3 курс / Фармакология / Миронов_А_Н_,_Бунатян_Н_Д_и_др_Руководство_по_проведению_доклинических

обратимостью выявленных токсических эффектов. Ограничения количества изучаемого препарата, которые часто проявляются при проведении исследований с использованием крупных животных (собаки, приматы), могут быть частично компенсированы повышением частоты и продолжительности наблюдения за животными.

При оценке общетоксического действия препаратов должны использоваться оба пола экспериментальных животных.

2.4. Выбор дозы, способов и частоты введения

Принадлежность большинства препаратов, полученных с помощью биотехнологии,

кклассу эндогенных веществ, содержащихся в организме в определенных количествах и участвующих в процессах естественного метаболизма, требует особого внимания в выборе доз при проведении токсикологических исследований. С одной стороны, должен быть соблюден принцип использования высоких доз, обеспечивающий необходимый запас надежности оценки безопасности. С другой стороны, при проведении экспериментов по оценке безопасности аналогов эндогенных веществ (в особенности при исследовании их общетоксического и иммуннотропного действия) наиболее информативными могут оказаться результаты, полученные при введении экспериментальным животным терапевтических доз, обеспечивающих проявление специфической биологической активности препарата. Возможны ситуации, когда при использовании очень высоких доз некоторые эффекты исчезают или модифицируются. Диапазон используемых доз должен быть определен с учетом этих особенностей.

Определение среднесмертельных доз (ЛД50) для препаратов, полученных с помощью биотехнологии, как правило, невозможно в связи с их низкой токсичностью при однократном введении животным. В связи с этим рационально отказаться от определения

ЛД50 для тех фармакологических средств, которые не вызывают гибели получавших ЛС животных на уровне доз, характеризующих их принадлежность к классу практически нетоксичных веществ.

При исследовании общетоксических свойств ЛС, полученных на основе биотехнологии, в хроническом эксперименте необходимо сохранить общепринятый набор из 3-х доз, поскольку зависимость доза–эффект является одним из основных критериев вредности при оценке результатов доклинической оценки безопасности препарата. При этом следует учитывать, что эти препараты могут быть рекомендованы для клинического использования как в дозах, восполняющих естественный дефицит вещества в организме, так и в дозах, многократно превышающих его содержание в биологических субстратах организма. Наименьшая доза может быть равной терапевтической дозе для вида лабораторных животных, используемых в эксперименте, или максимальной суточной для человека с учетом пересчета ее на данный вид животных. Наибольшая доза препарата должна вызывать те или иные токсические эффекты у животных, чтобы показать наиболее чувствительные органы (органы-мишени) к изучаемому ЛС, полученному с помощью биотехнологии. Средняя доза препарата должна занимать промежуточное положение, чтобы определить безопасную зону его хронического воздействия.

Способ и частота введений экспериментальным животным фармакологических средств, полученных на основе биотехнологии, должны быть максимально приближены

куказанным в инструкции для клинического изучения или применений. Способ введения препарата экспериментальным животным, отличный от используемого в клинической практике, может быть применен только при технической невозможности введения препарата животным данного вида. Следует учитывать фармакокинетику и биодоступность препарата у используемых видов животных. Например, в случае более быстрого метаболизма препарата у данного вида животных по сравнению с человеком частота введений препарата лабораторным животным может быть увеличена по сравнению с частотой, предлагаемой для использования этого препарата в клинике. Необходимо также учитывать объем вводимого вещества и его концентрацию.

171

2.5. Длительность введения

Длительность введения препаратов экспериментальным животным должна соответствовать длительности применения в клинике. Для большинства ЛП, произведенных на основе биотехнологии, эта продолжительность обычно составляет 1–3 месяца. Для биологических ЛП, предназначенных для кратковременного использования (например, менее 7 дней) введение в течение 2 недель считается достаточным. Для биологических ЛП, предназначенных для лечения хронических болезней, достаточной продолжительностью исследований считается 6 месяцев, хотя в некоторых случаях более длительные или короткие исследования возможны при соответствующем научном обосновании.

Когда это возможно, эти исследования должны включать себя и изучение токсикокинетики.

Период восстановления (последействие препарата) должен быть включен в план изучения для того, чтобы определить устранение или усиление токсического эффекта. Длительность восстановительного периода определяется тяжестью токсического эффекта, оказываемого биологическими ЛП. Группа выздоравливающих животных должна находиться под наблюдением, пока не будет выявлена полная обратимость выявленной патологии.

При изучении острой и хронической токсичности необходимо оценивать состояние тканей в области введения или нанесения препарата у экспериментальных животных с обязательным гистологическим исследованием. При пероральном введении ЛС необходимо проведение гистологических исследований ЖКТ на всем протяжении.

3. Особенности изучения иммунотоксичности фармакологических средств, полученных на основе биотехнологии

Многие ЛП для людей, произведенные с использованием биотехнологий, являются иммуногенными для животных. Следовательно, при изучении иммунотоксичности для обеспечения правильной интерпретации полученных результатов должна быть дана характеристика антителообразования, а в случае необходимости — и других компонентов иммунного ответа. В частности, при интерпретации данных должно быть рассмотрено воздействие образования антител на параметры фармакокинетики (фармакодинамика, степень охвата и/или серьезность побочных эффектов, активация комплемента или возникновение новых токсических эффектов). Следует также уделить внимание оценке возможных патологических изменений иммунной системы, включая появление иммунных комплексов и аутоантител.

Обнаружение антител не должно служить единственным основанием для раннего прекращения доклинического изучения безопасности или изменения его продолжительности, если только иммунная реакция не нейтрализует фармакологический и/или токсикологический эффект биофармакологического препарата у большинства животных. Часто иммунная реакция на биофармакологические препараты бывает различной, подобно тому, как это наблюдается у людей.

На основании индуцирования образования антител у животных нельзя спрогнозировать потенциал для образования антител у людей. У человека могут вырабатываться сывороточные антитела против человеческих белков, и часто терапевтическая реакция в их присутствии сохраняется. Случаи серьезных анафилактических реакций на рекомбинантные белки у людей редки. В этой связи результаты тестов на анафилактическую реакцию у морских свинок, обычно дающие позитивный результат для препаратов, содержащих белок, не могут служить основанием для прогнозирования реакции у людей; считается, что такие исследования имеют малое значение для рутинной процедуры оценки препаратов такого типа.

Многие ЛП биотехнологического происхождения, и в первую очередь иммунотропного действия, оказывают выраженное влияние как на гуморальный, так и на клеточные компоненты иммунного ответа. Поэтому тактика рутинных исследований или использо-

172

вания стандартных тестирующих устройств не рекомендуется для ЛП, произведенных на основе биотехнологии. Эти препараты требуют более глубоких исследований влияния на иммунную систему. С этой целью могут быть использованы Методические рекомендации по изучению иммунотропной активности ЛС.

4. Особенности оценки репродуктивной токсичности фармакологических средств, полученных на основе биотехнологии

Необходимость в изучении репродуктивной токсичности зависит от препарата и клинических показаний. Установленный план изучения и расписание дозировок может изменяться в зависимости от видов, иммуногенности, биологической активности и фармакокинетики. Например, особенности, касающиеся эволюционной иммунотоксичности, которая может применяться, в частности, к определенным моноклональным антителам с продолжительным иммунологическим действием. Такие препараты могли бы изучаться по плану, скорректированному для определения иммунной деятельности новорожденных.

Если существует исчерпывающая общедоступная информация о влиянии на репродукцию отдельного класса соединений (например, интерфероны), где единственным и чувствительным видом являются нечеловекообразные обезьяны, то можно не проводить рутинного изучения репродуктивной токсичности. В таком случае следует представить научную базу для оценки возможного влияния таких препаратов на репродукцию и развитие потомства.

5. Особенности оценки генотоксичности (мутагенности) фармакологических средств, полученных на основе биотехнологии

Изучение генотоксичности должно быть проведено в тех случаях, когда существует основание для беспокойства по поводу продукта (например, из-за присутствия органических связующих молекул в сопряженных белковых продуктах).

В случае с некоторыми ЛП, произведенными на основе биотехнологии, существует потенциальная опасность накопления спонтанно мутирующих клеток (например, посредством облегчения селективного преимущества пролиферации), ведущая к канцерогенности. Стандартный набор тестов на генотоксичность не предназначен для того, чтобы обнаруживать указанные состояния. Для этих целей, возможно, потребуется разработать альтернативные модели in vitro и in vivo.

6. Особенности оценки канцерогенности фармакологических средств, полученных на основе биотехнологии

Стандартные исследования на канцерогенность обычно не проводят для ЛП, произведенных на основе биотехнологии. Однако оценка специфических канцерогенных свойств препарата может быть необходима при значительной продолжительности клинического применения, широте использования препарата в медицинской практике и/или биологической активности продукта (например, фактор роста, иммунодепрессивные препараты и т. д.), когда имеется беспокойство по поводу канцерогенного потенциала.

Препараты, которые могут поддерживать или содержать пролиферацию трансформированных клеток и клональной экспансии, возможно ведущей к неоплазии, должны оцениваться относительно рецепторной экспрессии в различных злокачественных и нормальных человеческих клетках. Следует установить способность препарата стимулировать рост нормальных или злокачественных клеток на рецепторном уровне. Когда данные in vitro дают повод для беспокойства относительно канцерогенных свойств препарата, может потребоваться дальнейшие изучение канцерогенности на экспериментальных животных в соответствии с существующими методическими указаниями для любых ЛС. Важную информацию о возможной клеточной пролиферации можно получить при исследовании хронической токсичности ЛП, полученного на основе биотехнологии.

173

В тех случаях, когда ЛП биологически активен и не является иммунологическим для грызунов, а другие исследования не принесли удовлетворительных результатов, для того чтобы дать оценку канцерогенному потенциалу, следует рассматривать полезность исследования канцерогенности на отдельном виде грызунов. При этом следует тщательно подойти к выбору дозы, учитывая данные фармакокинетических и токсикологических исследований, анализ сравнительных рецепторных характеристик и намеченных параметров применения препарата в клинике.

7.Особенности доклинической оценки безопасности моноклональных антител

7.1.Подтверждение соответствия моноклональных антител заявленным характеристикам с помощью точного установления

их иммунохимических и физико-химических свойств

7.2. Данные о чистоте продукта

а) нормативные показатели чистоты; б) идентификация незначительных примесей, например, РНК, белка и геномной

ДНК; в) допустимые пределы влажности в случае лиофилизации;

г) пирогенность.

7.3. Изучение in vitro моноклональных антител

Моноклональные антитела, предназначенные для использования in vitro, не должны проходить общепринятые доклинические исследования. Необходимо предоставить данные о чувствительности, специфичности, возможных положительных и отрицательных свойствах и диагностической значимости антител, входящих в диагностические системы. В случае несоответствия национальным/международным базам серологических диагностических систем, используемых в клинической практике, — указать причины.

7.3.1. Подробное описание методик

а) данные о продуцентах моноклональных антител, например, использованных линий клеток миелом, об асцитной жидкости животных и методах ее очистки, о методах клонирования;

б) изотип моноклонального антитела; в) стабильность клона;

г) специфичность и сродство моноклонального антитела и т.п.

7.3.2. Иммунологические свойства

а) антигенная специфичность; б) не связанная с фармакологической эффективностью перекрестная реактивность

антител, неспецифическое связывание и неспецифическая реакция, включая цитотоксичность к образцам тканей человека. Для установления перекрестной реактивности моноклональных антител в отношении тканей человека следует применять соответствующие иммуногистохимические и иммунологические методы с использованием широкого диапазона образцов тканей человека.

7.4. Изучение in vivo моноклональных антител

7.4.1. Общетоксическое действие

Токсикологические исследования на «фармакологически нехарактерных видах» бесполезны и не рекомендуются. Оптимальным видом животных являются обезьяны. Однако если в доклинических исследованиях in vitro из-за особых требований по отношению к

174

клеткам человека не был установлен оптимальный вид животного, иногда целесообразно оценить потенциальную токсичность антител, выполнив ограниченную оценку токсичности на других видах. Кроме того, изучение общетоксического действия является необходимым в случае наличия в составе лекарственной формы каких-либо дополнительных ингредиентов.

В последние годы наблюдается большой прогресс в разработке экспериментальных моделей болезней животных, сходных с заболеваниями человека. Эти модели включают спонтанно возникшие и экспериментально созданные, в том числе на искусственно созданных трансгенных животных. Эти модели могут быть полезны для определения степени безопасности препарата (например, при оценке нежелательного стимулирования развития болезни). В некоторых случаях исследования на вышеуказанных моделях болезней могут быть использованы как приемлемая альтернатива токсикологических исследований на обычных животных. Экспериментальные модели заболеваний на животных могут быть полезны для определения предельных нетоксичных дозировок, выбора клинических показаний и определения соответствующих схем клинического использования. Нужно отметить, что для оптимального построения программы исследования исключительно важно предусмотреть собственный контроль и одновременно иметь базовые данные для сравнения.

Как правило, необходимо использовать животных обоего пола, либо обязательно обосновать отказ от такого использования в конкретных случаях.

7.4.2. Аллергенность

При оценке возможности развития аллергических реакций на введение в организм человека терапевтических моноклональных антител необходимо учитывать происхождение используемых антител. В зависимости от происхождения антитела могут быть полностью мышиные, полностью человеческие, гуманизированные и химерные. Последние два типа антител относятся к рекомбинантным. Естественно, что вероятность развития аллергических реакций, включая анафилаксию, на введение полностью человеческих антител является минимальной, то же относится и к гуманизированным антителам. При введении моноклональных антител химерного происхождения аллергическая реакция, включая анафилаксию, маловероятна. При введении полностью мышиных моноклональных антител имеется вероятность возникновения аллергических реакций уже при их первичном введении и очень высока вероятность развития анафилаксии при повторных введениях. Вероятность развития анафилаксии у человека не может быть оценена на модели с использованием морских свинок. Поэтому для моноклональных антител такие исследования не являются обязательными.

7.4.3. Иммунотоксичность

Один из аспектов иммуннотоксикологической оценки включает оценку потенциальной иммуногенности и гиперчувствительности.

Кроме того, многие фармацевтические продукты, полученные методами биотехнологии, предназначены для того, чтобы стимулировать или подавлять иммунную систему. Воспалительные реакции в месте введения препарата могут указывать на стимулирующую реакцию. Под влиянием терапевтических моноклональных антител экспрессия поверхностных антигенов на клетках-мишенях может меняться. При этом усиление их экспрессии может свидетельствовать о наличии аутоиммунного потенциала. Чтобы прояснить эти вопросы, нужно воспользоваться иммунотоксикологическим подходом к проведению исследований. Необходимо получить данные о токсичности антител по отношению к потенциальным органам-мишеням, включая кроветворную и иммунную систему. Доклинические исследования должны обеспечить информацию о местном воздействии препарата в точке инъекции, полученную при биопсии или некропсии участков контакта с препаратом, и о его общем патогенетическом воздействии на организм.

175

ГЛАВА 10

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ОЦЕНКЕ БЕЗОПАСНОСТИ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Составитель: к. м. н. Р.Д. Сюбаев

Введение

Одним из важных аспектов обеспечения безопасности лекарственной терапии является оценка риска токсических эффектов лекарственного взаимодействия (ЛВ) при комбинированном применении ЛС. Оценка ЛВ необходима также для разработки рациональных комбинаций ЛС, в которых используются полезные эффекты взаимодействия, позволяющие повысить терапевтическую эффективность или снизить токсические и нежелательные побочные эффекты. Актуальность проблемы ЛВ, ее медицинское и социально-экономическое значение обусловлены широким распространением лечебных схем комбинированной терапии и большим количеством препаратов на основе фиксированных комбинаций ЛС [1].

Практически во всех случаях фармакотерапии имеет место одновременное или последовательное применение нескольких ЛС. Возможное количественное изменение токсических эффектов при взаимодействии может привести к усилению побочного действия и развитию серьезных осложнений при обычном режиме дозирования. Вместе с тем необходимо учитывать скрытую опасность, которая обусловлена возможным развитием новых непрогнозируемых токсических эффектов и качественным изменением ожидаемого спектра токсичности комбинации ЛС.

Комбинированная терапия может быть вынужденной и заведомо нерациональной с точки зрения безопасности. В этом случае необходимо оценивать возможность снижения последствий неизбежного токсикологического взаимодействия при вынужденном совместном применении ЛС у пациентов, страдающих несколькими заболеваниями. Эта категория пациентов представляет собой группу повышенного риска в отношении применения нерациональных и небезопасных комбинаций.

Впоследние годы, наряду с созданием оригинальных ЛС, обладающих принципиально новыми механизмами действия, продолжаются разработки эффективных препаратов на основе рациональных комбинаций ЛС. Перспективность этого направления обусловлена возможностью «конструирования» фармакотерапии с заданным оптимальным профилем эффективности и безопасности. Наиболее ценным результатом комбинированного применения ЛС следует считать не столько простое сочетание полезных эффектов отдельных ЛС, сколько получение уникальных эффектов самой комбинации в виде потенцирования терапевтических эффектов и предотвращения токсического действия, что позволяет использовать ЛС в более низких дозах. Оценка безопасности эффектов взаимодействия также необходима для комбинаций, в которых ЛС включаются в одну лекарственную форму для удобства их одновременного применения.

В«Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» [3] фрагментарные указания по изучению комбинаций ЛС содержатся в отдельных методических рекомендациях, посвященных разным видам фармакологических и токсикологических исследований. Во многих рекомендациях вообще отсутствуют упоминания об изучении комбинаций ЛС. Настоящие указания определя-

177

ют стратегию доклинической оценки безопасности комбинированного применения ЛС, а также критерии для экспертной оценки потенциального риска токсикологического взаимодействия ЛС. Предлагаемые методологические подходы нацелены на адекватное доклиническое обоснование безопасности применения исследуемой комбинации ЛС у человека с исключением ненужных или малоинформативных дополнительных исследований на животных. Указания применимы как к фиксированным комбинациям, состоящим из химических веществ, биологических субстанций или растительных веществ, так и к разработке схем комбинированной лекарственной терапии монопрепаратами.

При разработке настоящих рекомендаций были использованы данные, содержащиеся в отечественных и зарубежных методических документах [3, 7, 8, 9], а также сведения, опубликованные в научной литературе, и результаты собственных исследований.

Следует подчеркнуть, что настоящие рекомендации, являясь также и методологической основой для экспертизы безопасности ЛС, не исключают возможности обоснованного использования исследователем альтернативных методов и подходов.

1. Теоретические основы и принципы доклинической оценки безопасности комбинаций ЛС

Теоретические основы методологии оценки ЛВ включают фундаментальные представления о механизмах действия ЛС на организм, представляющий собой сложную иерархически организованную систему гомеостатических систем. Гомеостатические системы вступают во взаимодействие с ЛС, реагируют на это взаимодействие обратимым или необратимым изменением гомеостатического баланса на молекулярном, субклеточном или тканевом уровне, что может привести к развитию обратимых или необратимых эффектов или к изменению чувствительности органов и тканей к воздействию внешних и внутренних факторов. Гомеостатический механизм лежит в основе фармакокинетического, фармакологического и токсикологического взаимодействия.

Токсикологическое взаимодействие — это процесс комбинированного токсического воздействия на организм нескольких ЛС (при совместном или последовательном их применении), включающий токсикодинамические и токсикокинетические механизмы, результатом которого является изменение токсических свойств отдельных компонентов комбинации или возникновение новых эффектов. При этом токсические свойства комбинации отличаются от ожидаемой суммы свойств отдельных компонентов, т.е. не соответствуют условию аддитивности.

Принцип аддитивности применяется в общей токсикологии в качестве исходной гипотезы совместного действия нескольких токсических агентов [2]. При этом предполагается, что прогнозируемый эффект комбинации является суммой эффектов отдельных компонентов комбинации. Уравнение аддитивности лежит в основе аналитических приемов для определения характера взаимодействия с использованием параметров острой токсичности фиксированных комбинаций по Финни (Finney D.J.) [10] и для изоболографического анализа 2-компонентных нефиксированных комбинаций по Леве (Loewe S.) [11]. Применение принципа аддитивности позволяет установить сам факт взаимодействия и получить его качественные и количественные характеристики при наложении прогнозируемого (аддитивного) и фактического (экспериментального) спектра токсичности комбинации.

По классической теории результатом совместного применения фармакологических веществ могут быть следующие эффекты: ЭАВ = ЭА+ЭВ — суммация; ЭАВ > ЭА+ЭВ — потенцирование; ЭАВ < ЭА+ЭВ — антагонизм (где ЭА и ЭВ — эффекты, вызываемые веществами А и В, а ЭАВ — эффект их комбинации). Выделяют также условные варианты взаимодействия с отсутствием активности у одного из компонентов комбинации:

ЭАВ > ЭА+ЭВ — а) потенцирование, (если ЭВ = 0), б) синергизм, (если ЭВ < 0);

ЭАВ = ЭА+ЭВ — суммация; ЭАВ < ЭА+ЭВ — аддитивный эффект, (если ЭА < ЭАВ> ЭВ);

178

ЭАВ < ЭА+ЭВ — антагонизм, (если ЭА не = 0 и ЭВ не = 0), б) десентиситизация (если

ЭА = 0 или ЭВ = 0).

Исходя из общего механизма взаимодействия ЛС, который можно объяснить интерференцией дестабилизации гомеостатических систем, принципиально важным в методологическом отношении является выделение варианта взаимодействия, приводящего к появлению нового эффекта, который не регистрируется у отдельных компонентов (ЭА = 0 и ЭВ = 0), но является их потенциальной активностью (ПА): ЭАB← (ПАА+ПАВ). Теоретически обоснованными эффектами взаимодействия следует считать антагонизм, потенцирование и появление качественно новых эффектов. Кроме того, к качественным эффектам взаимодействия необходимо отнести и развитие необратимости токсического действия как проявление локального повреждения гомеостатической системы.

При многокомпонентном взаимодействии теоретически возможны и реализуются разнообразные его варианты, число которых зависит от количества взаимодействующих ЛС и определяется конечным комбинаторным множеством [4]. Вычисленные комбинаторные характеристики позволяют оценивать относительную вероятность вариантного разнообразия и, следовательно, вероятность токсикологического взаимодействия. Так, в 3-компонентной комбинации комбинаторное разнообразие однопарных и многопарных сочетаний увеличивается в 7 раз по сравнению с 2-компонентной комбинацией. В 4-ком- понентной комбинации — уже в 63 раза, в 5-компонентной комбинации — в 1023 раза, в 6-компонентной комбинации — более чем в 32 тысячи раз. Далее при увеличении комбинации от 7 до 10 компонентов количество вариантов увеличивается в миллионы (106), миллиарды (109) и триллионы (1012) раз. Подобная прогрессия комбинаторного фактора свидетельствует о резком возрастании вероятности взаимодействия и прогностической неопределенности фармакодинамических и токсических эффектов поликомпонентных комбинаций. Многочисленные наложения разнонаправленных векторов токсичности и фармакокинетики, меняющихся при изменении уровня и соотношения доз компонентов, могут стать причиной своеобразной фармако- и токсикодинамической аморфности комбинации и парадоксальных эффектов. Теоретически оптимальной следует считать лекарственную комбинацию, содержащую не более 3-х активных компонентов. Исключение могут составлять комбинации из «малотоксичных» или «практически нетоксичных» веществ (при соответствии уравнению аддитивности) или рациональные комбинации, в которых взаимодействие сопровождается доказанным снижением токсичности компонентов.

Доклиническая оценка безопасности комбинаций ЛС может быть вполне адекватной лишь в том случае, если при экспериментальном исследовании и прогнозировании анализируются не только суммарные токсические эффекты комбинации как некой единой субстанции, но и оценивается возможное токсикологическое взаимодействие ее отдельных компонентов. Принципиальное отличие комбинации ЛС от индивидуального фармакологического вещества заключается в том, что компоненты лекарственной комбинации имеют собственные различные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, поэтому в разных диапазонах доз могут оказывать разные эффекты и по-разному взаимодействовать друг с другом. Вследствие этого отдельные эффекты взаимодействия в многокомпонентных комбинациях могут иметь несколько или множество порогов при разных дозовых соотношениях. При формальной оценке токсичности комбинации ЛС без анализа взаимодействия невозможно выяснить причины таких эффектов и провести коррекцию токсического взаимодействия.

Исходя из теоретических предпосылок механизма ЛВ, нельзя полностью исключить риск неблагоприятных эффектов возможного токсикологического взаимодействия ЛС даже в известных комбинациях при изменении количественного соотношения активных компонентов и тем более при изменении качественного состава комбинации. В связи с этим полное доклиническое изучение токсичности комбинации следует считать с точки зрения безопасности предпочтительным во всех случаях.

179

Многообразие практических задач, связанных с необходимостью оценки безопасности ЛВ на этапе разработки комбинированных препаратов, послужило причиной развития аналитического направления прогнозирования риска токсикологического взаимодействия ЛС. С другой стороны, неизбежность использования методов прогнозирования связана с методологической громоздкостью экспериментов, пригодных для анализа токсикологического взаимодействия ЛС в многокомпонентных комбинациях.

Анализ данных научной литературы и опубликованных методических документов также указывает на то, что в настоящее время наиболее адекватным для оценки безопасности комбинаций ЛС принято считать подход, включающий наряду с экспериментальной оценкой и анализ факторов риска взаимодействия [5, 6]. Предлагается выделять два взаимосвязанных направления: а) прогнозирование токсикологического взаимодействия комбинации ЛС и б) экспериментальное исследование комбинации ЛС.

2. Прогнозирование токсикологического взаимодействия ЛС

Прогнозирование основано на анализе имеющихся сведений о безопасности аналогичных комбинаций и всей доступной информации о свойствах одновременно применяемых ЛС, имеющих прямое или косвенное отношение к возможному токсикологическому взаимодействию. Результатом прогнозирования является предварительная оценка риска токсикологического взаимодействия и определение ожидаемого профиля токсичности комбинации. Основной аналитический прием прогнозирования основан на оценке факторов риска и выявлении у компонентов комбинации сходных свойств, параметров, эффектов, общих субстратов и мишеней воздействия. Прогнозирование может эффективно использоваться на начальных этапах разработки новых комбинаций ЛС, а также для экспертной оценки риска токсикологического взаимодействия компонентов комбинаций ЛС при отсутствии достаточного экспериментального и клинического обоснования их безопасности.

Прогнозирование не заменяет экспериментальной и клинической оценки безопасности комбинаций ЛС, а лишь служит обоснованием оптимизации программы доклинического токсикологического изучения или возможности клинического применения комбинации ЛС при допустимом уровне риска токсикологического взаимодействия. Следует также иметь в виду, что в случаях, когда не проводятся токсикологические исследования комбинации, уровень достоверности прогноза может оказаться недостаточным для применения комбинации у пациентов.

При прогнозировании оцениваются и анализируются следующие аспекты безопасности и факторы риска ЛВ.

1.Имеющаяся информация о применении данной или аналогичной комбинации (клинические и экспериментальные данные).

2.Имеющаяся информация об отдельных компонентах комбинации (клинические

иэкспериментальные данные; фармакокинетические, фармакологические и токсические свойства).

3.Возможность фармакокинетического взаимодействия (конкуренция, индукция или ингибирование изоферментов цитохрома Р450, механизмы всасывания, распределения, связывания, выведения; значение основных фармакологических параметров, кумуляция).

4.Возможность фармакологического взаимодействия (механизм действия, эффекты, органы-мишени, специфическая активность, фармакологическая безопасность).

5.Возможность токсикологического взаимодействия (органы-мишени, токсические эффекты, токсикодинамика, токсикокинетические параметры).

6.Широта терапевтического действия комбинации и отдельных компонентов (диапазон безопасных и токсических доз).

7.Режим дозирования ЛС в комбинации (соответствие уравнению аддитивности; способ введения, доза, курс).

180