104

получавшей метформин, наблюдалась тенденция к снижению степени и скорости агрегации тромбоцитов, а в группе, получавшей госоглиптин, значимо снизилась скорость агрегации тромбоцитов по сравнению с таковой в контрольной группе (Рис. 33Б)

Рис. 33. Основные показатели тромбоцитарного гемостаза у животных с ишемией ГМ на фоне сахарного диабета. Степень (А) и скорость (Б) агрегации тромбоцитов.

Примечание: «Интакт+физ.р-р» – интактная группа животных; «СД+физ.р-р» – животные со стрептозотоцин-никотинамид-индуцированным СД без лечения; # – различия достоверны по отношению к группе «Интакт+физ.р-р» (p<0,05); * – различия достоверны по отношению к группе «СД+физ.р-р» (p<0,05) (критерий Дана).

Заключение

Проведенное на животных со стрептозотоцин-никотинамид-

индуцированным СД исследование показывает, что гипергликемия, связанная с сахарным диабетом, приводит к выраженным нарушением функционального состояния эндотелия и прокоагулянтным сдвигам в системе гемостаза.

105

Введение агониста GPR119, метформина и госоглиптина, параллельно со снижением уровня гликемии, приводило к нормализация оцениваемых параметров (стимулированной и базальной секреции NO, а также АЧТВ, ПВ,

ТВ и уровня фибриногена). Безусловно это может быть связано с их сахароснижающим эффектом и способностью улучшать постпрандиальный контроль гликемии, при введении на протяжении 28 дней. С другой стороны,

для средств, влияющих на систему инкретинов, в литературе отмечена способность оказывать инкретинопосредованное эндотелиотропное действие,

что в ряде исследований приводило к замедлению агрегации тромбоцитов

[Cameron-Vendrig A., 2016].

Исследуемое соединение в меньшей степени (чем метформин) снижало уровень гликемии, но сопоставимо способствовало сохранению вазодилатирующей функции эндотелия и нормализации параметров коагуляционного гемостаза в условиях экспериментального сахарного диабета.

Это дает основание предположить, что гипогликемический эффект соединения

ZB-16 – не единственный механизм его предполагаемого эндотелиопозитивного действия. Повышение секреции ГПП-1 у животных,

получавших ZB-16, в какой-то части может обеспечивать снижение выраженности эндотелиальной дисфункции у животных со стрептозотоцин-

никотинамид-индуцированным СД.

В нормальных условиях эндотелий играет важное значение в поддержании коагуляционного гемостаза, что связано с секрецией NO,

простациклина, тканевого активатора фибринолиза, а также с созданием антикоагуляционного потенциала на границе кровь/ткань путем фиксации на эндотелии комплекса гепарин-антитромбин III. Однако в патологических условиях, таких, как сахарный диабет, при снижении функционального состояния эндотелий способен приобретать тромбогенный потенциал. Так, при гибели эндотелиоцитов обнажается субэндотелий и при контакте с коллагеном происходят активация тромбоцитов и системы свертывания крови [Асташев П.Е., 2011; Хасанова Ю.В., 2013].

106

Таким образом, на фоне стрептозотоцин-никотинамид-индуцированного СД введение соединения ZB-16, метформина и госоглиптина сопоставимо улучшает функциональное состояние эндотелия и способствует нормализации нарушений в коагуляционном гемостазе.

При оценке функционального состояния эндотелия у животных с ишемией ГМ на фоне СД, в контрольной группе наблюдалось значительное снижение эндотелийзависимой вазодилатации и выраженные нарушения параметров коагуляционного гемостаза.

Вгруппах, получавших соединения с инкретиновой активностью (ZB-16

игосоглиптин) наблюдалось улучшение функционального состояния эндотелия по сравнению с контрольной группой, в то время, как в группе, получавшая метформин, наблюдалась лишь тенденция к повышению эндотелийзависимоей вазодилатации и нормализации параметров коагуляционного гемостаза.

Вклинике показана способность метформина снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений СД, что связывают с выраженной гипогликемической активностью, снижением периферической инсулинорезистентности и улучшением липидного профиля. Однако в литературе нет однозначных данных о его непосредственном влиянии на течение ОНМК в острый период [Jia J., 2015; Li J., 2010]. Наблюдаемая тенденция к уменьшению размера инфаркта, снижения некоторых показателей неврологического дефицита, содержания ТБК-активных продуктов и повышение длительности кислотного гемолиза может быть следствием эффективного контроля гликемии на всем протяжении эксперимента у данных животных.

Для средств с инкретиновой активностью, к которым относится госоглиптин и к которым можно отнести агонист рецептора GPR119,

эндотелиопротекторный эффект по литературным данным реализуется благодаря способности (через сигнальные пути ГПП-1Р/PI3K/PKB, ГПП-

1Р/АЦ/PKA) модулировать активность eNOS, снижать экспрессию эндотелиоцитами адгезивных белков (VCAM-1 и ICAM-1) и хемоаттрактантов

107

(MCP-1 и TNFα), которые отвечают за активацию и накопление иммунных клеток в сосудистой стенке [Оскола, Е.В., 2013; Сухарева О.Ю., 2012;

Anagnostis P., 2011; Eriksson L., 2015], что является одним из ключевых процессов при атеросклерозе и приводит к усилению прокоагуляционных сдвигов в системе гемостаза и воспалению; а также снижать экспрессию,

повышенного при диабете PAI-1, который замедляет процесс фибринолиза, что непосредственно ухудшает баланс в системе гемостаза [Спасов А.А., 2010;

Сухарева О.Ю., 2012]. В исследованиях in vivo средства с инкретиновой активностью улучшали функциональное состояние эндотелия в условиях гипергликемии, при моделировании экспериментальной ишемии снижали размер некроза и возникающий неврологический дефицит [Аметов А.С., 2014а;

Власов Т.Д., 2016], а в условиях клиники они снижали риск развития сосудистых осложнений СД 2 типа [Marso S.P., 2016; Ratner R., 2011]. При этом терапевтический потенциал средств с инкретиновой активностью при НМК в условиях сахарного диабета связывают с прямым протекторным действием на эндотелиальные клетки и нейроны, не исключая при этом гипогликемические свойства и способность снижать постпрандиальную гипергликемию.

Таким образом, на основании литературных данных и полученных результатов можно предположить, что церебропротекторное действие агониста рецептора GPR119 – соединения ZB-16 носит инкретинопосредованный характер и связано с нейропротекторными свойствами ГПП-1, снижением выраженности эндотелиальной дисфункции и прокоагулянтного потенциала крови.