6 курс / Эндокринология / Инсулиновая_резистентность_и_роль_гормонов_жировой_ткани_в_развитии

тельное влияние метформина на фибринолиз и снижение содержания фиб­ риногена (G. Fanghanel и соавт., 1998), уровня ингибитора 1 типа активатора фибриногена проявляется не только у больных сахарным диабетом типа 2 (F. Gregorio и соавт., 1995), но и у больных, страдающих синдромом поликистозных яичников (Е. М. Velazquez и соавт,1997) и ожирением (P. Vague и соавт,1987).

К настоящему времени идентифицирован механизм, ответственный за улуч­ шение фибринолиза, наблюдаемого у больных под влиянием терапии метформином. Важным в этом направлении является снижение уровня ингибитора типа 1 активатора плазминогена, который инактивирует активатор тканевого плазминогена или tPA (В. Е. Sobel, I999). Повышение уровня ингибитора типа 1 активатора плазминогена отмечается в плазме крови выявляется при сахарном диабете, ожирении, гипертензии и других патологических состояниях сопро­ вождающихся гиперинсулинемией и инсулиновой резистентностью. Наиболь­ шее количество ингибитора типа 1 активатора плазминогена в организме че­ ловека секретируется адипоцитами висцерального жирового депо, а не депо подкожной жировой клетчатки. Снижение под влиянием терапии метформином количества висцерального жира сопровождается изменением фибринолиза, содержания фактора Виллебранда и уменьшением концентрации в крови ак­ тиватора тканевого антигена, антигена VII фактора и ингибитора типа 1 акти­ ватора плазминогена, как у больных сахарным диабетом типа 2, так у больных ожирением (М. A. Charles и соавт,1998; P. J. Grant, 1998). Метформин ингибирует in vitro активность XIII фактора и уменьшает содержание как антигена XIII в крови, так и его активность у больных сахарным диабетом типа 2 (Y W. Cho и соавт,1992), что сопровождается снижением тромбообразования.

Метформин влияет на многие гемореологические показатели крови: нару­ шение деформируемости и агрегации эритроцитов, вязкости крови, которая, как известно, является ключевым фактором, обеспечивающим качественное снабжение периферических тканей энергетическими и другими веществами, необходимыми для сохранения их функциональной активности. Естествен­ но изменения гемореологических показателей крови, выявляемые у больных сахарным диабетом типа 2 способствуют увеличению времени транзита кро­ ви в капиллярах или даже развитию в них стаза и образования микротромбов. Метформин уменьшает деформированность эритроцитов и их агрегацию, вяз­ кость, улучшает фильтрационную способность и флюидность эритроцитарной мембраны (S. Muller и соавт, 1997).

Помимо снижения активности ингибитора 1 типа активатора плазминогена, метформин уменьшает также и пролиферацию гладкомышечных клеток в со­ судистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных. Метформин уве­ личивает микроциркуляцию в различных органах, включая печень и скелетные мышцы. Это влияние метформина в большей степени проявляется на уровне капилляров, а также и артериол (увеличивается сеть микрососудов), что со­ провождается улучшением перфузии и восстановлением функции так назы­ ваемых «пейсмекерных» клеток, регулирующих циклическую вазодвигательную активность (сокращение/дилатация). Сокращения или дилатации сосудов осуществляется с периодичностью 5-10 циклов в минуту. У больных сахарным диабетом типа 2 отмечается нарушение вазодвигательной функции артериол,

41

что является одной из причин вовлечения нижних конечностей при диабете в патологический процесс с развитием диабетической стопы (К. В. Stansberry и соавт.,1996; I. В. Orijan соавт.,1998).

Помимо снижения активности ингибитора 1 типа активатора плазминогена, метформин уменьшает также и пролиферацию гладко-мышечных клеток в со­ судистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных.

Что же касается возможности развития лактатацидоза при приеме бигуанидов, то установлено, что последний имеет место при назначении фенформина, применение которого было запрещено в США в 1976 г., а затем и в других стра­ нах. Далее за метформином по влиянию на избыточное образование лактата и возможности развития лактатацидоза следует буформин (силубин, адебит, глибутид), который, кстати, обладает самой низкой сахароснижающей актив­ ностью из всех бигуанидов. Метформин имеет преимущества, исходя из меха­ низма его действия, перед другими бигуанидами. Он накапливается преиму­ щественно в тонком кишечнике и в слюнных железах, а не в мышцах, которые являются основным местом образования лактата. Более того, метформин уси­ ливая утилизацию глюкозы в слизистой тонкого кишечника, результатом чего является повышение образования лактата. Однако, последний попадая в пе­ чень используется для образования глюкозы в процессе глюконеогенеза. При применении метформина для лечения больных сахарным диабетом лактатацидоз встречается редко. Так, по данным FDA в США с мая 1995г. по 30 июня 1996г. было зарегистрировано 5 случаев лактатацидоза на 100000 больных, получав­ ших этот препарат (R I Misbin и соавт.,1998). При этом из 47 случаев лактатаци­ доза, сочетающегося с приемом метформина, у 64% больных отмечались забо­ левания сердца, которые имели место до приема метформина. Популяционные исследования в Швеции, проведенные с 1987 по 1991г., показали, что частота лактатацидоза составляет 2,4 случая на 100000 человек/год. В недавно опуб­ ликованной работе J.B.Brown и соавт.(1998) показали, что частота подтверж­ денного лактатацидоза в США составляет 9,7 случаев на 100000 человек/год у больных сахарным диабетом типа 2. Его частота увеличивается до 16,9 случаев на 100000 человек/год в случае наличия некетоацидотического или неуреми­ ческого ацидоза без определения содержания лактата в крови. Как уже отме­ чалось выше, частота лактат-ацидоза на фоне приема метформина составляет около 3 случаев на 100 000 больных или 0,03 на 1000 пациентов в год.

Незначительный риск развития лактатацидоза при лечении метформином поз­ волили вернуться в 1995г. (по решению Food and Drug Administration, США), спустя 20 лет после запрещения использования бигуанидов для лечения сахарного диа­ бета, к клиническому применению не всех препаратов из этой группы, а только метформина (M.Stumvoli и соавт.,1995). Метформин (глюкофаж, сиофор) можно сочетать с приемом сульфонилмочевинных препаратов, позволяя лучше ком­ пенсировать углеводный обмен, что является основным условием профилактики поздних (сосудистых) осложнений диабета. Метформин не снижает содержание глюкозы в крови ниже нормального ее уровня, вот почему при лечении больных сахарным диабетом этим препаратом отсутствуют гипогликемические состояния.

Представленное данные свидетельствуют о том, что лечение метформином (глюкофаж, сиофор, формин и др.) дает хороший результат у лиц, страдающих

42

сахарным диабетом типа 2 при избыточной массе тела. Глюкофаж можно при­ менять в виде монотерапии или в сочетании с препаратами сульфанилмочевины, глинидами, акарбозой, тиазолидиндионами и препаратами инсулина. Метформин показан также больным, у которых успешно продолжающееся до этого лечение препаратами сульфанилмочевины перестало давать терапевтический эффект, а также в случае инсулинорезистентности (в сочетании с инсулином).

Проведенное в Великобритании проспективное исследование по лечению больных сахарным диабетом типа 2 (UKPDS) показало, что терапия в течение 13 мес метформином в сочетании с инсулином NPH более эффективна, чем те­ рапия гликлазидом в сочетании с инсулином NPH (S. V. O'Brien и соавт.,1999). Показатели НЬА1с в обеих группах были одинаковыми - они достоверно сни­ зились на 2% по сравнению с периодом до лечения, но прибавка массы тела в группе больных, леченных метформином и инсулином, была на 5 кг меньше, чем в группе больных, получавших лечение гликлазидом и инсулином.

L. Czypryniak и соавт. (1999) изучали влияние метформином в виде моноте­ рапии и в комбинации с инсулином, сульфонилмочевинными препаратами или акарбозой. Они установили, что терапия в течение более 1 года больных диабе­ том типа 2 сопровождалась улучшением компенсации углеводного обмена, до­ стоверным снижением уровня НЬА1с у всех больных, также снижением массчы тела, особенно у больных с выраженным ожирением.

Применение метформина у больных диабетом типа 2 с сосудистыми по­ ражениями сетчатки (Т. М. Миленькая и соавт., 1999(способствовало сниже­ нию массы тела, уменьшению содержания холестерина в сыворотке крови, у 37% больных с непролиферативной диабетической ретинопатией отмечалось уменьшение количества твердых экссудативных очагов, ретинальных геморра­ гии, а у 25% больных с центральной дегенерацией сетчатки - уменьшение экс­ судативных изменений и отека сетчатки.

Как и препараты сульфанилмочевины бигуаниды подлежат отмене в случаях беременности и лактации, присоединения инфекционных заболеваний, пред­ стоящих оперативных вмешательств.

Побочные явления в результате лечения бигуанидами развиваются значи­ тельно реже, чем при других методах терапии диабета. Наблюдающиеся иногда слабовыраженные диспепсические явления, неприятные ощущения в эпигастральной области, металлический вкус во рту и др. проходят при снижении ра­ зовых доз препаратов; в некоторых случаях рекомендуется принимать их после еды, запивая достаточным количеством воды.

Следует помнить о возможности развития в связи с приемом бигуанидов тя­ желого лактатемического ацидоза, требующего немедленного и интенсивного лечения. Чаще всего молочно-кислый ацидоз развивается при больших дозах би­ гуанидов, применяющихся не столько для лечения диабета, сколько для подавле­ ния аппетита и снижения массы тела, особенно когда такое лечение сочетается с неоправданно низким употреблением углеводов. Риск развития молочнокислого ацидоза увеличивается у больных с почечной или печеночной недостаточностью, а также при наличии условий для развития гипоксии (сердечно-сосудистые забо­ левания и заболевания легких), поэтому перечисленные сопутствующие заболе­ вания являются абсолютным противопоказанием к применению бигуанидов.

43

Перечисленные положительные эффекты метформина можно подразделить на: 1) прямые его эффекты: улучшение фибринолиза, гемореологических пока­ зателей, увеличение «питательного» кровотока, чнижение скорости развития атеросклероза, неоваскуляризации и тромбообразования, снижения гликиро-

вания белков и окислительного стресса и 2) непрямые эффекты: снижение гликемии, инсулинемии и инсулиновой резис­

тентности. Все перечисленное благоприятно влияет на развитие и прогрессирование сосудистых осложнений диабета и на улучшение постишемических исходов.

Таким образом, метформин (глюкофаж, сиофор, формин и др.) «пережива­ ет» в настоящее время второе рождение, которое связано с выявлением но­ вых аспектов его действия, в частности, улучшение транспорта глюкозы через клеточную мембрану, приводящее к повышению утилизации глюкозы перифе­ рическими тканями. Это в свою очередь приводит к снижению инсулинорезистентности при сахарном диабете типа 2, которая является одним из основных механизмов его развития. Лучшей компенсации сахарного диабета при приме­ нении метформина способствует снижение массы тела. Повышение фибрино­ лиза восстанавливает нарушенную микроциркуляцию, которая обеспечивает нормальное снабжение периферических тканей, как источниками энергии, так и кислорода, необходимого для использования этой энергии.

Представленные данные и наш собственный опыт свидетельствует о целе­ сообразности применения метформина (глюкофажа, сиофора) в лечении са­ харного диабета типа 2. К сожалению, наши данные свидетельствуют о том, что

вРоссии метформин (глюкофаж, сиофор) применяется в лечении сахарного диабета лишь у 1 -3% больных, тогда как за рубежом 10-20% больных сахарным диабетом типа 2 находятся на лечении метформином. В качестве монотерапии он может быть рекомендован как препарат выбора во всех случаях сахарного диабета типа 2, протекающего с избыточной массой тела, когда компенсация сахарного диабета не может быть достигнута только на диетотерапии. Хоро­ ший эффект можно получить при сочетании препаратов сульфонилмочевины (манинил 1,75 или 3,5) с метформином, тиозолидиндионами или нсулином. В последние годы появилось несколько сообщений о применении метформина в комплексе с инсулиновой терапии у больных сахарным диабетом типа 1, у ко­ торых заболевание протекает как с выраженной инсулиновой резистентностью или без таковой. В этой связи следует указать, что в 70-е годы прошлого сто­ летия отечественные эндокринологи (В.Г. Баранов и др.) применяли бигуаниды

вкомплексной терапии сахарного диабета типа 1 у детей. Можно предсказать, что в течение ближайшего времени международной медицинской обществен­ ностью будут пересмотрены показания к применению метформина при сахар­ ном диабете типа 1 в дополнении к инсулиновой терапии, особенно в тех случа­ ях, когда нарушение углеводного обмена сочетается с нарушениями липидного обмена, избыточной массой тела, лабильным течением диабета с выраженной инсулиновой резистентностью.

Невозможно не остановиться о применении метформина для профилакти­ ки сахарного диабета. В недавно опубликованной работе (W. С. Knowler и соавт.,2002), которая получила название программа профилактики сахарного диабета (DPP). Целью указанного исследования было изучение влияния мет-

44

формина, плацебо и изменение образа жизни на частоту перехода нарушенно­ го углеводного обмена в явный сахарный диабет. В исследование было вклю­ чено 3234 пациента, у которых отмечалось повышение содержания глюкозы в плазме крови натощак или наличие нарушенной толерантности к глюкозе, под­ твержденной глюкозотолерантным тестом. После обследования больные были рандомизированы на 3 группы: 1) обычный образ жизни+глюкофаж по 850 мг 2 раза в день; 2) обычный образ жизни+плацебо (двойной слепой метод) и 3) ин­ тенсивный образ жизни (физические упражнения в течение 150 мин в неделю, персональный тренер для совета и поддержания интенсивного стиля жизни, что способствовало снижению массы тела на 7%). Планировалось, что иссле­ дование будут проведено в течение 4-х лет, но было прервано через 2,8 года

всвязи с получением достоверного положительного ответа на поставленные задачи исследования. Проведенное исследование показало, что риск развития сахарного диабета типа 2 снижается на 3 1 % у лиц получающих метформин и находящихся на обычном режиме и на 58% - у лиц, находившихся на «интен­ сивном образе жизни». У лиц с ожирением (индекс массы тела -ИМТ >35 кг/м2) снижение риска развития диабета на терапии глюкофажем было на 5 1 % (3463%) по сравнению с группой плацебо. У лиц молодого возраста (25-44 лет) получавших терапию глюкофажем снижение риска развития диабета было на 44% (21-60%). Сравнивая влияние метформина и программы «интенсивный образ жизни» следует отметить, что последняя программа более эффективна по сравнению с терапией глюкофажем в снижении риска развития сахарного диабета. Однако терапия глюкофажем статистически достоверно эффективнее

впрофилактике сахарного диабета по сравнению с плацебо. Кумулятивная час­ тота диабета была значительно ниже в группе пациентов, получавших терапию глюкофажем (7,8 случая на 100 лиц) или находившихся на программе «интен­ сивный образ жизни» (4,8 случая на 100 лиц) по сранению с плацебо (11 слу­ чаев на 100 лиц). Исследования по экономическим показателям профилактики сахарного диабета показало, что прямые медицинские расходы на 1 участника

вгруппе получавших метформин в течение 3-х лет составили 2542 ам. дол., а в группе «интенсивный образ жизни» - 2780 ам. дол., а в группе плацебо - 79 ам. дол. (W. H. Herman и соавт.,2003).

Всвязи с чем нами было проведено изучение влияния метформина на ука­ занные показатели. Обследовано 30 больных сахарным диабетом типа 2 (11 мужчин и 19 женщин) в возрасте от42 до 65 лет (средний возраст - 54+ 4,7 года). До включения в исследование больным проводилось следующее лечение: 14 больных получали препараты сульфонилмочевины (манинил, глюренорм, диабетон в дозе 1-3 таблетки в день), один больной находился на комбинирован­ ной терапии (манинил+сиофор), 6 больных получали препараты сульфонилмо­ чевины с препаратами инсулина в суточной дозе 34+ 3,2 ЕД/сут и 10 больных не получали никакой медикаментозной терапии и находились только на диете, которая не приводила к компенсации сахарного диабета.

Уобследованных больных проводилось определение следующих показате­ лей: общая железосвязывающая способность сыворотки крови, содержание железа в сыворотке крови, процент насыщения железом, уровень ферроксидазной активности церулоплазмина в сыворотке крови, содержание а-токо-

45

ферола, глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы, каталазы, гликозилированного гемоглобина, триглицеридов, общего холестерина и холестерина липопротеидов высокой плотности, ТБК-реактивных продуктов (содержание малонового диальтдегида) и диеновых конъюгатов.

Содержание перечисленных показателей определялось до применения метформина, через 2-2,5 месяца и через 3 и более месяцев лечения.

Содержание общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛВП ТБКреактивных продуктов (малоновый диальдегид и диеновых конъюгатов) в сыво­ ротке и плазме крови представлено в табл 8.

Таблица 8. Показатели липидного обмена и ПОЛ на фоне терапии метформином

На фоне лечения метформином наблюдается медленное, но статистически достоверное снижение содержания триглицеридов и общего холестерина при одновременном увеличении уровня холестерина ЛВП. Концентрация малоно­ вого диальдегида и уровень диеновых конъюгатов под влиянием лечения также достоверно снижается, при статистически достоверном снижении содержания глюкозы и гликогемоглобина в крови.

Данные о содержании железа, общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и процента насыщения железом (% НЖ ) у обследованных больных представлены в табл 9.

Таблица 9. Показатели обмена железа у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии метформином

46

Содержание железа в сыворотке крове у больных СД типа 2 находится в пределах нормы и его уровень под влиянием терапии метформином повы­ шается на 15%, почти достигая средних показателей нормальных величин. Общая железосвязывающая способность сыворотки крови и процент насы­ щения железом находятся на верхних показателях и практически не изменя­ ются под влиянием лечения.

Содержание ферроксидазной активности церулоплазмина (ФАЦ) в сыво­ ротке крови в мкмоль/мин/мл и а-токоферола в мг/л представлены в табл 10.

Таблица 10. Содержание ФАЦ и а-токоферола на фоне терапии метформином

Уровень ферроксидазной активности церулоплазмина вплазме крови у об­ следованных больных как до, так и в различные периоды на фоне применения метформина находился в пределах нормы. Однако М. Daimon и соавт. (1998) при обследовании больных сахарным диабетом типа 2 выявили у них повыше­ ние содержания уровня церуллоплазмина в сыворотке крови, предположив, что гипергликемия является фактором риска для увеличения уровня церуллоплаз­ мина. С одной стороны, уровень церуллоплазмина в крови можно рассматри­ вать как один из белков острой фазы воспаления, а с другой - церуллоплазмин относят к соединениям, входящим в систему антиоксидантной защиты.

Интересным является выявленное нами изменение содержания а-токофе­ рола в крови больных сахарным диабетом типа 2 во время терапии метфор­ мином. Исходное содержание а-токоферола в плазме крови у обследованных больных сахарным диабетом типа 2 оказалось сниженным по сравнению с нор­ мальными значениями. Через 2-2,5 месяца на фоне лечения метформином его содержание увеличивается до нормы, а через 3 и более месяцев достоверно превышает исходные показатели.

Исследованиями установлено, что ПОЛ и активность ферментов антиок­ сидантной защиты может изменяться не только при хронических заболевани­ ях (сахарный диабет и др.), но и при таких состояниях как инфаркт миокарда (А. Л. Сыркин и соавт.,1998; В. 3. Ланкин и соавт,2000). Содержание церуло­ плазмина в крови повышается при острой фазе заболевания (О.Л. Санина и Н.К.Берлинский, 1986; А.Н. Закирова и соавт,1994), поэтому его называют также белком острой фазы инфаркта миокарда. Сравнивая содержание церу­ лоплазмина и а-токоферола в плазме крови у обследованных нами больных, можно отметить, что уровень а-токоферола под влиянием проводимого лече­ ния достоверно повысился, тогда как концентрация церулоплазмина незначи­ тельно снизилась по сравнению с исходными ее показателями.

Известно, что в патогенезе сахарного диабета типа 2 участвуют не­ сколько механизмов, главными из которых являются: инсулинорезистент-

47

ность и недостаточность секреции инсулина р-клетками островкового ап­ парата поджелудочной железы. Роль инсулинорезистентности в организме не ограничивается только ее влиянием на углеводный обмен. Инсулинорезистентность сочетается и с другими патологическими состояниями (гипертензия, атеросклероз и макроангиопатия, синдром поликистозных яич­ ников и др.), которые могут быть как самостоятельными заболеваниями, так и «осложнениями, а, возможно, сочетающимися состояниями» с сахар­ ным диабетом типа 2. В то же время, инсулинорезистентность участвует и в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета, являющихся на на­ стоящий момент основной причиной ранней инвалидизации и высокой ле­ тальности, наблюдаемой при этом заболевании. В свете вышесказанного становится понятным пристальный интерес врачей к проблеме инсулино­ резистентности при сахарном диабете, и возможности активного воздейс­ твия на степень ее выраженности.

Определенный интерес представляют наши данные о применении формина (метформина) фирмы «Плива» в лечении сахарного диабета типа 2 в течение 12 недель. Обследовано 262 больных(мужчин 71 и женщин 191, со­ ответственно 27,1 и 72,9%) сахарным диабетом типа 2 в возрасте от 20 до 65 лет , в основном (74,5%) в возрасте 40-59 лет. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 11.

Таблица 1 1 .

Клиническая характеристика больных осложнения

114 больных (43,5% - не имели сосудистых осложнений

148 больных (56,5%) - выявлены сосудистые осложнения

48

10 обследованных больных (3,8%) до включения в исследование находи­ лись на диетотерапии, 155 (59,2%) - на терапии сульфонилмочевинными пре­ паратами и 97 больных (37%) - получали лечение глюкобаем, глиформином, сиофором, новонормом или комбинированную терапию. После обследования больные были переведены на терапию формином, суточная доза которого со­ ставляла от 1000 до 1400 мг, что представлено на рис. 1.

Рис. 1 Динамика дозы препарата по времени от начала исследования

На фоне лечения формином у обследованных больных отмечалось улуч­ шение углеводного обмена, которое сопровождалось снижением гликемии натощак (первый визит 9,33+0,2 ммоль/л; второй визит - 7,37+0,09; третий визит - 6,66+0,08 и четвертый визит -6,45+0,08; Р< 0,0001) и уровнем гликогемоглобина в крови (с 8,78+0,09 до 7,25+0,07%; Р<0,0001). Компенсация углеводного обмена у обследованных больных сопровождалась уменьшени­ ем индекса массы тела с 34,02+0,33 (первый визит) до 32,73+0,33 (четвер­ тый визит; Р<0,0001).

Данные о содержании гликемии и гликогемоглобина у обследованных боль­ ных в период лечения представлены на рис. 2 и рис. 3

49

Рис. 2 Кумулятивные распределения уровня гликозилированного гемоглобина по визитам

Рис. 3 Динамика уровня глюкозы во времени от начала исследования

50