3 курс / Фармакология / Диссертация_Гильдеева_Г_Н_Формирование_междисциплинарного_подхода
.pdfМИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ
И.М. СЕЧЕНОВА
__________________________________________________________
На правах рукописи
Гильдеева Гэлия Нязыфовна
ФОРМИРОВАНИЕ МЕЖДИСЦИПЛИНАРНОГО ПОДХОДА К СТАНДАРТИЗАЦИИ И КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
И ПРЕКВАЛИФИКАЦИОННОЙ ЭКСПЕРТИЗЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
14.03.06 — Фармакология, клиническая фармакология
Диссертация на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук
Научный консультант:
доктор медицинских наук,
профессор
Зырянов С.К.
Москва - 2017
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ |
..................................................................................................................... |
|
|
|
7 |
ГЛАВА 1. ....................................................................... |
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ |
|
|
24 |
|
1.1. Стандартизация подходов к оценке эффективности, безопасности и |
|||||
качества лекарственных . ..........................................................................препаратов |
|
|
24 |
||
1.1.1. Категории стандартизация и контроль при обращении лекарственных |
|||||
средств ................................................................................................................... |
|
|
|
|
24 |
1.1.2. Контрольно-разрешительные системы России, Европейского союза и |
|||||
других стран................................................................................................................... |
|
|
|
|
27 |
1.1.3. Жизненный .........................................цикл лекарственного средства |
38 |
||||
1.1.4.Классификация ................................................лекарственных средств |
42 |
||||
1.2. Воспроизведенные ..............................................лекарственные средства |
48 |
||||
1.2.1. Оценка безопасности, эффективности и качества воспроизведенных |
|||||
лекарственных .................................................................................................средств |
|
|
|
48 |
|
1.2.2.Взаимозаменяемость................................................................................ |
|
|
53 |
||
1.3. Факторы, |
влияющие |
на |
фармакологическую |
активность |
|
фармацевтической .........................субстанции. Взаимосвязь «структура-эффект» |
63 |
||||
1.3.1.Подлинность ......................активной фармацевтической субстанции |
63 |
||||
1.3.2. Полиморфизм и псевдополиморфизм активной фармацевтической |
|||||
субстанции ................................................................................................................... |
|
|
|
|
66 |
1.3.3.Примеси..................................................................................................... |
|
|
|
70 |
|
1.3.4.Стабильность ............................................................................................ |
|
|
72 |
||
1.3.5. Вспомогательные .................вещества. Влияние на биодоступность |
73 |
||||
1.4. Экспериментальные исследования безопасности лекарственных средств |
|||||
................................................................................................................... |
|
|
|
|
74 |
1.4.1.Доклинические исследования референтных лекарственных средств 74
1.4.2.Доклинические исследования воспроизведенных лекарственных
3
средств ................................................................................................................... |
75 |
1.4.3.Современные методы доклинических исследований. Переход к
альтернативной in vitro токсикологии......................................................................... |
|
|
|
|
|
|
|
76 |
||||
1.5. Методы |
подтверждения |
эквивалентности |
|
воспроизведенных |
||||||||
лекарственных препаратов ........................................................................................... |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
87 |
||
1.5.1. Испытания |
биодоступности |
лекарственных |
|
препаратов |
без |
|||||||
проведения клинических исследований. Процедура «биовейвер» .......................... |
|
87 |
||||||||||
1.5.2. Исследования |
биоэквивалентности |
как |
один |
из |
основных видов |
|||||||
контроля воспроизведенных лекарственных препаратов ......................................... |
|
|
|
96 |
||||||||
1.5.3. Влияние фармакогенетики и фармакогеномики на безопасность и |
||||||||||||
эффективность воспроизведенных лекарственных препаратов |
............................. |
|
|
101 |
||||||||
1.6. Преквалификация зарегистрированных лекарственных препаратов .... |
109 |
|||||||||||
1.7. Научно-теоретическая |
концепция |
исследования |
обращения |
|||||||||
лекарственных средств ............................................................................................... |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
115 |
||
1.7.1. Междисциплинарные подходы в науке .............................................. |
|
|
|
|
115 |
|||||||
1.7.2. Евразийский |
экономический союз |
как |
единое |
пространство |
для |
|||||||
лекарственного обращения |
........................................................................................ |
|
|
|
|
|
|
|
|
118 |
||
1.8. Выводы по главе.......................................................................................... |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
120 |
||
ГЛАВА 2. |
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ |
СУБСТАНЦИИ |
КАК |
ПРЕДИКТОР |
||||||||
БЕЗОПАСНОСТИ |
И |
ЭФФЕКТИВНОСТИ |
РАЗРАБАТЫВАЕМЫХ |
|||||||||
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ........................................................................ |
|
|
|
|
|
|
|
122 |
||||
2.1. Материалы и методы .................................................................................. |
|
|
|
|
|
|
|
|
123 |
|||
2.2. Сравнение различных серий субстанции одного производителя .......... |
124 |
|||||||||||
2.3. Сравнение субстанций разных производителей ...................................... |
|
|
|
128 |
||||||||
2.4. Алгоритмы изучения полиморфных и сольватных модификаций |
||||||||||||
фармацевтических субстанций .................................................................................. |
|
|
|
|
|
|
|
|
136 |
|||
2.5. Методы |
анализа в |
нормативной |
документации |
при |
регистрации |
|||||||
|
4 |
|
|
|
фармацевтических субстанций как лекарственных средств................................... |
|
139 |
||
2.6. Выводы по главе.......................................................................................... |
|
|
|
142 |
ГЛАВА 3. |
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ПОДХОДОВ |
К ПРОВЕДЕНИЮ |
||
ДОКЛИНИЧЕСКИХ |
ИССЛЕДОВАНИЙ |
ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ |
||
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ........................................................................ |
|
|
143 |
|
3.1. Материалы и методы |
.................................................................................. |
|
|
144 |
3.2. Программа фармакодинамических исследований ритуксимаба in vitro 147 |
||||
3.3. Собственные доклинические ............исследования фармакодинамики |
148 |
|||
3.3.1. Комплемент-зависимая ..........................................цитотоксичность |
|
149 |
||
3.3.2. Антителозависимая ..............................клеточная цитотоксичность |
|
151 |
||
3.3.3. Связывание |
Fc - рецепторами |
(поверхностный плазмонный |
||
резонанс) |
|
|
|
153 |
3.3.4. .......................Цитотоксическое действие препаратов гемцитабина |
154 |
|||
3.4. Выводы ..........................................................................................по главе |
|
|
|
157 |
ГЛАВА 4. |
КАК АЛЬТЕРНАТИВА |
ИССЛЕДОВАНИЯМ |
||
БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ |
ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ |
ЛЕКАРСТВЕННЫХ |
||
ПРЕПАРАТОВ............................................................................................................. |
|
|
|
158 |
4.1. Материалы ..................................................................................и методы |
|
|
|
159 |
4.2. Результаты собственных сравнительных тестов кинетики растворения |
||||
применительно .......................................к различным регистрационным задачам |
|
168 |
||
4.2.1. ....................................................................Препараты изотретиноина |
|
|
168 |
|
4.2.2. ..................................................................Препараты леветирацетама |
|
|
170 |
|
4.2.3. ........................Препараты этилметилгидроксипиридина сукцината |
172 |
|||
4.3. Алгоритм применения сравнительного теста кинетики растворения в |
||||
зависимости ...................................................................от регистрационных целей |
|
|
175 |
|
4.4. Выводы ..........................................................................................по главе |
|
|
|
176 |
ГЛАВА 5. |
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ БИОАНАЛИТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ |
|||
|
|
5 |
|
|
ПРИ |
ПРОВЕДЕНИИ |
ИССЛЕДОВАНИЙ |
БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ |
|
ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ........................... |
179 |
|||
|
5.1. Материалы и методы .................................................................................. |
|
180 |
|
|
5.2. Результаты исследований........................................................................... |
|
201 |
|
|
5.2.1. Препараты дезогестрела ....................................................................... |
|
201 |
|
5.2.2.Препараты, содержащие фиксированную комбинацию
дезогестрел+этинилэстрадиол ................................................................................... |
210 |
5.2.3.Препараты, содержащие фиксированную комбинацию
хлормадинон+этинилэстрадиол................................................................................. |
|
221 |
|
5.2.4. |
Препараты митотана ............................................................................. |
|
230 |
5.3. Выводы по главе.......................................................................................... |
|
242 |
|
ГЛАВА 6. |
ПЕРСПЕКТИВНОСТЬ |
|
ПРИМЕНЕНИЯ |
ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ АНАЛИЗА ПРИ ПЛАНИРОВАНИИ |
|||
ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ.................................................... |
|
244 |
|
6.1. Материалы и методы .................................................................................. |
|
245 |
|
6.2. Результаты собственных исследований.................................................... |
|
248 |
|
6.2.1. Генотипированние................................................................................. |
|
248 |
|
6.2.2. Фенотипирование.................................................................................. |
|
256 |
|
6.3. Результаты исследования биоэквивалентности препаратов небиволола.... |
|||
|
................................................................................................................. |
|
258 |
6.4. Выводы по главе.......................................................................................... |
|
259 |
|
ГЛАВА 7. |
ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ |
ИССЛЕДОВАНИЯ |
И |
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ТЕСТ КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ КАК ЭЛЕМЕНТЫ |
|||
КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ |
261 |
||
7.1. Материалы и методы .................................................................................. |
|
264 |
|
7.2. Результаты исследования ........................................................................... |
|
265 |
|
7.2.1. Результаты фармакоэкономического исследования.......................... |
265 |
||
6
7.2.2. Результаты сравнительного теста кинетики растворения препаратов
левофлоксацина ........................................................................................................... |
269 |
7.3. Выводы по главе.......................................................................................... |
271 |
ГЛАВА 8. РАЗРАБОТКА МЕЖДИСЦИПЛИНАРНОГО ПОДХОДА |
К |
ОЦЕНКЕ БЕЗОПАСНОСТИ, ЭФФЕКТИВНОСТИ И КАЧЕСТВА
ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.................................... |
273 |
8.1. Материалы и методы .................................................................................. |
273 |
8.2. Научное консультирование в основе междисциплинарного алгоритма принятия решения по оценке безопасности, эффективности и качества
воспроизведенных лекарственных средств .............................................................. |
273 |
8.3. Выводы по главе.......................................................................................... |
277 |
ОБСУЖДЕНИЕ ........................................................................................................... |
281 |
ВЫВОДЫ ............................................................................................................. |
285 |
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..................................................................... |
287 |
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ......................................................................................... |
288 |
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................................... |
291 |
ПРИЛОЖЕНИЯ ........................................................................................................... |
338 |
Приложение 1. Акты внедрения результатов диссертационной работы............... |
339 |
7
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы На сегодняшний день в мире сложились определенные правила работы
контрольно-разрешительных структур, которые подходят по-разному к оценке эффективности и безопасности лекарственных средств (ЛС) на доклиническом и клиническом этапе. Существующие правила регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов (ВЛП) в России отличаются от требований европейских, американского и японского регуляторных агентств.
Одной из важных медико-социальных проблем отечественного здравоохранения является обеспечение регуляторными органами тщательной экспертизы эквивалентности ВЛП и надлежащей документации, подаваемой при их регистрации. Воспроизведенные (генерики), как и оригинальные
(референтные) препараты, должны отвечать общим требованиям, предъявляемым в рамках единого технического документа: эффективность, безопасность,
качество [142].
Использование генериков, безусловно, несет определенный позитив в виде снижения затрат на лечение и повышения доступности современных ЛС для большинства пациентов. Оно сдерживает рост цен на оригинальные препараты,
более того приводит к их регрессии. Наконец, появление на рынке воспроизведенных лекарств, стимулирует лидеров фарминдустрии к разработке принципиально новых препаратов [43].
Вместе с тем, чрезмерное количество копий оригинального лекарства,
которое в России достигает десятков и даже сотен, существенно затрудняет оценку качества конкретного генерика. В принципе требования, предъявляемые к генерическим препаратам, хорошо известны. Этот препарат должен быть эквивалентен оригиналу по своим фармацевтическим, фармакокинетическим и фармакотерапевтическим свойствам [72, 119].
8
Обеспечение эффективной и персонифицированной терапии является актуальной проблемой клинической фармакологии. К большому сожалению, как свидетельствует практика, эффективность и безопасность ВЛП по-прежнему оставляют желать лучшего. Мы видим, что ряд допущенных на фармацевтический рынок ВЛП не работают, работают плохо, небезопасно, иногда
ссерьезными последствиями. По данным исследований ВОЗ, 10-20%
воспроизведенных лекарственных препаратов, отобранных для проведения исследований по контролю качества, не смогли пройти такую проверку. Так,
например, в одном из исследований был проведен сравнительный анализ качества оригинального кларитромицина и 40 его генериков [310]. У 28 генериков количество высвобождаемого при растворении вещества было значительно меньше, чем у оригинального, у 24 был превышен рекомендованный 3% лимит примесей и порог содержания 6,11-ди-0-метил-эритромицина А – соединения,
ответственного за возникновение нежелательных реакций. В дальнейшем, при сравнительном исследовании 65 генериков было снова продемонстрировано, что большинство из них не эквивалентны оригинальному препарату по вышеописанным показателям [311].
На сегодняшний день требования по контролю и обеспечению стабильности показателей безопасности и эффективности препаратов на всех этапах их жизненного цикла недостаточны, а требования к объему доклинических и клинических исследований на этапах формирования регистрационного досье по ряду препаратов преувеличены, и вместе они зачастую не полностью обеспечивают соответствие заявленных при регистрации параметров безопасности и эффективности воспроизведенного препарата оригинальному. При этом не всегда требуется учитывать влияние вспомогательных веществ,
содержание токсических примесей и продуктов деградации, возможность образования полиморфных модификаций (ПМ), а также сообщать о характере и частоте нежелательных лекарственных реакций, выявленных в ходе фармакокинетического исследования у добровольцев [79,88,153]. Допускается
9
отклонение в содержании действующего вещества на 5% и площади под кривой
(AUC) на 20% в ту и другую сторону. Нетрудно подсчитать, что два вполне официально зарегистрированных генерика могут отличаться по содержанию активного вещества на 10%, а по их фармакокинетическим параметрам до 40%
[12,33,39,41].
В России, где большинство генериков производятся из субстанций,
импортируемых из развивающихся стран азиатского региона проблема структурного соответствия, а, следовательно, сопоставимости по показателям эффективности и безопасности таких препаратов стоит особенно остро [46].
Это обусловлено удешевленным технологическим процессом синтеза и производства, не соответствующим правилам надлежащей производственной практики (GMP) [100], и использованием более дешевых и слабо очищенных химических веществ и субстанций [44,213]. При изготовлении активных фармацевтических субстанций (АФС) в этих странах используются модифицированные методы синтеза, которые могут приводить к образованию токсичных примесей, продуктов деградации и т.д. [45]. Для выявления этих нарушений требуется более тщательная химико-аналитическая экспертиза субстанции [62].
2013 г. был первым годом реализации государственной программы
«Развитие здравоохранения Российской Федерации до 2020 года» и других стратегий, разработанных в соответствии с указами Президента Российской Федерации [5].
С конца 2014 г. российский фармацевтический рынок оказался под влиянием общей экономической ситуации в стране (девальвация национальной валюты, снижение темпов роста экономики, покупательской способности населения) и геополитической ситуации в мире (введение санкций против России и т.д.), что привело к необходимости государства измененить как отдельные положения законодательства (например, в сфере регулирования цен на жизненно-
необходимые и важнейшие лекарственные препараты (ЖНВЛП)) [1], так и
10
непосредственную реализацию политики по импортозамещению (постановление Правительства РФ по ограничению закупок некоторых видов медицинских изделий для государственных и муниципальных нужд принято в феврале 2015 г.
[4], а соответствующее постановление в отношении лекарственных препаратов
(ЛП) подписано в ноябре 2015 г.) [6].
Избавление фармацевтического рынка России от импортозависимости и
стимулирование экспорта фармацевтической продукции - основные задачи
«Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации
на период до 2020 года» [8]. На сегодняшний день лидерами среди импортеров
российской фармацевтической продукции являются страны постсоветского пространства: Узбекистан (19%), Украина (15%), Киргизия (6%), Азербайджан
(5%) (по данным RNC Pharma, 2014 г.).
Мировая экономика в настоящий момент (2016 г.) находится в периоде выхода из глобального мирового кризиса. Фармацевтический рынок является одним их доходных и быстрорастущих секторов мировой экономики. Российская фармацевтическая отрасль - тесно интегрированный сегмент в мировом
фармацевтическом рынке [106].
Рассматривая взаимоотношения России и стран, инициировавших санкции,
следует отметить, что значительная часть необходимых воспроизведенных ЛП нам поставляются американскими, европейскими и канадскими компаниями. В
общей сложности более чем 450 западных производителей активно работают на российском рынке с общим объемом ожидаемой реализации более 15 млрд. долл.
США в 2016 г [121].
Крупные западные фармацевтические компании организовали производство ЛП на территории РФ, активно сотрудничают с российскими научными
лабораториями, доклиническими и клиническими центрами.
Динамика развития фармацевтической отрасли России обеспечивается социально-направленной политикой государства. Развитие медицинского
страхования увеличивает доступность населения к дорогостоящим