6 курс / Эндокринология / Инсулиновая_резистентность_и_роль_гормонов_жировой_ткани_в_развитии

Эффективность лечения по содержанию глюкозы плазмы крови натощак и НЬА1 с представлена на рис. 4 и 5.

Рис. 4 Динамика эффективности лечения по уровню глюкозы (уровень <6,5) от начала исследования

Рис. 5 Динамика эффективности лечения по уровню НЬА1с (НЬА1с<7,8) во времени от начала исследования

51

Особый интерес представляло изучение некоторых гормонов жировой ткани и показателей апоптоза. У 26 обследованных больных на фоне терапии формином определялось содержание лептина, рецептора к лептину и а-ФНО, а также что представлено в таблице 12 и 13.

Таблица 12. Содержание лептина, рецептора к лептину и а-ФНО у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии Формином Плива (п=26)

Таблица 13. Динамика некоторых показателей апоптоза на фоне терапии формином.

52

Проведенное исследование показало, что терапия формином сопровожда­ ется снижением гликемии в среднем на 2,5-3 ммоль/л; уменьшением уровня гликозилированного гемоглобина в крови на 1,53%. Общая эффективность ле­ чения по уровню глюкозы в крови 6,5 ммоль/л составила 60%. Формин хоро­ шо переносится больными и обладает высокой безопасностью. Наряду с этим отмечается статистически достоверное снижение уровня а-ФНО, который об­ ладает рядом отрицательных свойств, а именно - усиливает инсулинорезистентность, угнетает функцию В-клеток поджелудочной железы. Можно пред­ положить, что улучшение компенсации углеводного обмена у обследованных больных на фоне терапии формином является не только прямым его влияни­ ем на улушение поглощения глюкозы периферическими тканями, но и за счет уменьшения секреции гормонов жировой ткани - а-ФНО и лептина.

Кроме того, на фоне терапии формином изменяется концентрация показа­ телей апоптоза, что может свидетельствовать о снижении скорости апоптоза В -клеток островков поджелудочной железы, что создает условия для более дли­ тельной их функциональной активности.

Как отмечалось выше, метформин снижает гипергликемию при сахарном диабете посредством ингибирования скорости образования глюкозы печенью. При этом одни исследователи считают, что этот эффект метформин оказывает путем снижения скорости глюконеогенеза (М. Stumvoll и соавт.,1995), а дру­ гие - через снижения скорости гликогенолиза в печени (К. Cusi и соавт.,1996; М. P. Christiansen и соавт.,1997). С целью уточнения механизма действия метформина на скорость образования глюкозы печенью было проведено неорди­ нарное исследование R. S. Hundal и соавт. (2000), в котором было четко пока­ зано, что метформин снижает скорость образования глюкозы через снижение глюконеогенеза. Авторы применили три высокочувствительных метода, где скорость образования глюкозы определялась с помощью [ 6,6-2Н2]глюкозы, количество гликогена и гликогенолиз - с помощью 13С - ядерной магниторезонансной спектроскопии, а глюконеогенез - по 2Н2 0. У больных сахар­ ным диабетом типа 2 скорость образования глюкозы печенью была в 2 раза, а глюконеогенеза - в три раза выше по сравнению с группой контроля. Тера­ пия метформином в течение 3-х месяцев приводила к снижению образования глюкозы на 25%, а глюконеогенеза - на 36%. У обследованных нами больных терапия метформином также в течение 3-х месяцев приводила к достоверно­ му снижению гликогемоглобину и глюкозы в крови.

Механизм сахароснижающего действия метформина, как и тиазолидинедионов, к которым относятся препараты актос и авандиа, отличается от механизма действия препаратов сульфонилмочевины. Гипогликемизирующее действие мет­ формина является следствием повышения периферической утизизации глюкозы и снижения скорости глюконеогенеза в печени, что четко показано в исследова­ ниях на животных (P. Faure et al., 1999). Сахарный диабет сопровождается окис­ лительным стрессом и повышением количества свободных радикалов, а приме­ няемые указанными авторами сенситайзеры, в частности метформин, усиливал антиоксидантную активность как внутриклеточную, так и содержащуюся в плазме крови. При чем механизм влияния метформина на антиоксидантную активность функционировал независимо от его влияния на секрецию инсулина.

53

Следует указать и на другие опубликованные работы, в которых также изу­ чалось антиоксидантное влияние метформина. Так, применяемая в течение 4-х недель терапия больных с вновь выявленным сахарным диабетом типа 2 метформином, сопровождалась повышением активности ферментов антиоксидантной защиты как в эритроцитах, так и в плазме крови (D. Pavlovic et al., 2000). В другом исследовании (V. Cosic et al., 2001) показано, что терапия метформином больных сахарным диабетом типа 2, сопровождается угнетением ксантиноксидазной активности или сопровождается изменением образования конечных продуктов гликозилирования (D. Ruggiero-Lopez et al., 1999; S. Rahbar et al., 2000). К сожалению, в приведенных исследованиях не проводилось прямое оп­ ределение содержания супероксиддисмутазы и других ферментов, осущест­ вляющих антиоксидантную функцию в организме.

Проведенная нами терапия больных сахарным диабетом типа 2 метфор­ мином способствовала не только положительным изменениям в содержании липидов, малонового диальдегида, диеновых конъюгатов, а-токоферола и по­ вышении активности глютатионпероксидазы, но и влияла на улучшение компен­ сации сахарного диабета, о чем свидетельствует содержание гликогемоглобина и глюкозы в крови. Не исключено, что и в нашем исследовании метформин оказывал влияние на уменьшении скорости образования продуктов конечного гликозилирования, о чем косвенно подтверждают данные о снижении количес­ тва гликозилированного гемоглобина у обследованных больных.

В недавно опубликованной работе (P. Gargiulo et al., 2002) подтверждено, что метформин снижает скорость образования супероксида (02_) в тромбоци­ тах больных, страдающих сахарным диабетом типа 2. Если в группе больных, получающих терапию глибенкламидом и диетой образование супероксида в тромбоцитах составляла 2,94 +0.79 и 3,26 +0,51, то у больных получающих мет­ формин -1,25 +0,35 nmol/ 3x108 тромбоцитов в мин.

Как показано нашими исследованиями длительная терапия (более трех ме­ сяцев) метформином приводит к повышению содержания эндогенного а-токо­ ферола и подобные наблюдения о влиянии метформина на содержание а-то­ коферола у больных сахарным диабетом типа 2, как отмечалось выше, мы не смогли найти в доступной нам литературе.

Нами также впервые было проодемонстрировано влияние метформина на ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной защиты. При этом отмечалось досто­ верное уменьшение содержания малонового диальдегида и диеновых конъюгатов в плазме крови. Однако, определенная диссоциация наблюдается по влиянию мет­ формина на активность ферментов антиоксидантной защиты. Так, при увеличении активности глютатионпероксидазы, активность супероксиддисмутазы и каталазы умеренно снижалась, но оставалась при этом в пределах нормальных значений.

Следует отметить, что еще в 1991г. нами (Т.А.Буйдина и соавт.) было уста­ новлено, что терапия метформином оказывает нормализующее влияние на свободнорадикальное окисление и фосфолипидный состав мембраны эрит­ роцитов у больных, страдающих сахарным диабетом типа 2. Первоначально положительные эффекты бигуанидов к 6-8 мес, несмотря на восстановление содержания холестерина в эритроцитарной мембране (250, 1+ 6,9мг/г белка до лечения и 214,3+5,8 мг/г белка через 6-8 мес приема препарата, р<0,01),

54

характеризовались ухудшением фосфолипидных компонентов мембраны: сни­ жением общих фосфолипидов, их основных фракций, и в первую очередь фасфатидилэтаноламина (151,4 +5,5 мг/г белка до лечения и 124,0+4,7 мг/г белка к 6-8 мес наблюдения, р<0,01). Мы предположили, что одной из возможных причин этого можно считать интенсификацию ПОЛ с приростом диеновых конъюгатов (134,9+5,8 и 155,6+6,8 в233/г белка, р<0,01).Эти изменения сопро­ вождались аналогичной, но менее выраженной динамикой деформируемости эритроцитов (430,4+12,3 с до и 367,3+24,6с после курса терапии).

Спустя несколько лет В.П.Михин и соавт. (1998) сообщили о применении сиофора (метформина) в сочетании с нитронгом и нифедипином с больных, страдающих сахарным диабетом типа 2 в сочетании с ИБС. Через 8 недель при­ менения такой комбинированной терапии наблюдалось достоверное снижение содержания малонового диальдегида и диеновых конъюгатов в плазме крови, тогда как на терапии нитронгомэти показатели не изменялись, анифедипин как в виде монотерапии, так и в сочетании с сиофором также способствовал умень­ шению уровня продуктов ПОЛ. Уровень общего холестерина, триглицеридов в сыворотке крови снизился, а содержание холестерина ЛВП увеличилось при назначении комбинированной терапии, но не на терапии нифедипином.

Проведенная нами терапия больных сахарным диабетом типа 2 метформином способствовала не только положительным изменениям в содержании липидов, малонового диальдегида, диеновых конъюгатов, а-токоферола и повышении ак­ тивности глютатионпероксидазы, но и привела к лучшей компенсации сахарного диабета, о чем свидетельствует содержание гликогемоглобина и глюкозы в крови.

Полученные нами и другими исследователями данные свидетельствуют о том, что метформин имеет определенные преимущества переддругими пероральными сахароснижающими препаратами: оказывает нормализующее влияние на липиды, снижает массу тела, перекисное окисление липидов и изменяет активность фер­ ментов антиоксидантной защиты, тем самым нормализует соотношение количест­ во конечных продуктов ПОЛ к активности антиоксидантной системы организма.

Лечение метформином (формин, глюкофаж, глиформин, сиофор) дает хо­ роший результат у лиц, страдающих сахарным диабетом 2 типа при избыточной массе тела. Эти препараты применяются в виде монотерапии или в сочетании с препаратами сульфанилмочевины или инсулинотерапией. Терапия бидуанидами показана также больным, у которых успешно продолжающееся до этого лечение препаратами сульфанилмочевины перестало давать терапетический эффект, а также в случае инсулинорезистентности (в сочетании с инсулином).

Противопоказания к применению бигуанидов являются кетоацидоз, почеч­ ная недостаточность (с повышением уровня креатинина в плазме крови до 113 мкмоль/л и выше), нарушение функции печени, склонность к злоупотреблению алкоголем, сердечная недостаточность, коллапс, заболевания легких, сопро­ вождающиеся дыхательной недостаточностью, поражения периферических сосудов (гангрена), преклонный и пожилой возраст (старше 75-80 лет), инфек­ ционные заболевания, беременность, диабетическая нефропатия.

Следует особо остановиться на вопросах применения бигуанидов при сахар­ ном диабете тиа 1. Во всех инструкциях, прилагаемых к препаратам метформи­ на указано, что применение препарата противопоказано у больных, страдающих

55

сахарным диабетом типа 1. Это действительно так. Выше отмечалось, что бигуаниды оказывает свое сахароснижающее действие только в присутствии инсу­ лина, а при сахарном диабете собственная секреция инсулина снижена или пол­ ностью отсутствует. Поэтому, естественно, применение метформина в качестве монотерапии сахарного диабета типа 1 будет не эффективным и по этой причи­ не противопоказано. Однако метформин в сочетании с инсулиновой терапией будет оказывать дополнительное сахароснижающее действие, особенно у боль­ ных с наличием инсулиновой резистентностью. В этой связи следует напомнить еще раз, что еще в 70-е г. как за рубежом, так и в нашей стране бигуаниды при­ менялись в качестве комбинированной терапии при терапии сахарного диабе­ та у детей (В.Г.Баранов и М.Н.Строикова). С учетом этого можно ожидать, что в ближайшее время будут внесены и утверждены в инструкциях по применению метформина показания и состояния, при наличии которых у больных с сахарным диабетом типа 1 будет показано применение мтформина. В этой связи следует указать, что метформин применяется у детей, страдающих сахарным диабетом типа 2, а также для профилактики сахарного диабета типа 2 у лиц с наличием ожирения, метаболического и синдрома поликистозных яичников.

Как и препараты сульфанилмочевины, бигуаниды подлежат отмене в слу­ чаях беременности и лактации, присоединения инфекционных заболеваний, предстоящих оперативных вмешательств.

Побочные явления в результате лечения бигуанидами развиваются значи­ тельно реже, чем при других методах терапии диабета. Возникающие иногда слабовыраженные диспепсические явления, неприятные ощущения в эпигастральной области, металлический вкус во рту и др. проходят при снижении ра­ зовых доз препаратов; в некоторых случаях рекомендуется принимать их после еды, запивая достаточным количеством воды. Собственный опыт показыват, что диспептические явления, наблюдаемые у больных, принимающих метфор­ мин, проходят при замене метформина производста одной фирмы на препарат, производимый другой фармацевтической компанией. Вероятнее всего, это объясняется применением различных технологий и использованием «индеферентных» веществ, входящих в состав наполнителей, при производстве таблетированной лекарственной формы препарата.

Следует помнить о возможности развития в связи с приемом бигуанидов тя­ желого лактатемического ацидоза, требующего немедленного и интенсивного лечения. Чаще всего лактат-кислый ацидоз развивается при больших дозах би­ гуанидов, применяющихся не столько для лечения диабета, сколько для подав­ ления аппетита и снижения массы тела, особенно в случаях, когда такое лечение сочетается с неоправданно низким употреблением углеводов. Риск развития лактат-ацидоза увеличивается у больных с почечной или печеночной недостаточ­ ностью, а также при наличии условий для развития гипоксии (сердечно-сосудис­ тая и легочная недостаточность), поэтому перечисленные сопутствующие забо­ левания являются абсолютным противопоказанием к применению бигуанидов.

Сульфонилмочевинные препараты и метформин влияют на компенсацию углеводного обмена, но механизмы их сахароснижающего действия различны. Именно эти аспекты позволяли рекомендовать их применение в качестве ком­ бинированной терапии, что и применялось до последнего времени.

56

Фирма «Берлин-Хеми» первая в мире предложила пероральный сахароснижающий препарат комбинированного действия - глибомет, состоя­ щий из 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина. Наш опыт применения глибомет для терапии больных СД типа 2 показывает, что на фоне терапии этим препаратом в течение более 3-х мес удается достичь компенсации углеводного обмена у больных при снижении уровня НЬА1с на 1,2%, при достоверном снижении содержания уровня глюкозы плазмы крови натощак и отсутствии прибавки массы тела. Последние годы глибомет широко при­ меняется в терапии СД типа 2, способствуя поддержание компенсации СД на протяжении длительного времени.

Фирма «Бристол-Майер-Сквибб» совместно с «Мерк Санте» предложила такой же таблетированный комбинированный препарат - метаглип с содержа­ нием в таблетке глипизида и метформина в следующих пропорциях 2,5 мг/250 мг; 2,5 мг/500 мг и 5 мг/500 мг соответственно. Кроме того, эта же фирма освоила производство другого препарата комбинированного действия под названием глюкованс с содержанием в одной таблетке глибурида (глибенк­ ламида) и метформина в следующих пропорциях: 1,25мг/250мг; 2,5мг/500мг; 5мг/500мг. Для производства глюкованс фирма Мерк применила специальную технологию, которая позволила получить таблетку, в которой свободнорастворимый матрикс метформина содержит частицы определенного размера, содержащие глибенкламид, что позволяет контролировать скорость поступ­ ления препарата в кровь. Биодоступность составляющих препарат глюкованс такая же как и свободного метформина и глибенкламида, за исключением того, что площадь под кривой для концентрации глибенкаламида при при­ еме в виде глюкованс наступает более раньше, что позволяет рекомендовать прием глюкованса во время еды. Об этом же свидельствуют и проведенные исследования по фармакокинетики, которые показывают, что для глибенк­ ламида в составе глюкованс ТМАХ равняется 2,9 час, а свободного глибен­ кламида - 4 час; СМАХ для глибенкламида в составе глюкованс - 157нг/мл, а свободного глибенкламида - 115 нг/мл. Показатели для метформина в со­ ставе таблетки глюкованс ТМАХ - 3,5час и для свободного метформина - 3,5 час; СМАХ - для метформина в составе глюкованс - 1393 нг/мл и свободного метформина - 1376 нг/мл. Представленные особенности фармакокинетики препарата глюкованс показывают, что одинаковые значения компенсации уг­ леводного обмена при использовании препарата глюкованс можно получить при более низких дозах, чем при применении метформина и глибенкламида в виде монотерапии. Об этом свидетельствуют данные A. J. Garber и соавт. (2002), которые показали, что на фоне плацебо у больных СД типа 2 уровень НЬА1с в крови снизился на 0,21%; на фоне приема глибенкламида -на 1,24%; на фоне приема метформина - на 1,03%; на фоне глюкованс 1,25/250 - на 1,438% и глкованса 2,5/500 - на1,53% (R0.02). Практически такие же данные были получены и в отношении содержания гликемии натощак, т.е. на фоне те­ рапии глюкованс уровень гликемии в крови был достоверно ниже (р<0,05) по сравнению с группой больных получавших монотерапию метформином, глибенкламидом и плацебо. В другом исследовании (М. Магге и соавт,2002) так­ же было показано, что у больных СД типа 2 терапия глюкованс в дозе 2,5/500

57

способствовала снижению содержания НЬА1с в крови на 1,2%; на фоне при­ ема глюкованс 5/500 - 0,9%; на фоне терапии мтформином 500 мг - 0,2% и на фоне лечения 5 мг глибенкламида - 0,3%.

Отмечена высокая эффективность терапии метформином в сочетании с глитазонами. В двойном слепом рандомизированном исследовании F. J. GomezPerez и соавт. (2002) показали, что метформин в дозе 2,5 г в день+росиглитазон (авандиа) 2 мг 2 раза или 4 мг 2 раза в день достоверно улучшили состояние углеводного обмена у больных СД типа 2 по сравнению с плацебо. Причем по­ казатели уровня гликогемоглобина и глюкоза в плазме крови натощак были значительно ниже у больных, получавших метформин в сочетании с авандией в дозе 4 мг 2 раза в сут по сравнению с группой больных, находившихся на тера­ пии метформин+авандиа 2 мг 2 раза в день.

К новой группе пероральных сахароснижающих препаратов относятся потенциаторы (сенситайзеры, глитазоны, тиазолидиндионы) действия инсулина, которые повышают чувствительность периферических тканей к инсулину. Они усиливают действие инсулина в мышцах скелета, жировой ткани и в печени. К препаратам этой группы относятся росиглитазон и пиоглитазон. Механим дейс­ твия тиазолидиндионов заключается в способности этих препаратов взаимо­ действовать с определенным недавно идентифицированным классом ядерных рецепторов PPARy, играющим основную роль в регуляции дифференцировки адипоцитов и обмена липидов. Вместе с ретиноидным X рецептором, PPARy комплексируется с ДНК как гетеродимер, осуществляя функцию транскриптиционного фактора, регулируя образование белков, вовлеченных в жировой и углеводный обмен. Считается, что непосредственными генами мишенями для PPARy являются гены, кодирующие липопротеиновую липазу, белок, транспор­ тирующий жирные кислоты, адипофилин, фосфоэнолпируваткарбоксикиназу, возможно, ген резистина и ген субстрата инсулинового рецептора 2 (СИР-2). Оставаясь центральным регулятором адипогенеза, PPARy осуществляет дифференцировку преадипоцитов в адипоциты. Эту координирующую роль он ока­ зывает в тесной кооперации с другими факторами транскрипции (R. Walczak и Р. Tontonoz., 2002). Имеется предположение, что помимо регуляции экспрессии генов, глитазоны взаимодействуют также с местами, связывающими инсулин (определенные последовательности в субстратах инсулинового рецептора) и способствуют, таким образом, экспрессии некоторых генов, кодирующих бел­ ки, являющиеся мишенью для действия инсулина, в частности, транспортеры глюкозы. Модулируя инсулиновую чувствительность периферических тканей к инсулину, глитазоны участвуют также в регуляции эндокринной функции жи­ ровой ткани, изменяя секрецию соответствующих гормонов жировой ткани (а ФНО, ингибитор 1 типа активатора плазминогена, адипонектин, лептин, резис­ тин и др.), что влияет на снижение скорости развития сосудистых осложнений диабета, вплоть до возможности их обратного развития.

Установлено, что механизм сахароснижающего и липидоснижающего действия глитазонов обусловлен их влиянием на активируемый пролифератором пероксисом рецептор-у (PPARy). PPARa, PPARy и PPARS относятся к се­ мейству транскрипционных факторов, играющих центральную роль в регуля­ ции адипогенеза (Схема 11).

58

Проведены исследования по клонированию гена PPARy ряда млекопитаю­ щих, включая человека, и установлена его хромосомная локализация (Зр25). Известны три изоформы продукта указанного гена — PPARy-1, PPARy-2 и PPAR у-3, которые неравномерно представлены в тканях организма. Практически во всех тканях организма экспрессируется PPARy-1, тогда как PPARy-2 - преиму­ щественно в жировой ткани, а PPARy-З - в жировой ткани, макрофагах и в эпи­ телии толстого кишечника.

Установлено, что изоформы PPARy экспрессируются и в других тканях: серд­ це, гладких мышц сосудов, селезенке, почках, печени, кишечнике, надпочечни­ ках, скелетных мышцах и моноцитах (D. Auboeuf и соавт., 1997; D. BishopBailey, 2000). Так, в скелетных мышцах количество белка PPARy составляет 67% от его количества в жировой ткани (М. Loviscach и соавт.,2000). Результаты большинс­ тва проведенных исследований поддерживают общепринятую точку зрения, что PPARy опосредуют основное действие тиазолидиндионов, проявляющее­ ся в повышении чувствительности к инсулину. Однако имеются убедительные данные, свидетельствующие о том, что эти препараты, включая росиглитазон, осуществляют свое влияние и через другие механизмы, не связанные со сти­ муляцией PPARy. Так, В. Brunmair и соавт. (2001) показали, что при исследо­ вании in vitro на изолированных скелетных мышцах крысы 6 препаратов этой группы (троглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, ВМ 13.1258, ВМ 15.2054 и Т- 174) оказывали прямое и быстрое ингибирующее влияние на энергетический метаболизм в митохондриях, что сопровождалось быстрой в течение 30 минут стимуляцией высвобождения лактата под влиянием указанных средств и от­ сутствием эффекта от добавления к среде актиномицина D и циклогексимида, которые, как известно, являются блокаторами синтеза белка. Результаты четко свидетельствуют о том, что под влиянием тиазолидиндионов происходит сдвиг

59

утилизации энергии в митохондриях от аэробного к анаэробному пути, что про­ является стимуляцией высвобождения лактата и угнетением образования С02. При этом два других агониста PPARy рецепторов, не относящихся к классу глитазонов (JTT-501 и простагландин J2) подобным эффектом не обладали.

PPARy является транскрипционным фактором, играющим критическую роль

врегуляции дифференцировки адипоцитов. Кроме того, он принимает участие

вэкспрессии гена, отвечающего за синтез белка, транспортирующего жирные кислоты (FATP-1), в адипоцитах. Активация PPARy сопровождается подавле­ нием экспрессии гена, кодирующего лептин. Введение агонистов PPARy жи­ вотным сопровождается снижением экспрессии в жировой ткани а-фактора некроза опухолей (аФНО), который способствует инсулинорезистентности и ингибирует секрецию инсулина островками поджелудочной железы. Помимо вышеперечисленного, PPARy регулируют экспрессию митохондриальных бел­ ков, разобщающих окислительное фосфорилирование (L. J. Kelly и соавт., 1998). К последним относятся белки 1 -го, 2-го и 3-го типа, разобщающие окислитель­ ное фосфорилирование. PPARy вызывает также экспрессию сигнального белка сСЫ, принимающего участие в действии инсулина. Кроме того, один из пре­ паратов этой группы, пиоглитазон обладает дополнительными свойствами, а именно - вызывает усиление экспрессии гена аР2, продукт которого участвует

вмеханизмах сахароснижающего действия препаратов этой группы.

Сучетом сказанного становится понятным, что действие глитазонов связа­ но с их влиянием на экспрессию генов в адипоцитах и активизацию дифферен­ цировки преадипоцитов в адипоциты, приводя к образованию популяции более чувствительных к инсулину жировых клеток (P. Arner, 2001). В недавно опублико­ ванной работе van Harmelen и соавт. (2002) четко показано влияние различных тиазолидиндионов (троглитазона, пиоглитазона и росиглитазона) на процессы дифференцировки адипоцитов в жировой ткани сальника и подкожного депо. В культуре жировой ткани с минимальной степенью дифференцировки адипо­ цитов через 16 дней инкубации количество мРНК лептина и его секреция по­ вышалась в 2-6 раз выше в подкожно-жировой ткани, по сравнению с жировой тканью сальника. Наряду с этим показатели липолиза, стимулированного норадреналином, были в 2 раза выше в жировой ткани сальника, по сравнению с подкожно-жировой тканью.

Тиазолидиндионы, также как и бигуаниды, обладают нормализующим влия­ нием на углеводный и липидный обмены, что позволяло считать некоторым ис­ следователям о близких, если не идентичных, механизмах их биологического влияния. Для ответа на эти вопросы были проведены специальные исследова­ ния, которые показали различие некоторых молекулярных механизмов их дейс­ твия. Так, Т. P. Ciaraldi и соавт. (2002) установили, что у больных сахарным диа­ бетом типа 2, у которых отсутствовал эффект от применения глибенкламида, на фоне приема троглитазона отмечалось увеличение массы тела на 5 кг, в под­ кожно-жировом слое области живота увеличивался объем адипоцитов и повы­ шалось содержание лептина в сыворотке крови, иогда как масса тела больных, получавших терапию метформином, оставалась стабильной, уменьшался объ­ ем (до 84% от контрольного уровня) адипоцитов, а содержание лептина в сыво­ ротке крови оставалось без изменений. Инсулинстимулированное распределе-

60