6 курс / Эндокринология / Инсулиновая_резистентность_и_роль_гормонов_жировой_ткани_в_развитии

ние глюкозы в организме под влиянием метформина увеличивалось на 20%, а под влиянием троглитазона - на 44% по сравнению с исходными данными. При этом у больных, получавших терапию метформином, в адипоцитах содержание ГЛЮТ-4 или белков ГЛЮТ-4 не изменялось, тогда как после терапии троглитазоном количество белка ГЛЮТ-4 увеличивалось в 2 раза. Кроме того, под вли­ янием троглитазона увеличивалось на 170% инсулинстимулированное фосфорилирование серинкиназы Akt (протеинкиназа В), а под влиянием метформина фосфорилирование указанной киназы оставалось без изменений. Результаты проведенных исследований показывают, что тиазолидиндионы регулируют транспорт глюкозы в адипоциты, повышая экспрессию ГЛЮТ-4 и активируют сигнальные инсулиновые пути, что проявляется увеличением распространения глюкозы во все ткани организма. Очень близкие результаты были получены К. A. Virtanen и соавт. (2003), которые изучали влияние розиглитазона (4 мг 2 раза в день) и метформина (1 г 2 раза в день) у больных сахарным диабетом типа 2. Поглощение глюкозы в организме определялось позитронно-эмиссионной томографией с использованием 2-[18Р]фтор-2-деоксиглюкозы, а количество жировых депо с помощью МРТ Под влиянием монотерапии розиглитазоном улучшалось на 44% инсулинстимулированное поглощение глюкозы тканями ор­ ганизма. Масса тела у больных, получавших росиглитазон не изменялась, тог­ да как под влиянием терапии метформином она уменьшалась на 2 кг. На фоне приема терапии розиглитазоном (авандиа) поглощение глюкозы висцеральным жировом депо увеличивалось на 29%, тогда как под влиянием метформина - на 17%. Учитывая, что висцеральное депо жира уменьшалось одинаково в обеих группах больных, то и поглощение глюкозы этими жировыми депо оставалось также без изменений. Однако, под влиянием росиглитазона отмечалось четкое увеличение поглощения глюкозы жировыми депо бедренной области. Авторы исследования считают, что терапия метформином способствует улучшению гликемического контроля без увеличения периферической чувствительности к инсулину, тогда как росиглитазон улучшает инсулиновую чувствительность в не­ абдоминальной подкожной жировой ткани, что позволяет объяснить улучшение чувствительности к инсулину в организме. Этот положительный эффект на по­ вышение чувствительности периферических тканей к инсулину является опос­ редованным через влияние инсулина на снижение уровня СЖК. Параллельно этому под влиянием росиглитазона улучшалась чувствительность к инсулину как в мышцах, так и в целостном организме.

Клиническое применение тиазолидиндионов показывает, что одним из не­ желательных или побочных влияний указанных препаратов - увеличение и без того высокой массы тела пациентов. Однако, как показали специально прове­ денные исследования, увеличение массы тела при их применении происхо­ дит за счет подкожного, а не висцерального депо жировой ткани, количество которого имеет высоко статистически достоверное влияние на степень выра­ женности инсулиновой резистентности и повышенного риска развития сер­ дечно-сосудистых осложнений.

Доказано, что умеренное увеличение массы тела, наблюдаемое у больных сахарным диабетом типа 2 на терапии глитазонами, происходит за счет под­ кожного жирового депо. Так, D. E. Kelley и соавт. (2002) установили, что на фоне

61

приема росиглитазона при умеренном увеличении массы тела, отмечалось уменьшение на 10% количества висцерального депо жира, что снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, тиазолидиндионы (сенситайзеры или глитазоны) являются высокоаффинными агонистами PPARy, которые повышают чувствительность тканей к инсулину, что сопровождается снижением уровня глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке крови как у экспериментальных животных с диабетом, так и у больных СД типа 2.

Получено достаточное количество данных, показывающих механизмы, пос­ редством которых глитазоны повышают чувствительность к инсулину. Однако некоторые вопросы остаются нерешенными, в частности - почему глитазо­ ны, оказывая основное влияние на экспрессию рецепторов в жировой ткани, приводят к повышению чувствительности к инсулину и в других тканях. Дейс­ твительно, содержание PPARy в жировой ткани в 10-100 выше, чем в других тканях-мишенях для инсулина (мышцы и печень). Однако и в этих тканях под влиянием глитазонов четко отмечается увеличение экспрессии PPARy. Поэто­ му под влиянием глитазонов и в других (нежировых) тканях организма значи­ тельно снижается резистентность к инсулину. Имеются данные о непосредс­ твенном влиянии глитазонов и на другие гены, участвующие в гомеостазе углеводов в организме; так, глитазоны усиливают экспрессию гена GLUT-4, ос­ новного транспортера глюкозы в мышечной и жировой ткани. Агонисты PPAR у, в том числе пиоглитазон (актос), увеличивая дифференцировку адипоцитов в жировой ткани, изменяют соотношение мелких и крупных адипоцитов в сто­ рону преобладания первых, которые имеют более высокую чувствительность к инсулину по сравнению с крупными адипоцитами.

Жировая ткань является местом синтеза аФНО, секреция которого повы­ шена у больных, страдающих ожирением и сахарным диабетом типа 2. аФНО в свою очередь снижает передачи биологического действия инсулина, усили­ вая инсулиновую резистентность, постоянно присутствующую при сахарном диабете типа 2, а также снижая поглощение глюкозы и СЖК жировой тканью, а ФИО непосредственно или опосредованно вовлечен в патогенез инсулиновой резистентности как в печени, так и в мышцах. Наряду с этим провоспалительные цитокины, к которым относится аФНО, у-интерферон и интерлейкин-1 влияют на снижение функциональной активности р-клеток и усиливают глюкозотоксичность, приводя к развитию сахарного диабета. Глитазаны, повышая чувствительность тканей к инсулину, способствуют усилению утилизации глю­ козы периферическими тканями, что проявляется компенсацией углеводного обмена у больных СД типа 2.

В США тиазолидиндионы в качестве антидиабетических препаратов приме­ няются с 1997г. и представлены тремя препарата из этой группы - троглитазон (с 1997г.), росиглитазон и пиоглитазон (с мая и июля 1999г., соответственно).

Троглитазон - первый препарат из этой группы синтезирован в 1983г., име­ ет характеристики как тиазолидиндиона, так и витамина Е. С 1997г препарат применялся для лечения больных диабетом типа 2 и уже через 2 года более 1 млн больных в США, Японии и Великобритании находились на лечении этим препаратом. Троглитазон улучшает действие инсулина в печени, жировой и мы-

62

шечнои тканях, снижает гипергликемию и инсулинемию у больных диабетом, а также улучшает толерантность к глюкозе и гиперинсулинемию у больных с ожи­ рением. Свое потенцирующее действие на углеводный обмен троглитазон ока­ зывает несколькими механизмами, в частности, препарат блокирует действие а-ФНО, который, как отмечалось ранее, ингибирует биологическую активность инсулина, влияя на сигнальные пути передачи гормонального действия. Одним из первых было сообщение S. L. Suter и соавт. (1992) об успешном примене­ нии троглитозона для лечения больных сахарным диабетом типа 2. При этом у наблюдаемых больных наряду с улучшением компенсации углеводного об­ мена отмечалось снижение инсулинорезистентности. P. Peraldi и соавт. (1997) первыми продемонстрировали механизмы действия препаратов этой группы. В частности, ими было показано, что троглитазон и пиоглитазон блокируют угнетающее действие а-ФНО на инсулинстимулированное фосфорилирование инсулинового рецептора и субстрата инсулинового рецептора 1 (СИР-1) в адипоцитах. Оба препарата также блокируют угнетающее влияние а-ФНО на активирование ФИ-3-киназы, которая вовлечена в сигнальные пути действия инсулина и участвует в опосредовании инсулин-стимулированного транспорта глюкозы. Этим механизмом объясняется влияние троглитазона на улучшение чувствительности к инсулину. В исследованиях на животных установлено, что 10-дневное применение троглитазона блокирует влияние а-ФНО на индукцию инсулинорезистентности и гиперлипдемии, но влияет на снижение активности тирозинкиназы (P. Miles и соавт., 1997).

Интересно сообщение J. Nolan и соавт. (1997) об угнетении троглитазоном об­ разования лептина культурой адипоцитов, который не только участвует в энер­ гетическом гомеостазе, но, как показывают исследования последних лет, имеет ряд периферических эффектов и непосредственно изменяет содержание липидов в скелетных мышцах (М. Muoio и соавт. ,1997) и оказывает прямое антиди­ абетическое влияние посредством резкого снижения уровня триглицеридов в поджелудочной железе, мышцах и др. органах (М. Shimabukuro и соавт, 1997).

Экспериментальными исследованиями было установлено, что троглитазон предупреждает влияние цитотоксичности 1(3-интерлейкина на р-клетки остров­ ка, приводя к улучшению секреции инсулина у таких крыс (М. Shimabukuro и соавт, 1997). Это положительное влияние троглитазона на секрецию инсулина, по мнению авторов, было следствием липидснижающего его действия и, в час­ тности, выраженным влиянием на уменьшение уровеня триглицеридов. Вско­ ре после этих публикаций, было продемонстрировано, что троглитазон дейс­ твительно уменьшал содержание жира в островках «ожирелых» крыс, улучшая функцию р-клеток in vitro и предупреждая развитие гипергликемии у экспери­ ментальных животных (М. Shimabukuro и соавт,1998). Исследованиями в этой же лаборатории было четко подтверждено, что назначение троглитазона пре­ дупреждает изменения митохондрий, деструкцию р-клеток и развитие диабета у «ожирелых» предиабетических животных. Таким же влиянием обладает и но­ вый N-арил активатор PPARy, который восстанавливает двухфазную секрецию инсулина при пероральном его назначении «ожирелым» диабетическим живот­ ным в течение 14 дней, сохраняя, как нормальное морфологическое строение островков поджелудочной железы, так и содержание инсулина в р-клетках, т.е.

63

полностью восстанавливает до нормы фенотип «ожирелых» диабетических крыс(К. К. Brown и соавт.,1999).

Влияние троглитазона на снижение инсулинорезистентности доказано ис­ следованиями К. R Petersen и соавт. (1999). У больных диабетом типа 2 в ре­ зультате лечения троглитазоном в дозе 400 мг в день в течение 3-х месяцев улучшилась компенсация углеводного обмена. Это сопровождалось достовер­ ным снижением гликемии, гликозилированного гемоглобина (с 10,1+ 0,6 до 9,4+0,4%) и снижением уровня инсулина в крови с 90+27 до 69+12 пмоль/л. При этом общая утилизация глюкозы в организме увеличилась на 60% [с 13,6+1,6 до 21,5+3,0 мкгмоль/л (кг/мин)]; скорость окисления глюкозы - на 70%; ско­ рость гликогена в мышцах-с 5,0+0,4 до 49,+19 мкгмоль/л (в мышце в мин).

Показано, что троглитазон, как и другие глитазоны, являются высокоаффин­ ными лигандами пероксисомного пролифератора, активирующего у-рецептор (PPAR-y), который принадлежит к большому семейству ядерных рецепторов и первично локализуется в белой жировой ткани (D. Auboeuf и соавт., 1997). Помимо жировой ткани ген PPARy экспрессируется в толстой кишке; низкий уровень экспрессии отмечен в скелетной мышце. Оказалось, что действие троглитазона в мышце опосредуется через ГЛЮТ-1 (К. Park и соавт.,1996). Как известно, транспорт глюкозы в мышцу под влиянием инсулина осуществляет­ ся через ГЛ ЮТ-4. Троглитазон увеличивает экспрессию ГЛ ЮТ-1 в мышце, с по­ мощью которого и происходит значительное увеличение транспорта глюкозы в мышцы и ее утилизация в виде гликогена. Кроме того, троглитазон снижает скорость эстерификации и окисления жира. Это действие он оказывает пос­ редством ингибирования действия ацил-СоА-синтазы, которая, как известно, опосредует метаболическое активирование жирных кислот. В адипоцитах, как показали S. Kurebayashi и соавт (1997), троглитазон ингибирует экспрессию гена стеарил-СоА-десатуразы. Это является отражением взаимодействия между троглитазоном и PPARy. Как следствие сниженной экспрессии стеа- рил-СоА десатуразы, наблюдается сдвиг в жирных кислотах, составляющих фосфолипиды и триглицериды с увеличением насыщенных жирных кислот и уменьшением ненасыщенных жирных кислот.

Проведенное в Европе многоцентровое двойное слепое плацебо контроли­ руемое изучение эффективности троглитазона в течение 12 недель 328 больных диабетом типа 2 показало, что в отличие от диеты троглитазон достоверно снижал содержание глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови, а также содер­ жание инсулина в сыворотке крови. Наряду с этим у больных отмечалось сниже­ ние на 10-20% уровня триглицеридов в сыворотке крови.(S. Kumar и соавт.,1996). Практически такие же результаты были получены в США, где троглитазон в качес­ тве монотерапии применялся у 392 больных в течение 6 мес. Троглитазон в дозах 400-600 мг в день снижал содержание глюкозы и гликогемоглобина в крови, тог­ да как дозы 100 и 200 мг в день не вызывали снижения уровня гликогемоглобина в крови, и этот эффект не отличается от действия плацебо. (Т Kaneko, 1997).

Наряду со снижением инсулинорезистентности троглитазон уменьшает гипертензию у больных сахарным диабетом, причем это влияние досто­ верно коррелировало с уменьшением концентрации инсулина в сыворотке крови(Т Ogihara и соавт., 1995).

64

У больных диабетом типа 2 с гипертензией и без таковой, лечение трогли­ тазоном в дозе 200-400 мг в день в течение 3-6 месяцев улучшало поглощение глюкозы скелетными мышцами. Этот влияние оценивали при помощи позитронно- эмиссинной сканирующей томографии и 18 фторин-фтор-2-деокси-0-глю- козы (I. Yokoyama и соавт.,1999). По мнению авторов, указанная методика может успешно применяться для оценки инсулинорезистентности у больных диабетом типа 2 и изменения степени её проявления в период проводимой терапии.

Снижение инсулинорезистентности наблюдается не только у больных диа­ бетом типа 2, но и при синдромах выраженной инсулинновой резистентнос­ ти (больные с липодистрофией, тип А инсулиновой резистентности и др.). R.Gabbay и соавт. (1999), используя троглитазон в дозе по 400 мг в день у части больных, отмечали уменьшение выраженности инсулинорезистентности, что сопровождалось снижением содержания инсулина в сыворотке крови на 70 и 83%. Снижение резистентнности к инсулину и улучшение метаболического кон­ троля (постпрандиальной и гликемии натощак), сопровождаемые уменьшени­ ем содержания С-пептида в сыворотке крови, наблюдались как у больных диа­ бетом типа 2, так и у больных ожирением J. G. Yu и J. Frias.,1999). Более того, лечение троглитазоном больных с липоатрофическим диабетом в течение 6 мес способствовало достоверному снижению уровня гликогемоглобина, СЖК, триглицеридов, инсулина в сыворотке крови и достоверному увеличению мас­ сы жировой ткани в организме, выявляемой при MP-томографии (Е. Arioglu и соавт.,1999). Резистентность к инсулину, у практически здоровых лиц, вызван­ ная назначением дексаметазона, который приводил к повышению содержания глюкозы, инсулина и лептина в плазме крови, уменьшалась при назначении троглитазона, одновременно снижалась концентрация не только глюкозы и ин­ сулина, но и лептина в плазме крови. Такой эффект отсутствовал при лечении метформином, что свидетельствует о том, что троглитазон и метформин ока­ зывают различное влияние на инсулиновую резистентнность, вызванную дексаметазоном (Н. Morita и соавт.,1999).

Однако, по мере более длительного и широкого использования троглитазо­ на в клинической практике, появились данные о его побочных влияниях, в том числе на нарушение функции печени, вплоть до развития острой печеночной недостаточности. К марту 1999г. было опубликовано 43 наблюдения острой недостаточности печени. При этом у 9 из указанных больных была проведена трансплантация печени и у 28 больных осложнение закончилось летальным ис­ ходом. Средний возраст больных составил 63 года (43-91 год) и 70% больных были лицами женского пола. Длительность терапии троглитазоном составляла от 4 до 236 дней (в среднем - 116 дней). У 69% больных суточная доза трог­ литазона составила 400 мг, у 20% - 200мг и у 11% - 600 мг. На момент поста­ новки диагноза у 89% больных имелась желтуха, которая в 62% случаев была первым симптомом. Время от появления желтухи до развития энцефалопатии в среднем составило 19 дней (от 0 до 70 дней). Посмертные гистологические исследования, проведенные у больных, показали наличие гепатоцеллюлярного некроза. По данным R. S. Sherwin (2000) за три года клинического применения троглитазона в США было зарегистрировано 90 случаев недостаточности фун­ кции печени у больных, получавших указанный препарат, из которых 63 - закон-

65

чились летальным исходом. Расчеты показали, что риск летальности от недо­ статочности печени у больных, получавших терапию троглитазоном составляет 1 на 100000 (G. L. Ploskern FauldsD, 1999). В связи с выраженной гепатотоксичностью в марте 2000г. по решению Комиссии по лекарствам и питанию (FDA) троглитазон в США был изъят из списка лекарственных веществ, рекомендо­ ванных для широкого применения в клинической практике.

Что касается гепатотоксичности двух других препаратов (пиоглитазона и росиглитазона) из группы тиазолидиндионов, то имеются две публикации о ге­ патотоксичности препарата розиглитазона (L. М. AlSalman и соавт.,2000; L. М. Forman и соавт.,2000), в которых сообщается о недостаточности функции пе­ чени, развившейся уже Юдней после начала приема розиглитазона у одного больного, а у другого - также на фоне приема розиглитазона через 20 дней от начала лечения появилась тошнота, боль в животе и через 2 дня больной пос­ тупил в стационар с явлениями комы, что свидетельствовало о повреждении функции печеночных клеток (L. M. AlSalman и соавт.,2000). В обоих случаях гепатотоксичность проявлялась повышением активности аланинаминотрансферазы в 80-100 раз по сравнению с периодом до приема розиглитазона (авандиа). В этой связи, всем больным до назначения приема препаратов из группы тизолидиндионов необходимо обязательно определение активности ACT, АЛТ и других биохимических показателей функции печени (щелочная фосфатаза, би­ лирубин и др.) с последующим их контролем через каждые 3 месяца.

Выявление высокой гепатотоксичности у троглитазона не является харак­ терным для всех препаратов этой группы. Химическая структура троглитозона (коммерческое название резулин) отличается от других препаратов этой груп­ пы. Молекула троглитазона, в отличие от пиоглитазона и розиглитазона, в своей структуре имеет боковую цепь альфа-токоферола, тогда как таковая в структуре пиоглитазона и розиглитазона отсутствует. Наличие боковой цепи альфа-токо­ ферола придавало молекуле троглитазона некоторые антиоксидантные свойс­ тва, что было показано в исследованиях in vitro. По нашему мнению, именно наличие боковой структуры альфа-токоферола было решающим моментом для отрицательного влияния троглитазона на функцию гепатоцитов. Дело в том, что когда разрабатывалась структура троглитазона, было известно об антиоксидантных свойствах альфа-токоферола, но не был известен метаболизм токоферола в организме. Лишь в последние годы установлено, что активность антиоксидантной системы в организме поддерживается содружественным взаимодейс­ твием цикла токоферола, цикла аскорбата и цикла альфа-липоевой кислоты. Троглитазон, как препарат, имеющий боковую цепь альфа-токоферола, естест­ венно, захватывается гепатоцитами и, вероятно, как и истинная молекула аль­ фа-токоферола, многократно вступает в реакцию в цикле альфа-токоферола. Видимо, печеночная система и ее рецепторный механизм, с одинаковой аф­ финностью комплексируется как с альфа-токоферолом, так и с боковой цепью альфа-токоферола, имеющейся в структуре троглитазона, что и приводит к дли­ тельному нахождению последнего в гепатоцитах, оказывая непосредственно токсическое действия на них приводя к гибели клеток печени посредством не­ кроза. Возможно, что при этом троглитазон, комплексируясь с рецептором Fas (Fasl), усиливает скорость апоптоза в гепатоцитах. Учитывая, время, в течение

66

которого у больных появлялись клинические признаки недостаточности печени можно предположить, что троглитазон вызывает некроз печеночных клеток. Не исключено также, что в процессах гепатотоксического действия троглитазона, помимо указанных процессов участвуют и простагландины, обладающие провоспалительным действием. Наши предположения о механизмах гепатотокси­ ческого действия троглитазона базируются на основании, имеющихся данных об участии альфа-токоферола в поддержании нормальной функции механизма антиоксидантной системы. Надеемся, что экспериментальные исследования, которые будут проведены в ближайшее время, смогут подтвердить или опро­ вергнуть наши предположения. Учитывая, что пиоглитазон и розиглитазон, не имеющие структур альфа-токоферола не обладают такой выраженной гепатотоксичностью, что косвенно поддерживает наши предположения о токсичности троглитазона. Если у розиглитазона в двух случаях были зафиксированы явле­ ния гепатотоксичности, то у пиоглитазона такие явления в доступной нам лите­ ратуре, не отмечены. Влияние пиоглитазона и росиглитазона на активность пе­ ченочных ферментов, сравнима с той, что встречается и у больных, получавших плацебо во время проведения первой фазы клинических исследований.

Другим препаратом из группы глитазонов, который имеет широкое клини­ ческое применение является пиоглитазон или актос. Исследования на жи­ вотных показали, что пиоглитазон восстанавливает транспорт глюкозы при экспериментальном диабете (С. Hoffman и соавт, 1991) и повышает чувстви­ тельность к инсулину, что сопровождается снижением содержания глюкозы, инсулина, липидов и понижает АД у ожирелых, инсулинрезистентных обезьян (J. W. Kemnitz и соавт., 1994).

Клиническое применение пиоглитазона показало значительную его эффек­ тивность при терапии больных, страдающих СД типа 2. В ходе многоцентрово­ го, двойного слепого, плацебо контролируемого исследования (М. Brockley и R. L. Schneider, 2000) показано, что применение пиоглитазона в разовой дозе 15 и 30 мг в день в качестве монотерапии сопровождалось улучшением клинических проявлений у больных СД типа 2 и достоверным снижением у них уровней гли­ кемии и гликогемоглобина. Аналогичное улучшение в компенсации СД типа 2 наблюдалось и в других группах, где указанные дозы пиоглитазона назначались вместе с ПСМ, метформином и инсулином. В группе больных, получавших ком­ бинированную терапию (пиоглитазон+ПСМ или пиоглитазон+инсулинотерапия ) наблюдались эпизоды гипогликемии, а у больных, получающих монотерапию пиоглитазоном, а также терапию пиоглитазоном в сочетании с метформином, гипогликемических реакций не отмечено.

В другом двойном слепом исследовании (S. Shaffer и соавт., 2000) изучалось влияния различных доз пиоглитазона (7,5-15-30 и 45 мг) на компенсацию СД типа 2. Установлено, что терапия пиоглитазоном хорошо переносится больны­ ми, а снижение уровня гликемии и НвА1с статистически достоверно и зависит от дозы препарата. У всех больных отмечалось также статистически достовер­ ное снижение концентрации триглицеридов и общего холестерина в сыворотке крови при одновременном повышении содержания холестерина ЛВП. Моноте­ рапия пиоглитазоном 260 больных СД типа 2 в течение 16 нед при увеличении дозы в 2 раза каждые 4 недели (7,5 - 15 - 30 и 45 мг) сопровождалась компен-

67

сацией СД (снижение уровня гликогемоглобина к концу исследования на 1,46 и 1,53% по сравнению с его исходным уровнем) и улучшением липидного профи­ ля (снижением концентрации триглицеридов и увеличением уровня холестери­ на Л ВП). Отмечена хорошая переносимость препарата и отсутствие каких-либо признаков гепатотоксичности. В другой группе больных авторы исследования использовали такие же дозы пиоглитазона (7,5-15-30 и 45 мг), но в течение более длительного времени - 26 нед у 408 больных СД типа 2. Длительная те­ рапия пиоглитазоном способствовала достоверному снижению уровня тригли­ церидов, НвА1с и глюкозы в крови и достоверному увеличению концентрации холестерина ЛВП, при отсутствии изменения содержания общего холестерина и холестерина ЛНП в сыворотке крови у обследованных больных.

Сравнительное изучение сахароснижающего действия пиоглитазона и акарбозы, проведенное B.Gora (2000) у 118 больных СД типа 2 (по 59 больных в каждой группе) показало, что у больных, получающих пиоглитазон, уровень гликогемоглобина в крови снизился на 1,1%, уровень глюкозы в крови натощак - на 2,7 ммоль/л, инсулина - на 9 мкЕД/мл, тогда как у больных, получавших лечение акарбозой, перечисленные показатели уменьшились лишь на 0,3% и 1,2 ммоль/л, соответственно, а содержание инсулина в крови даже повысилось на 1,5 мкЕД/мл. Одновременно отмечено снижение содержания триглицери­ дов и ЛНП у больных, получавших лечение пиоглитазоном, тогда как при приеме акарбозы эти показатели оставались неизмененными или даже были повыше, чем до проводимой терапии.

Убедительные данные D. Einhorn и соавт. (2000) свидетельствуют о синергитическом влиянии пиоглитазона и метформина на состояние углеводного, липидного обмена. В рандомизированном, плацебо-контролируемом иссле­ довании участвовало 328 больных сахарным диабетом, которым проводилась комбинированная терапия пиоглитазоном и метформином в течение 16 недель. Больные, получавшие терапию пиоглитазана (30 мг) с метформином, имели ста­ тистически достоверное снижение НЬА1с (-0,83%) и гликемии натощак (-37,7 мг/100мл) по сравнению с группой больных, получавших плацебо+метформин. При этом у больных, получавших терапию пиоглитазоном и метформином от­ мечено статистически достоверное уменьшение концентрации триглицеридов (-18,2%) и повышение концентрации холестерина ЛВП (+8,7%) по сравнению с группой больных, получавших плацебо+метформин. Не выявлено достовер­ ных изменений в содержании общего холестерина и холестерина ЛНП в пери­ од проводимой терапии. В другом исследовании этой же группы авторов (D. Einhorn и соавт,2001) прослежено влияние лечения пиоглитазоном у 727 боль­ ных (монотерапия - 56 больных, пиоглитазон+препараты сульфонилмочевины

- 236, пиоглитазон+инсулин -313 и пиоглитазон+метформин - 154 больных) на протяжении 72 недель. Дозы пиоглитазона составляли 15-30 мг у подавляюще­ го большинства больных, лишь у некоторых больных доза пиоглитазона была повышена до 45 мг (средняя суточная доза - 30,2 мг). У всех больных отмечено стойкое улучшение показателей углеводного обмена (уровень глюкозы натощак снизился на61,3мг/100мл, а содержание НЬА1с-на 1,39%.). Прием препарата хорошо переносится больными и за перид наблюдения не отмечалось никаких нежелательных явлений.

68

В исследовании J.Geerlof и B.GIazer (2000) представлены данные по влия­ нию приема пищи на фармакокинетику пиоглитазона у 23 практически здоро­ вых лиц. Концентрация препарата в крови и ее максимальное повышение после приема 45 мг, период полураспада препарата (23,8+5,74 и 24,2+4,79 ч) и другие показатели практически не отличались в группах лиц, принимавших препарат натощак или после еды, что позволяет рекомендовать его назначение неза­ висимо от приема пищи. Изучение фармакокинетики пиоглитазона у больных СД типа 2, осложненным почечной недостаточностью (G. Edwards и D. Eckland, 2000), показало отсутствие аккумуляции пиоглитазона и его метаболитов по сравнению с показателями у больных с нормальной функцией почек. Не выяв­ лено изменений фармакокинетики препарата у практически здоровых лиц при приеме пиоглитазона в сочетании с другими препаратами —дигоксином, варфармином, фенпрокумоном, глипизидом или метформином.

Пиоглитазон значительно снижает выраженность инсулинорезистентности у больных СД типа 2, о чем свидетельствуют исследования J. Rosenstock (2000). Так, однократный прием пиоглитазона в суточной дозе 30 мг почти на 13% сни­ жал базальную инсулинорезистентность у 81 больного СД типа 2, тогда как у контрольных больных (96 человек), получавших плацебо, инсулинорезистент­ ность увеличилась на 30% по сравнению с ее исходным уровнем. Одновремен­ но у больных, получавших пиоглитазон, функция р-клеток улучшилась на 4 1 % , тогда как в контрольной группе — на 23%. Более выраженные результаты на­ блюдались в группе больных получавших комбинацию пиоглитазона с ПСМ. При этом в группе больных (172 человека), получавших такую терапию, инсу­ линорезистентность уменьшилась на 30,13% от исходного уровня, тогда как в контрольной группе больных (177 человек), получавших ПСМ+плацебо, она увеличилась на 20,5% от исходного значения. Функция р-клеток у больных, по­ лучавших пиоглитазон в сочетании с ПСМ, улучшилась на 38,04%, а в контроль­ ной группе - на 8,23%. И наконец, в группе больных (81 человек), получавших пиоглитазон и метформин, инсулинорезистентность уменьшилась на 16,16% от исходного уровня, а в контрольной группе больных (96 человек), получавших метформин и плацебо, она увеличилась на 17,6%. Функция р-клеток увеличи­ лась почти одинаково в обеих группах (на 37,86% — в основной и на 36,79% — в контрольной группе). Приведенные результаты четко показывают преимущест­ ва пиоглитазона как в виде монотерапии, так и при комбинированном лечении. Терапия пиоглитазоном сопровождается как повышением чувствительности к инсулину, так и улучшением функциональной активности р-клеток.

Особый интерес представляет исследование Р. С. Davidson и соавт. (2001), в котором изучено влияние пиоглитазона (45 мг) и розиглитазона (8мг) на те­ чение диабета у больных, ранее получавших лечение троглитазоном. Если на приеме троглитазоном у больных сахарным диабетом типа 2 содержание гликогемоглобина в крови снизилось с 8,1 % до 7,5%, то под влиянием пиоглитазона у этих больных отмечалось дальнейшее его снижение - до 7,1 % с максимальным наступлением эффекта через 6 месяцев. В группе больных, получавших розиглитазон, уровень гликозилированного гемоглобина не изменился (7,9% после лечения троглитозоном и до начала терапии розиглитазоном и после лечения - 7,9%).Снижение содержания триглицеридов и повышение холестерина ЛВП в

69

сыворотке крови было более выраженным у больных, получавших пиоглитазон, по сравнению с розиглитазоном. Что касается общего холестерина и холесте­ рина ЛПН, то у больных, получавших пиоглитазон отмечалось уменьшение этих показателей, тогда как у больных, получавших розиглитазон указанные показа­ тели - повысились. Однако, у больных, получавших пиоглитазон за период ле­ чения отмечена прибавка массы тела в среднем на 2,5 кг, тогда как у больных, получавших розиглитазон масса тела снизилась в среднем на 400 г.

Изучению механизма влияния пиоглитазона на состояние углеводного обмена у больных СД типа 2 посвящено исследование Y Miyazaki и соавт. (2001). Впервые изменение чувствительности к инсулину в ответ на лечение тиазолидиндионами (пиоглитазоном) оценивалось у больных СД типа 2 в ответ на физиологическое повышение концентрации инсулина в плазме крови. Терапия пиоглитазоном в течение 16 недель (45 мг/день) сопровождалась снижением как натощаковой, так и постпрандиальной гипергликемии в период проведения пероральной на­ грузки глюкозой, при одновременном снижении уровня гликогемоглобина в кро­ ви на 1,7%. Наряду с этим отмечалось улучшение чувствительнности печеночной и периферических тканей к инсулину, снижение уровня СЖК и триглицеридов в сыворотке крови, несмотря на достоверное увеличение массы тела.

Эффективность пиоглитазона в поддержании компенсации на протяже­ нии длительного периода подтверждена многими исследованиями. Так, М. Hanefeld и В. Goke (2000) показали, что комбинированная терапия (пиоглитазон+ метформин или пиоглитазон+ПСМ) больных СД типа 2 в течение 40 недель сопровождалась улучшением гликемического контроля. В группе больных, по­ лучавших пиоглитазон и ПСМ к концу наблюдения (40 недель) гликемия нато­ щак снизилась на 3,4+0,3 ммоль/л, а НЬА1с - на 1,41+0,11%. Одновременно отмечено снижение триглицеридов на 58,2 мг/100 мл от исходного уровня и по­ вышение холестерина Л ВП на 2,23 мг/100мл от исходного уровня. Достоверных изменений в содержании общего холестерина или холестерина Л НП не выявле­ но. Что касается группы больных, получавших пиоглитазон с метформином, то к концу периода наблюдения гликемия натощак снизилась на 3,3 +0,42 ммоль/л, а НЬА1с - на 1,06+0,2% по сравнению с исходным уровнем. В то же время от­ мечено уменьшение концентрации триглицеридов в сыворотке крови на 73,93 мг/100мл; а холестерин Л ВП повысился на 4,79 мг/100 мл, тогда как изменения общего холестерина и холестерина ЛНП были не достоверными. Следует под­ черкнуть, что в исследовании был использован пиоглитазон в дозе 15 и 30 мг. Конечный эффект был сравним в группах больных, получавших комбинирован­ ную терапию метформина и ПСМ в сочетании с пиоглитазоном как в дозе 15 мг, так и - в дозе 30 мг, хотя у больных, получавших пиоглитазон в дозе 30 мг име­ лась тенденция к более лучшей компенсации показателей липидного обмена. Пиоглитазон и метформин снижают выраженность инсулинорезистентности и повышают, таким образом, чувствительность периферических тканей к инсули­ ну. Но, механизмы снижения инсулинорезистентности у этих препаратов раз­ личны. Пиоглитазон, как и все представители класса тиазолидиндионов, ока­ зывает первичное действие в мышцах и жировой ткани, тогда как у метформина первичное действие осуществляется в печени, а вторичное - в мышцах. Поэ­ тому комбинированное применение пиоглитазона и метформина сопровожда-

70