6 курс / Эндокринология / Инсулиновая_резистентность_и_роль_гормонов_жировой_ткани_в_развитии

Эти данные наглядно показывают, что на терапии амарилом наблюдается более выраженное снижение показателей перекисного окисления липидов при повышении активности ферментов антиоксидантной защиты. Более того, на диетотерапии содержание эндогенного а-токоферола снижается, тогда как на терапии амарилом происходит повышение его концентрации в сыворотке кро­ ви, что является еще одним свидетельством о наличии у «Амарила» свойств, влияющих на повышение активности антиоксидантной системы организма.

На терапии амарилом улучшалось общее самочувствие больных. Достовер­ но снижалось содержание глюкозы и почти на 1 % - уровень гликозилированного гемоглобина в крови. Наблюдаемое улучшение гликемического контроля у боль­ ных сахарным диабетом типа 2 наблюдается под влиянием терапии амарилом происходит на фоне статистически достоверного (Р=0,001) увеличения содер­ жания иммуннореактивного инсулина при одновременном повышении уровня С- пептида в сыворотке крови. Полученные данные свидетельствуют о повышении функциональной активности р-клеток островков поджелудочной железы, что яв­ ляется не только результатом стимуляции их функции амарилом, но, вероятно, и следствием снижения перекисного окисления липидов и повышения активности ферментов антиоксидантной защиты в мембранах клеток, включая р-клеточный аппарат островков поджелудочной железы. Это следует рассматривать как поло­ жительное влияние амарила на функцию поджелудочной железы в долговремен­ ном плане, что способствует сохранению ее функции в последующем.

Наряду с перечисленным, у больных сахарным диабетом типа 2, получавших лечение амарилом отмечалось снижение массы тела с 80,23+9,92 до 79,4+9,56 кг. Одновременно у леченных больных отмечается уменьшение индекса массы тела с 29,280+2,74 до 29,01+2,63 кг\м 2 при одновременном умеренном уменьшении отношения объема талии к объему бедер с 0,88+0,06 до 0,87+0,05 (Р=0,01).

Кроме того, терапия амарилом способствует нормализации содержания липидов в сыворотке крови, что является важным аргументом для выбора ле­ карственных средств при лечении сахарного диабета типа 2, которые обладают не только выраженным сахароснижающим действием, но также и влиянием на ликвидацию дислипидемии, являющейся одним из компонентов патогенеза со­ судистых осложнений диабета.

Проведенное исследование показывает, что амарил обладает еще одним, не менее важным влиянием на перекисное окисление липидов и состояние актив­ ности ферментов антиоксидантной защиты. При лечении амарилом отмечается достоверное снижение малонового диальдегида, являющегося объективным по­ казателем перекисного окисления липидов. Повышение эндогенного уровня а- токоферола, активности каталазы, глютатионпероксидазы и супероксиддисмутазы является важным дополнением, направленным на снижение выраженности окислительного стресса, постоянно имеющегося при сахарном диабете. Однако, уменьшение содержания малонового диальдегида в сыворотке крови наблюда­ ется на фоне менее выраженного изменения содержания диеновых конъюгатов.

Другую важную в клиническом плане группу пероральных сахароснижающих препаратов представляют бигуаниды которые представлены фенэтилбигуанидом (фенформин), N,N-диметилбигуанидом (метформин) и L-бутилбигуани- дом (буформин, глибутид, адебит, силубин). В настоящее время из группы би-

31

гуанидов во всех странах мира, также как и в нашей стране для лечения больных сахарным диабетом применяется только метформин, который не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде.

Детальные исследования по фармакокинетики метформина были прове­ дены P.J. Pentikainen и соавт. (1979). Используя 14С-метформин у 5 здоровых добровольцев, эти авторы показали, что после внутривенного введения мет­ формин не связывается с белками плазмы и полностью экскретируется с мочой

внеизмененном виде. Почечный клиренс составляет 454+47 мл/мин. Полупе­ риод выведения препарата из плазмы крови составляет 1,7+0,1 ч. Период по­ лувыведения метформина с мочой составляет 8,9+0,7 ч. Через 48 часов после внутривенного введения наличие метформина в моче не обнаруживалось. Био­ доступность метформина при приеме через рот составляет 50-60%. Скорость его абсорбции из кишечника оказалась медленнее (2,63+0,18ч), чем скорость его элиминации (8,41+0,58 ч). Количество экскретируемого метформина с мо­ чой составляло 51,6+5,2 % от принятой дозы. Полупериод жизни метформина

вслюне после внутривенного введения составляет 2,9+0,03 ч, а после приема через рот - 9,2 +1,3 ч. Таким образом, при нормальной функции почек метфор­ мин не аккумулируется и быстро выделяется из организма при приеме его два три раза в день, как это обычно используется при терапии сахарного диабета.

Бигуаниды не изменяют секрецию инсулина и не оказывают биологическо­ го сахароснижающего эффекта при его отсутствии. В присутствии инсулина они увеличивают периферическую утилизацию глюкозы, уменьшают глюконеогенез, повышают утилизацию глюкозы кишечником, что проявляется снижением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника; а также снижают повышенное содер­ жание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и сахарным диабетом типа 2. С учетом указанного механизма действия метформина правиль­ нее говорить не о его гипогликемическом, а о антигипергликемическом влиянии.

Печень является основным органом, в котором происходят образование глюкозы и клиренс лактата. Натощак пируват и лактат утилизируются в процес­ се глюконеогенеза путем повышения активности митохондриальной пируваткарбоксилазы. Основным путем удаления лактата после приема пищи является окисление пирувата в ацетил-СоА. Эта реакция контролируется активностью митохондриального пируватдегидрогеназного комплекса.

Проведенное нами (М.И.Балаболкин и Л.В.Недосугова,1988) исследование по изучению влияния бигуанидов на состояние на углеводный обмен у больных сахарным диабетом типа 2 показало, что они оказывают свое положительное влияние, воздействуя на пострецепторные сигнальные пути передачи биологи­ ческого действия инсулина. Положительное влияние бигуанидов на углеводный обмен, а также на жировой обмен у больных сахарным диабетом типа 2 не со­ провождалось стимуляцией секреции инсулина, что подтверждено определе­ нием содержания ИРИ и С-пептида в сыворотке крови обследованных.

Положительное влияние бигуанидов на углеводный обмен одновременно сопровождается изменениями обмена липидов, которое заключается в умень­ шении абсорбции жира из желудочно-кишечного тракта и циркулирующих липидов в плазме крови. Бигуаниды снижают отложение жира в печени, спо­ собствуя при этом накоплению гликогена и препятствуя его распаду и выходу в

32

кровь. В исследованиях на животных доказано, что метформин угнетает погло­ щение изотопа холестерина в тканях аорты кроликов, что одновременно сопро­ вождается снижением биосинтеза липидов в печени и аорте (G. Marque, 1978). Метформин не только угнетает развитие атеросклероза, но и способствует рег­ рессу атеросклероза аорты (G Marque, 1983). Если под влиянием фенформина практически не изменялось содержание липидов в плазме крови и отсутство­ вали атеросклеротические изменения в аорте, то под влиянием метформина при отсутствии изменений в концентрации липидов в плазме крови, четко про­ являлось протективное влияние метформина на сосудистую стенку артерий и развитие атеросклероза (J.Sterne и J.Junien, 1981).

Бигуаниды оказывают, по данным лишь некоторых авторов, незначительное аноректическое действие. Длительное их применение положительно влияет на липидный обмен (снижение уровня холестерина, триглицеридов). Бигуани­ ды увеличивают количество ГЛЮТ-4, что проявляется в улучшении транспорта глюкозы через мембрану клетки. Именно этим эффектом объясняется потен­ цирующее их влияние на действие инсулина. Местом действия бигуанидов, ве­ роятно, является митохондриальная мембрана. Угнетая глюконеогенез, бигу­ аниды способствуют увеличению содержания лактата, пирувата, аланина, т.е. веществ, являющихся предшественниками глюкозы в процессе глюконеогенеза. Ввиду того, что при действии бигуанидов количество увеличивающего­ ся лактата превышает образование пирувата, это может являться основой для развития молочнокислого ацидоза (лактат-ацидоз).

Печень, как отмечалось ранее, является основным органом, в котором про­ исходит образование глюкозы и клиренс лактата, что контролируется активнос­ тью митохондриального пируватдегидрогеназного комплекса.

Фенформин угнетает поглощение и окисление лактата в печени, а также уси­ ливает внепеченочное образование лактата. Эти действия фенформина объяс­ няется его способностью связываться с митохондриальной мембраной, приво­ дя к ухудшению транспорта редуцирующих веществ, таких как NADH. Последнее в свою очередь приводит к угнетению двух основных путей распределения лак­ тата, т.е. к снижению его окисления и использования в глюконеогенезе.

В противоположность фенформину, метформин экскретируется почками в не­ измененном виде и не подвергается никакой биотрансформации и не инактивируется в печеночной ткани. Хотя метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, но большинство исследователей считают, что этот эффект не является следствием взаимодействия и нарушением метформином функции митохондриальной мемб­ раны и не сочетается с угнетением окислительной функции митохондрий.

Именно поэтому судьба трех препаратов из группы бигуанидов оказалась неоди­ наковой. Фенформин оказывает наиболее выраженное сахароснижающее дейс­ твие и поэтому его более широко, по сравнению с другими бигуанидами, применяли для лечения сахарного диабета типа 2. К 1974-75г было опубликовано достаточное количество наблюдений о развитии лактатацидоза у более чем 350 больных, полу­ чавших лечение бигуанидами. На основании данных свидетельствующих о высоком сочетании лактатацидоза с приемом фенформина, FDA (Комиссия по контролю ле­ карств и пищевых продуктов США) с 1976г. запретила использование бигуанидов в клинической практике. Аналогичное решение было принято и в Канаде.

33

Однако, при тщательном анализе опубликованных данных оказалось, что на­ иболее часто лактат-ацидоз встречался при применении фенформина, поэтому последний с 1978 г. не используется для лечения сахарного диабета практичес­ ки во всех странах мира, включая и нашу страну. По этой же причине и в связи с низкой сахароснижающей активностью практически во всех странах мира не применяется буформин (адебит, силубин).

Метформин в настоящее время является основным и единственным пре­ паратом из группы бигуанидов, применяемых для лечения сахарного диабета типа 2. Его значимость в терапии диабета была пересмотрена лишь в послед­ нее время благодаря интенсивным экспериментальным и клиническим фарма­ кологическим исследованиям, которые показали роль метформина в нормали­ зации гликемии и инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа 2 (N.Wiernsperger,1999).

Сахароснижающее действие метформина (формин, глиформин, глюкофаж, сиофор) обусловлено несколькими механизмами:

а) уменьшением скорости образования глюкозы печенью за счет снижения глюконеогенеза путем ингибирования окисления липидов;

б) повышением утилизации глюкозы на периферии через активирование пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности тирозинкиназы, фосфотирозинфосфатазы, и активности глюкозных транспортеров - ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3 и ГЛЮТ-4;

в) повышением утилизации глюкозы слизистой оболочкой кишечника; г) повышением транспорта глюкозы в эндотелии, гладких мышцах сосудов и

в мышце сердца.

Кроме того, метформин оказывает умеренное влияние на снижение содержа­ ния липидов в сыворотке крови (холестерина, триглицеридов, холестерина ЛНП и ЛОНП, а также, возможно, повышает уровень холестерина ЛВП), уменьшает инсулинорезистентность, что проявляется снижением уровня инсулина в крови. Терапия метформином сопровождается умеренным снижением массы за счет уменьшения количества жировой ткани. Отмечено положительное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы: повышение фибринолиза, снижение уровня ингибитора 1типа активатора плазминогена, пролиферации гладких мы­ шечных клеток в сосудистой стенке in vitro и скорости атерогенеза у животных.

ВРоссии, как и во всех странах мира из группы бигуанидов применяется только метформин (глюкофаж, сиофор, формин, глиформин). Период полураспада сиофора составляет 1,5-3 ч. Препарат выпускается в таблетках по 0,5 и 0,85г (500 и 850 мг). Помимо этого, глюкофаж представлен тремя лекарственными формами: таблетки по 500, 850 и 1000 мг. Терапевтические дозы 1-2 г в сутки (максимум до 2,55 и реже - до Зг в день). Глюкофаж, также как и другие препараты метформина, следует принимать во второй половине приема пищи или сразу после еды.

Впоследние годы получены новые данные о механизме действия метфор­ мина. Считалось, что метформин уменьшает скорость абсорбции глюкозы из кишечника. Однако, как показали новые исследования, метформин повышает утилизацию глюкозы в кишечнике. J.C.Bailey и соавт.(1994) установили, что у экспериментальных животных при гипергликемических гиперинсулинемических состояниях метформин увеличивал на 60% утилизацию глюкозы в кишеч-

34

нике, тогда как в поясничной области всего на 40%. Одновременно метформин усиливал образование лактата в кишечнике посредством повышения анаэ­ робного обмена глюкозы. Интересно, что концентрация метформина в стенке кишечника почти в 100 раз превышает его уровень в плазме крови (площадь ворсинок слизистой кишечника составляет около 200 м2), а в слюнных железах, почках и печени - в 2 раза, тогда как в скелетных и мышцах сердце содержа­ ние метформина соответствовало или было несколько выше его концентраций в плазме крови. Поступающий при этом в повышенном количестве в печень лактат используется как глюконеогенный субстрат для образования глюкозы, что препятствует возможному развитию гипогликемии. Метформин также улуч­ шает метаболизм инсулина в печени без количественного его поглощения и не влияет на скорость печеночного кровотока (A.Signore и соавт.,1996).

В одной из первых работ, посвященных изучению механизма действия мет­ формина D.Galuska и соавт.(1991) установили, что инсулинорезистентность скелетных мышц (in vitro исследования биоптатов мышц) у больных с ожирени­ ем или диабетом связана с уменьшением количества глюкозных транспорте­ ров, а повышение утилизации глюкозы, наблюдаемое под воздействием мет­ формина обусловлено увеличением количества глюкозных транспортеров в клетках-мишенях. Клеточные механизмы действия метформина на повышение утилизации глюкозы опосредуются через его влияние на транслокацию глю­ козных транспортеров из внутриклеточного пула на плазматическую мембра­ ну клетки, что и сопровождается стимуляцией поглощения глюкозы мышцами при отсутствии влияния на транспорт аминокислот (H.S.Hundal и соавт.,1992). При сахарном диабете типа 2 выявляется снижение количества как глюкозных транспортеров 2 типа (ГЛЮТ-2) в бета-клетках, что влияет на процессы секре­ ции инсулина (J.L.Milburn и соавт.,1993), так и глюкозных транспортеров 4 типа (ГЛЮТ-4) в мышцах и жировой ткани. Метформин, улучшая течение диабета у экспериментальных животных, не нормализует при этом сниженное количест­ во ГЛЮТ-4 в скелетных мышцах (A. Handberg и соавт.,1993). Однако в жировой ткани под влиянием метформина восстанавливается количество ГЛЮТ-4, что сопровождается усилением утилизации глюкозы (I.J.Kozka и J.D.Holman,1993). Кроме того, как показали A.Hamann и соавт.(1993) метформин способствует синтезу транспортера глюкозы I типа (ГЛЮТ-1).

Следует отметить, что разнонаправленные влияния метформина на утили­ зацию глюкозы печенью и скелетными мышцами, обусловлены его влиянием на систему активирования AMP киназы (АМРК). Метформин ингибирует скорость образования глюкозы печенью и стимулирует ее поглощение мышцами, селек­ тивно изменяя активность АМРК в указанных тканях (G. Zhou и соавт., 2001). Изучая механизмы внутрипеченочного действие метформина у крыс, находя­ щихся в течение 6 недель на диете с высоким содержанием жира, G. Mithieux и соавт. (2002) установили, что метформин снижает базальную скорость обра­ зования глюкозы печенью у инсулинрезистентных крыс, главным образом, пу­ тем ингибирования активности глюкозо-6-фосфатазы, которая под влиянием метформина снижалась на 25%, что оказалось статистически достоверным. При этом количество глюкозо-6-фосфат и гликогена у животных, получавших метформин увеличивалось до 118+12 нмоль/г и 19,6+4,6 мг/г по сравнению с

35

животными, получавшими диету с высоким содержанием жира - 42+ 5 нмоль/ г и 3,9+2,4 мг/г соответственно (Р<0,05 и Р<0,02 соответственно). Дополни­ тельным механизмом, который может быть вовлечен в это действие является независимое восстановление пентозо-фосфатного шунта на уровне глюкозо- 6-фосфат дегидрогеназы и угнетение поглощения печенью лактата, что может быть совместным влиянием с действием метформина.

Таким образом, доказано, что сахароснижающее действие метформина связано с его специфическим влиянием на синтез и пул глюкозных транспор­ теров в клетке. Количество глюкозных транспортеров увеличивается под воз­ действием метформина в плазматической мембране как адипоцитов, так и моноцитов. Именно этим влиянием объясняется снижение инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа под влиянием метформина. Повы­ шение чувствительности к инсулину при этом не сопровождается увеличени­ ем его секреции поджелудочной железой. У больных находящихся на лечении метформином наблюдается снижение веса, в противоположность тому, что мо­ жет иметь место при передозировки сульфонилмочевинных препаратов и ин­ сулина. Кроме того, метформин способствует снижению липидов в сыворотке крови, повышает фибринолитическую активность крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов, что положительно влияет на течение макроангиопатии.

Антигипергликемическое сахароснижающее действие метформина обус­ ловлено несколькими механизмами. Во-первых, это снижение уровня глюкозы в крови, оттекающей от печени, что свидетельствует об уменьшении как количест­ ва, так и скорости образования глюкозы печенью. Это является следствием ингибирования глюконеогенеза посредством угнетения окисления липидов. Во-вто­ рых, под влиянием метформина повышается утилизация глюкозы на периферии вследствие активирования пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности, тирозинкиназы и фосфотирозинфосфатазы. Кроме того, перифе­ рические эффекты действия метформина опосредуются и его специфическим влиянием на синтез и пул глюкозных транспортеров в клетке. Повышается ути­ лизация глюкозы слизистой кишечника. Количество глюкозных транспортеров (ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3 и ГЛЮТ-4) увеличивается под воздействием метформина в плазматической мембране как адипоцитов, так и моноцитов. Повышается транс­ порт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в мышце сердца. Именно этим влиянием объясняется снижение инсулинорезистентности у боль­ ных сахарным диабетом типа 2 под влиянием метформина. Повышение чувстви­ тельности к инсулину при этом не сопровождается увеличением его секреции поджелудочной железой. Об этом свидетельствует тот факт, что на фоне умень­ шения инсулинорезистентности снижается базальный уровень инсулина в сыво­ ротке крови. При этом на фоне уменьшения инсулинорезистентности снижается базальный уровень инсулина в сыворотке крови. У больных находящихся на ле­ чении метформином наблюдается снижение массы тела, в противоположность тому, что может иметь место при терапии ПСМ и препаратами инсулина.

Так, монотерапия метформином больных СД типа 2 в течение 29 недель сопро­ вождалась снижением массы тела на 1 -3% от исходных ее значений (С. J. Dunn и D. H. Peters, 1995). В известном исследовании UKPDS (UKPDS,study 24) показано, что у больных СД типа 2 с ожирением, которые были рандомизированы для про-

36

ведения им в течение 6 лет терапии метформином,отмечалось снижение массы тела за этот период в среднем на 1,3 кг, тогда как у больных, получавших ПСМ - прибавка в весе на 4,9-5,3 кг. Снижение массы тела происходит преимущественно за счет уменьшения жировой ткани. Кроме того, метформин способствует сни­ жению липидов в сыворотке крови, при этом уменьшается концентрация общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности и, возможно, повышается уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, что оказывает положительное влияние на течение макроангиопатии.

Положительное влияние бигуанидов на углеводный обмен проявляется так­ же опосредованно через изменения липидного обмена, которые заключаются как в уменьшении абсорбции жира из желудочно-кишечного тракта, так и в из­ менении циркулирующих липидов в плазме крови. Бигуаниды уменьшают отло­ жение жира в печени, способствуя при этом образованию гликогена, препятс­ твуя его распаду и выходу глюкозы в кровь.

Метформин способствует снижению липидов в сыворотке крови. При этом уменьшается концентрация общего холестерина, триглицеридов, липопротеи­ дов низкой и очень низкой плотности и, возможно, повышается уровень холес­ терина липопротеидов высокой плотности, что оказывает положительное влия­ ние на течение макроангиопатии.

Известно, что сахарный диабет сопровождается кардиомиопатией, которая характеризуется нарушением систолической и диастолической функцией мио­ карда. Наиболее ранние и выраженные изменения имеются со стороны диасто­ лической функции миокарда. Причем эти изменения не зависят от состояния и функции сосудов сердца. В исследованиях на животных показано, что нару­ шение возбудительной и сократительной функции сердца сопровождаются из­ менениями в Са2+ чувствительных миофиламентах и ухудшении функции Са2+ -регулирующих белков (сарколемальная и саркоплазматическая ретикулярная Са2+-АТФаза, натрий/кальциевый белковый обменник).

Сравнительно часто при сахарном диабете отмечается повышение артери­ ального давления, а на терапии метформином у больных сахарным диабетом достоверно снижается артериальное давление (P. Sundaresan и соавт.,1997), которое является независимым фактором риска развития сосудистых осложне­ ний. Несколько раньше этот эффект метформина был четко продемонстрирован на модели крыс с гиперинсулинемией и гипертензией (S.Verma и соавт.,1994). Метформин улучшает все показатели функции сердца при исследованиях, вы­ полненных на изолированном сердце стрептозотоцин-диабетических крыс (S. Verma и J H McNeill, 1994). Изучая механизм такого влияния на сердечную мыш­ цу, J. Ran и соавт.(1999) показали, что метформин оказывает защитное (протективное) влияние высокой гипергликемии на изменения функции сердечных миоцитов взрослых крыс. В отсутствии метформина или при наличии в инкуба­ ционной среде глибурида (сульфонилмочевинный препарат типа глибенкламида) развиваются такие нарушения функции и изменения в миоцитах, которые постоянно встречаются у диабетических животных. Эти изменения, главным образом, в нарушении релаксации миоцитов развиваются как следствие из­ менения активности тирозинкиназы и связанных с этим изменений в содержа­ нии внутриклеточного кальция. В других исследованиях убедительно показано,

37

что метформин модулирует активность тирозинкиназы посредством влияния на образование инозитол 1,4,5-трифосфата (L J Dominguez и соавт.,1996; В J Stith и соавт.,1996). Разработанная указанными авторами модель «диабетичес­ кого сердца» позволяет изучать только изменения, возникающие при наличии гипергликемии, полностью исключая при этом возможное воздействие других факторов (гиперлипидемия, гиперили гипоинсулинемия, гипотироз и др.), ко­ торые влияют на угнетение функции миокарда и влияние которых имеют место при проведении исследований in vivo. Модифицируя внутриклеточный гомеостаз кальция, метформин оказывает протективное влияние на миоциты желудоч­ ков сердца. У сульфонилмочевинного препарата - глибурида (глибенкламида) такой эффект отсутствует.

В последние годы установлено, что под влиянием метформина повышает­ ся фибринолиз, который снижен у больных сахарным диабетом типа 2 и ко­ торый является дополнительным фактором тромбообразования и сосудистых осложнений диабета. Несмотря на то, что фибринолиз является достаточно сложным биохимическим процессом, наиболее важная роль отводится плазмину, неактивным предшественником которого является плазминоген. Под влиянием активатора плазминогена тканевого и урокиназного типа плазми­ ноген конвертируется в плазмин, растворяя фиксированный фибрин. Акти­ ваторы плазминогена находятся под влиянием специфических ингибиторов, главным из которых является ингибитор активатора плазминогена - 1 , уровень которого значительно повышен при сахарном диабете типа 2. Гиперинсулинемия и высокий уровень триглицеридов стимулируют синтез ингибитора активатора плазминогена-1 в различных тканях (гепатоциты, адипоциты, эндотелиоциты). Основным механизмом действия метформина на повышение фибринолиза является снижение уровня ингибитора активатора плазминоге- на-1 (ИАП-1 или PAI-I) в различных тканях (гепатоциты, адипоциты, эндотелиоциты). Основным механизмом влияния метформина на повышение фиб­ ринолиза является снижение уровня ингибитора активатора плазминогена-1, что имеет место у больных сахарным диабетом типа 2 вне зависимости от его дозы. Помимо снижения активности ингибитора активатора плазминогена-1, метформин уменьшает также и пролиферацию гладкомышечных клеток в со­ судистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных.

Благотворное влияние метформина на фибринолитическую активность крови и сосудистую патологию при сахарном диабете типа 2 были известны давно. Однако на эти аспекты действия метформина было обращено особое внимание лишь благодаря анализу данных проспективного исследования UKPDS (UKPDS 34, 1998). Установлено, что у больных сахарным диабетом типа 2, получавших монотерапию или комбинированную терапию метформином имеется дополнительное на 40% уменьшение риска развития сосудистых осложнений, по сравнению с больными, получавшими терапию сульфонилмочевинными препаратами или инсулином.

Данные о влиянии метформина и других сахароснижающих препаратов, применяемых в исследовании UKPDS, на развитие сердечно-сосудистых ос­ ложнений представлены в табл. 7.

38

Таблица 7. Влияние метформина и других сахароснижающих препаратов на частоту сердечно-сосудистых осложнений.

Из данных, представленных в табл. 7 видно, что терапия метформином при­ водила к статистически достоверному снижению летальности больных сахар­ ным диабетом типа 2 и снижению риска развития любых осложнений диабета,

втом числе, инфаркта миокарда и инсульта. Метформин обладает, дополни­ тельно к сахароснижающему действию, другими положительными эффектами

втом числе влиянием как на снижение степени выраженности инсулиновой резистентности и гиперинсулинемии, так и на различные метаболические про­ цессы, включая влиянием на липидный обмен, систему гемостаза и др., чем и объясняется тот факт, что при длительном его применении снижается риск раз­ вития всех сосудистых осложнений диабета (UKPDS, 1998, study 34),тогда как на терапии ПСМ или инсулином - лишь риск развития микроангиопатий, но не

-макроангиопатий. (UKPDS, 1998, study33).

Исследования показали, что метформин оказывает положительное влияние на течение синдрома поликистозных яичников (СПЯ), при котором инсулинорезистентность является одним из важных компонентов СПЯ, участвуя в его патогенезе. Как показали исследования V, Jayagopal и соавт. (2002) у больных, страдающих СПЯ, выявляется статистически достоверное повышение индекса инсулиновой резистентности при определении его уровня с использованием метода НОМА по сравнению по сравнению с женщинами контрольной группы (5,85 ед против 1,67 ед; Р=0,001).

Метформин оказывает положительный эффект на многие компоненты мета­ болического синдрома и снижая резистентность к инсулина индуцирует овуля­ цию у женщин с наличием у них синдрома поликистозных яичников (J. E. Nestler

39

и соавт.,1998). Метформин, применяемый у подростков с СПЯ в суточной дозе 850 мг 2 раза в день, улучшал чувствительность к инсулину, снижал инсулинемию, восстанавливал нарушенную толерантность к глюкозе и снижал повышен­ ный уровень андрогенов в сыворотке крови (S. A. Arslanian и соавт.,2002). Более того терапия метформином в суточной дозе 1000-2000 мг беременных с СПЯ приводила к статистически достоверному снижению частоты спонтанных абор­ тов (8,8% против 41,9% в контрольной группе; Р<0,001) в ранние сроки бере­ менности по сравнению с беременными женщинами с СПЯ контрольной группы (D. J. Jakubowicz и соавт., 2002).

Ранними экспериментальными исследованиями было показано, что длитель­ ное назначение метформина песчанным крысам почти полностью прерывало у них развитие сосудистых нарушений, которые развиваются у них на фоне диа­ бета. Кроме того, у неожирелых КК линейных мышей, имеющих выраженную инсулиновую резистентность и нарушение толерантности к глюкозе, назначение метформина предупреждало у них развитие гломерулосклероза, у диабетичес­ ких собак - препятствовало уплотнению сосудистой стенки, гликированию кол­ лагена и диастолической дисфункции миокарда (G. N. Jyothirmayi и соавт.,1998).

Метформина достоверно уменьшает зону некрозу после перевязки левой коронарной артерии у крыс, улучшает постишемическую реперфузию не только в эксперименте, но и у больных после острой транзиторной ишемии, а при его длительном применении четко выявляется положительный эффект, подтверж­ даемый улучшением гемодинамики в мелких кровеносных и лимфатических со­ судах (С. R. Sirtori и С. Pasik,1994). Указанное влияние метформина независимо от его антигипергликемического действия, что и было подтверждено длитель­ ным его применением в терапии сахарного диабета типа 2 (UKPDS,1998).

Нарушение гемостаза при сахарном диабете типа 2 проявляются тромбозом и ДВС синдромом, что является следствием повышенной агрегации тромбоци­ тов и гиперкоагуляции (J. A. Colwell, 1993). Показано, что метформин угнетает тромбообразование, a in vivo он в большей степени по сравнению с аспирином или тиклопидином угнетает окклюзию сонной артерии у крыс, вызываемую местной электростимуляцией (L. Massad и соавт., 1988).

Под влиянием метформина у больных сахарным диабетом типа 2 улучша­ ется фибринолиз, который снижен у больных сахарным диабетом типа 2, и ко­ торый является дополнительным фактором тромбообразования и сосудистых осложнений диабета. Важная роль при этом отводится плазмину, неактивным предшественником которого является плазминоген. Под влиянием активатора плазминогена тканевого и урокиназного типа плазминоген конвертируется в плазмин, растворяя фиксированный фибрин. Активаторы плазминогена нахо­ дятся под влиянием специфических ингибиторов, главным из которых являет­ ся ингибитор 1 типа активатора плазминогена, уровень которого значительно повышен при сахарном диабете типа 2. Гиперинсулинемия и высокий уровень триглицеридов стимулируют синтез ингибитора 1 типа активатора плазмино­ гена в различных тканях (гепатоциты, адипоциты, эндотелиоциты). Основным механизмом действия метформина на повышение фибринолиза является сни­ жение уровня ингибитора 1 типа активатора плазминогена, что имеет место у больных сахарным диабетом типа 2 вне зависимости от его дозы. Это положи-

40