалось достоверное снижение только гликемии.

Состояние компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабе­ том типа 2 на фоне терапии амарилом или диетой сопровождалось улучшени­ ем показателей функции р-клеток островков поджелудочной железы, которые представлены в табл 3.

Таблица 3. Показатели функционального состояния р-клеток на фоне диеты и терапии амарилом

Улучшение показателей состояния углеводного обмена у обследуемых боль­ ных находящихся на терапии амарилом сопровождалось достоверным сниже­ нием содержания ИРИ в сыворотке крови с 19,14+8,7 до 14,58+7,95 мкЕД/мл (Р=0,01) при одновременном недостоверном повышении уровня С-пептида в сыворотке крови (с 3,07+1,14 до 3,38+0,91 нг/мл; р=0,1). Полученные данные свидетельствует о том, что под влиянием амарила отмечается некоторое его стимулирующее влияние на функцию р-клеток островков поджелудочной же­ лезы, что проявляется повышением уровня С-пептида в сыворотке крови, при одновременном снижении содержания ИРИ в сыворотке крови, что, по нашему мнению, является отражением нарушения конверсии проинсулина в С-пептид, как своеобразная компенсаторная реакция островкового аппарата поджелу­ дочной железы на снижение потребности в инсулине на периферии.

У больных, страдающих сахарным диабетом типа 2 и находящихся на диете, отмечено незначительное увеличение уровня С-пептида в сыворотке крови (с 2,61 + 1,48 до 2,72+0,94 нг/мл; Р=0,92) при статистически достоверном сниже­ нии содержания ИРИ в сыворотке крови (от 17,3+9,46 до 14,34+6,30 мкЕД/мл;

27

Р=0,01), что является свидетельством повышения чувствительности перифе­ рических тканей к инсулину.

Определение индекса инсулинорезистентности (ИИР) у обследуемых нами больных показало, что в процессе терапии амарилом отмечалось статистичес­ ки достоверное снижение ИИР, значение которого до терапии амарилом со­ ставило 7,18, а через 3 месяца терапии - 4,37 (Р=0,007). Это, по нашему мне­ нию, отражает степень поддержания гомеостаза глюкозы у больных сахарным диабетом типа 2 в зависимости от исходной компенсации углеводного обмена и механизмов, с помощью которых состояние углеводного обмена, близкое к нормальному, удается поддерживать на протяжении длительного времени. Следует отметить, что у больных, находящихся на диетотерапии также отмеча­ ется статистически значимое снижение инсулинорезистентности.

Функциональная активность fi-клеток как на терапии амарилом, так и на ди­ етотерапии практически не изменяется, при очень незначительном ее увеличе­ нии в группе амарила.

Полученные нами данные о влиянии Амарила на функциональную активность В-клеток и инсулинорезистентность соответствуют недавно опубликованным исследованиям (Т. Tsunekawa и соавт.,2003), в которых показано, что у больных на терапии амарилом наблюдается статистически значимое снижение инсули­ норезистентности через 8 и 12 недель от начала лечения, тогда как функцио­ нальная активность В-клеток увеличивается, но эти изменения функции островкового аппарата поджелудочной железы было статистически не достоверны.

Под влиянием терапии амарилом у обследованных нами больных наблюда­ лось снижение ИИР. Снижение степени выраженности инсулинорезистентнос­ ти свидетельствует об улучшении утилизации глюкозы на периферии, что со­ провождается, как известно, повышением скорости образования гликогена. В недавно опубликованной работе A. Haupt и соавт. (2002) показано, что глимепирид (амарил) в культуре миоцитов, взятых от здоровых лиц и родственников из семьи больных сахарным диабетом типа 2, стимулировал инсулин-стимулиро- ванный синтез гликогена, скорость которого коррелировала с дозой препарата, тогда как глибенкламид в тех же самых условиях не влиял на синтез гликогена.

Содержание уровня железа в сыворотке крови больных, находящихся на те­ рапии амарилом составило 87,43+29,07 мкг/100 мл (норма - 37-148 мкг/мл); об­ щей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) - 391,06+48,1 (нор­ ма - 274-385 мкг/мл) и процент насыщения железом (% НЖ) - 22,9+7,1, а через три месяца непрерывной терапии - 101,54+18,25 мкг/100 мл; 379,02+41,55 мкг/мл и 24,0 +3,92, соответственно.

Из представленных данных видно, что содержание железа в сыворотке крове у больных СД типа 2 находится в пределах показателей, наблюдаемых у прак­ тически здоровых лиц, и отмечается умеренное его увеличение под влиянием приема Амарила. Общая железосвязывающая способность сыворотке крови и процент насыщения железом находятся на верхних показателях и практически не изменяются под влиянием лечения.

Содержание ферроксидазной активности церуллоплазмина (ФАЦ) в сыво­ ротке крови обследованных больных до назначения терапии амарилом соста­ вило 2,77+0,37 мкмоль/мин/мл (норма 2,5-3,5) и а-токоферола - 14,57 +2,53

28

мг/л (норма 14,4 +4,8 мг/л) и через 3 месяца непрерывной терапии 2,94+0,33 мкмоль/мин/мл и 16,63 +1,9 мг/мл, соответственно.

Уровень ферроксидазной активности церуллоплазмина в сыворотке крови у обследованных больных как до применения амарила, так и в различные периоды на фоне его применения находился в пределах нормы, хотя отмечается умеренная тенденция к увеличению его содержания под влиянием проводимого лечения.

Исходное содержание а-токоферола в сыворотке крови у обследованных боль­ ных СД типа 2 находится в пределах нормальных значений, то после проведенного лечения амарилом его содержание увеличивается, что является свидетельством повышения одного из компонентов эндогенной антиоксидантной системы

У больных, получавших терапию амарилом, в процессе лечения изучалось также и состояние липидного обмена (табл 4)

Таблица 4. Показатели липидного обмена на фоне терапии Амарилом

Как видно из данных, представленных в таблице 4 содержание общего хо­ лестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови под влиянием терапии «Амарилом» снизилось, но достоверное изме­ нение отмечено только в отношении триглицеридов, которые, как, считается в настоящее время, обладают более выраженным атерогенным влиянием, по сравнению с холестерином. Уровень холестерина липопротеидов высокой плотности повысился, хотя это повышение было статистически недостовер­ ным. Однако, следует иметь в виду, что исходное содержание холестерина липопротеидов высокой плотности у обследованной группы больных было в пределах нормы. Наши данные в отношении влияния амарила на липидный обмен у больных сахарным диабетом типа 2 находятся в соответствии с ис­ следованиями Т. Tsunekawa и соавт.,2003), которые при изучении влияния амарила у 29 больных сахарным диабетом типа 2 тажке отметили умеренное статистически недостоверное снижение липидов в сыоротке крови. Следует отметить, что указанные авторы, наряду с изменением липидного обмена и инсулинорезистентности под влиянием амарила наблюдали снижение инги­ битора 1 типа активатора плазминогена и а-фактора некроза опухолей, кото­ рые являются значимыми факторами риска развития ангиопатий у больных сахарным диабетом (A. Festa и соавт.,2000).

Показатели перекисного окисления липидов у больных, находящихся на те­ рапии амарилом, представлено в табл 5.

29

Таблица 5. Показатели ПОЛ на фоне терапии амарилом

Как видно из данных таблицы 5, на терапии амарилом отмечается четкая тенденция к снижению перекисного окисления липидов, о чем свидетельствует достоверное снижение концентрации малонового диальдегида, тогда как со­ держание диеновых конъюгатов практически не изменяется.

Активность глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы у больных сахарным диабетом типа 2 в процессе лечения амарилом представ­ лены в табл 6.

Таблица 6. Показатели активности ферментов антиоксидантной защиты на фоне тераепии амарилом

Из данных, представленных в таблице 6 видно, что в процессе лечения актив­ ность глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы достоверно увели­ чивается, что естественно, положительно сказывается на общем антиоксидантном потенциале организма. Учитывая, что на терапии Амарилом отмечается достовер­ ное снижение содержания малонового диальдегида, то с учетом повышения актив­ ности ферментов антиоксидантной системы, можно считать, что у больных сахар­ ным диабетом типа 2 под влиянием терапии амарилом наблюдается значительное снижение выраженности окислительного стресса, который, как известно, играет значительную роль в развитии и прогрессировании сосудистых осложнений.

У больных, находящихся на диете отмечалось умеренное снижение уровня малонового диальдегида с 0,64+0,19 до 0,55+0,14 мкМ/мл (Р=0,118); диеновых конъюгатов с 70,5+18,5 до 60,0+16,0 нмоль/мл (Р=0,063); супероксиддисмутазы с 8,83+4,7 до 6,63+0,68 ед. акт./г НЬ (0,364); активности каталазы с 514,2+74,08 до 518,0+75,87 мкмоль Н202/мг НЬ (р=0,877)и а-токоферола с 15,67+2,6 до 14,3+3,29 мкг/мл (Р=0,041). У больных, находящихся на диетотерапии несмот­ ря на умеренное снижение уровня малонового диальдегида и диеновых конъ­ югатов, отмечается снижение активности всех ферментов антиоксидантной защиты, включая эндогенный уровень а-токоферола, свидетельствующее об общем ухудшении антиоксидантного статуса в организме.

30