3 курс / Фармакология / Антисекреторные препараты

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Рис. 2.9. Патогенез гастродуоденального язвенного кровотечения и его рецидива

Внутривенная инфузия начиналась непосредственно после постанов­ ки диагноза ОГДЯК. Длительность внутривенной инфузии препаратов ограничивалась 96 часами или неотложным оперативным вмешатель­ ством в связи с нестабильным характером гемостаза. После завершения парентерального введения пациенты переходили на пероральный прием антисекреторных препаратов в течение 10 и более суток. Выбор препарата

70

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

не зависел от морфологического субстрата геморрагии, ее интенсивности по J. Forrest, степени кровопотери, возраста и пола пациентов. Антисекре­ торные препараты применялись с одинаковой частотой при использова­ нии разных методов эндогемостаза (инфильтрационный, электрокоагуляционный, комбинированный), то есть частота применения препарата соответствовала частоте использования данного метода эндогемостаза вообще.

Эффективность подавления желудочной секреции на фоне внутривен­ ной терапии омепразолом или фамотидином определяли по данным рНметрии в теле желудка при эзофагогастродуоденоскопии через 12,48 и 72 часа от начала терапии. Для оценки влияния антисекреторных препаратов на кислородный режим и активность свободнорадикального окисления в патологическом очаге при ЭГДС синхронно исследовались парциальное давление кислорода (р02 тк) и окислительно-восстановительный потен­ циал (редокс-потенциал, Eh) ткани периульцерозной зоны. Исследование р02 тк проводилось методом полярографии. Исследование Eh проводи­ лось по оригинальной методике (патент РФ № 2241997) и заключалось в измерении потенциала, возникающего между активным электродом, проводимым через биопсийный канал фиброскопа и имплантируемым в ткань язвенного кратера, и хлорсеребряным электродом сравнения, уста­ навливаемым в подмышечную впадину пациента.

На фоне антисекреторной терапии рецидив ОГДЯК имел место у 7,2% пациентов. При этом рецидив кровотечения развился в первые 12 часов у 30,4% из всех пациентов с повторной геморрагией, в период 12-72 часов - у 49,3% пациентов, позднее 72 часов - у 20,3% пациентов. У 14,8% пациентов была выявлена угроза рецидива кровотечения I I I степени (максималь­ ная), что послужило поводом к их оперативному лечению в неотложном порядке. Таким образом, состояние нестабильного гемостаза (рецидив + угроза рецидива ОГДЯК) на фоне проводимой антисекреторной терапии имело место у 21,9% из всех пациентов. При этом выявлена обратная зави­ симость между интенсивностью язвенного кровотечения и эффективно­ стью проводимой антисекреторной терапии вообще. Так, если при крово­ течении Forrest IIb доля пациентов с нестабильным гемостазом составила

71

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

14,5%, то при кровотечении Forrest IIа, lb и 1а удельный вес пациентов с нестабильным гемостазом возрастал в 2-4 раза. При интенсивности кро­ вотечения Forrest IIс ни одного случая нестабильного гемостаза выявлено не было. Клиническая эффективность антисекреторных средств отлича­ лась у пациентов с различной интенсивностью кровотечения (табл. 2.4).

Таблица 2.4. Нестабильный гемостаз на фоне антисекреторной терапии

Рис. 2.10. Феномен "усталости рецепторов" (тахифилаксии) при исполь­ зовании Н,-блокаторов, заключающийся в снижении их антисекреторной активности с течением времени на фоне введения в постоянной дозировке

72

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

Из приведенных данных следует, что наибольшей эффективностью в достижении стабильного гемостаза при ОГДЯК различной интенсивно­ сти сопровождалась терапия омепразолом. Эффективность антисекре­ торной терапии также различалась у пациентов с неодинаковым морфо­ логическим субстратом ОГДЯК. Фармакотерапия антисекреторными препаратами сопровождалась достижением стабильного гемостаза у 92,5% пациентов с НПВП-индуцированными язвами, у 89,3% пациентов с острыми язвами, у 81,2% и 81,1% пациентов с впервые выявленными и хроническими язвами и лишь у 45,0% пациентов с каллезными язвами; при кровотечениях из острых язв эффективность всех препаратов была сходная. При НПВП-индуцированных язвах случаи нестабильного гемо­ стаза отмечены только на фоне терапии пирензепином и фамотидином. Анализ результатов применения антисекреторных препаратов для обе­ спечения стабильного гемостаза показывал, что наибольшей клинической эффективностью при ОГДЯК различной этиологии и интенсивности об­ ладает продленная внутривенная инфузия омепразола. Наименьшая эф­ фективность при ОГДЯК различной этиологии отмечена у пирензепина и фамотидина. Анализ динамики рН в теле желудка в течение 72-часовой терапии омепразолом и фамотидином (рис. 2.10.) показывает, что на фоне внутривенного применения омепразола показатель рН все время наблю­ дения превышал значение 6. В то же время, на фоне терапии фамотиди­ ном показатель рН в теле желудка прогрессивно снизился до значения 3,2 через 48 часов от начала терапии и до значения 2,4 через 72 часа от на­ чала терапии, что подтверждает теорию развития феномена «усталости» Н2 -рецепторов (тахифилаксии).

При анализе динамики р0 2 тк и Eh в ткани язвы с учетом проводившей­ ся в течение 12 часов (±1 час) антисекреторной терапии было выявлено не­ одинаковое влияние препаратов на кислородный режим и окислительновосстановительный потенциал исследуемой зоны (рис. 4.5). Изменения кислородного режима ткани язвы оценивались методом полярографии по динамике парциального давления кислорода, А р02 тк; активность свободно-радикального окисления оценивалась по возрастанию редокспотенциала ткани, A Eh. Максимально выраженные нарушения кисло-

73

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

родного режима и окислительно-восстановительного потенциала в ткани язвы имели место при терапии фамотидином: среднее значение А р02 тк составило -18,1%; A Eh составило +29,7%. Минимальные изменения р02 тк и Eh были отмечены на фоне внутривенной терапии омепразолом: сред­ нее значение А р02 тк составило -4,5%, среднее значение A Eh составило +10,2%. Таким образом, максимальное прогрессирование ишемии ткани язвы с активацией процессов свободно-радикального окисления в ней происходит при инфузии фамотидина. Наименее выраженные явления ишемии и активации оксидаз в ткани язвы сопутствуют внутривенному введению омепразола (рис. 2.11).

Динамика показателей р 0 2 и Eh в язвенном кратере

(через 12 часов антисекреторной терапии)

Главными критериями клинической эффективности антисекре­ торных препаратов при ОГДЯК являются отсутствие рецидива крово­ течения и состояние стабильного гемостаза. Состояние нестабильного

74

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

гемостаза на фоне терапии ингибиторами желудочной секреции имело место у 21,9% пациентов. При этом наблюдалась обратная зависимость между интенсивностью кровотечения и эффективностью проводимой ан­ тисекреторной терапии в целом. Кроме того, эффективность применения антисекреторных препаратов отличалась у пациентов с различным мор­ фологическим субстратом ОГДЯК. Данные факты отражают, с одной сто­ роны, зависимость стабильности гемостаза после антисекреторной тера­ пии от интенсивности первичного кровотечения и его морфологического субстрата. С другой стороны, наши наблюдения указывают на то, что изо­ лированное применение антисекреторных препаратов не может гаранти­ ровать достижения окончательного, стабильного гемостаза, особенно при максимальной ( I I I степени) угрозе повторного кровотечения, поскольку в данных условиях антисекреторная терапия проводится при критическом для рецидива геморрагии нарушении кислородного режима и активации свободно-радикального окисления в ткани язвы. В этой ситуации даже самое эффективное подавление желудочной секреции на фоне прогрес­ сирующей локальной ишемии, окислительного стресса с формированием очагов ишемического некроза в ткани язвы не может гарантировать на­ дежный гемостаз.

Принципиально иными возможностями обладает антисекреторная те­ рапия при умеренной (И степени) угрозе рецидива кровотечения, когда ишемическое повреждение ткани язвы имеет характер некробиоза и явля­ ется обратимым, или при минимальной (I степени) угрозе рецидива, ког­ да ишемическое повреждение в ткани язвы вообще не выражено. Именно в предотвращении перехода некробиотических изменений в некроз за­ ключается, на наш взгляд, основная функция антисекреторных препара­ тов при ОГДЯК. Эффективное подавление секреции должно рассматри­ ваться как самодостаточное лечебное мероприятие при минимальной, I степени, угрозе рецидива ОГДЯК; как средство, позволяющее избежать неотложного вмешательства при II степени угрозы рецидива ОГДЯК; как обязательная часть предоперационной подготовки перед неотложной опе­ рацией при максимальной, I I I степени, угрозе рецидива язвенного крово­ течения (рис. 2.12.).

75

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Антисекреторная терапия должна, как минимум, не усугублять пред­ шествующую локальную гипоксию. Обязательным условием является исключение кислотно-пептического фактора, инициирующего момента ОГДЯК, гарантированным повышением рН желудочного сока выше 6 в течение наиболее вероятного периода развития рецидива ОГДЯК - 24-72 часа от начала терапии. Гарантированное состояние желудочной гипосекреции в указанный период было отмечено нами только при инфузии омепразола: через 72 часа от начала терапии рН в теле желудка был выше 6. В то же время, на фоне терапии фамотидином уже через 48 часов значение рН в теле желудка приближалось к 3, а через 72 часа от начала терапии рН

76

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

в теле желудка был ниже 2,5. Необходимо отметить, что феномен тахифилаксии, резко снижающий эффективность применения Н2 -блокаторов, был отмечен многими исследователями.

С другой стороны, в течение первых 12 часов терапии, когда было от­ мечено 30,4% всех рецидивов ОГДЯК, рН в теле желудка как при приме­ нении внутривенной формы омепразола, так и фамотидина был выше 5. В этой связи совершенно по-новому представляется причина различия клинической эффективности антисекреторных средств - неодинаковое влияние препаратов на кислородный режим и процессы свободнорадикального окисления в ткани язвы. При кровопотере различной степени тяжести, при разных морфологических субстратах ОГДЯК максимальные нарушения кислородного режима и окислительно-восстановительного потенциала в ткани язвы имели место при введении фамотидина, мини­ мальные изменения р0 2 тк и Eh были отмечены на фоне внутривенной терапии омепразолом. Таким образом, максимальное прогрессирование ишемии ткани язвы с активацией процессов свободнорадикального окис­ ления в ней было продемонстрировано при изолированном использова­ нии фамотидина. Минимальные явления ишемии и активации оксидаз в ткани язвы сопутствуют терапии внутривенным омепразолом изолиро­ ванно или в комбинации с октреотидом. Различное влияние фамотидина и омепразола на кислородный режим и активность оксидаз в ткани можно объяснить особенностями фармакодинамики препаратов этих двух клас­ сов (рис. 2.13).

Известно, что препараты обоих классов реализуют свой антисекре­ торный эффект, в конечном счете, за счет блокирования Н+ /К+ -АТФазы. Однако, если ингибиторы протонной помпы действуют непосредствен­ но на данный фермент, то ингибирование активности Н+ /К+ -АТФазы Н2 -блокаторами осуществляется опосредованно, через активацию Н2 - рецепторов, аденилатциклазного каскада, приводящего к образованию цАМФ, ингибирующей протонную помпу. Возможно, развитие толерант­ ности к Н2-блокаторам, сопровождающееся постепенным снижением их антисекреторного эффекта в течение 24-72 часов при постоянном паренте­ ральном их введении, обусловлено именно опосредованным механизмом

77

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

действия данного класса препаратов и истощением резерва мессенджеров (цАМФ) для Н+ /К+ -АТФазы. Помимо мембраны париетальных клеток, Н2 -рецепторы присутствуют на мембране гладкомышечных клеток арте­ рий подслизистого и мышечного слоев стенки желудка и ДПК. Активация Н2 -рецепторов гистамином приводит к выраженной дилатации этих арте­ рий и усилению гемоперфузии желудочной и дуоденальной стенки (Д.И. Коморовский, Л.А. Ковальчук, 1984). Соответственно, возникающие при блокированных Н2 -рецепторах снижение артериального притока в стенку гастродуоденальной зоны (Y.Tsukamoto et al.,1987), гипоксия и активация связанных с ней процессов свободнорадикального окисления являются закономерным проявлением действия Н2 -блокаторов. Это объясняет сни­ жение р02 тк и повышение Eh в ткани язвы при применении фамотидина,

аследовательно, объясняет и меньшую его эффективность по сравнению

свнутривенной инфузией омепразола для достижения стабильного гемо­ стаза при ОГДЯК.

Рис. 2.13. Механизм возникновения локальной гипоксии и активации свободно-радикального окисления при применении Н2-блокаторов

78

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

Еще одним подтверждением принципиально большей эффективности ИПП при ОГДЯК является резкое (в 2-3 раза) снижение в нашей клини­ ке числа экстренных оперативных вмешательств в последнее пятилетие, когда в качестве антисекреторного препарата применялась внутривенная форма омепразола, по сравнению с периодом, когда для подавления желу­ дочной секреции использовался внутривенный фамотидин (рис. 2.14).

Рис. 2.14. Динамика экстренных операций по поводу гастродуоденальных язвенных кровотечений на фоне применения внутривенных форм фамо­ тидина и омепразола

Необходимо отметить, что если при кровотечениях из хронических гастродуоденальных язв необходимость проведения антисекреторной те­ рапии в большинстве публикаций не подвергается сомнению, то в случае острых, в том числе, лекарственных язв эффективность и целесообраз­ ность такого лечения является предметом дискуссии. Так, В.Н. Чернов и соавт. (1999), указывая, что у 65% пациентов с кровотечением из симпто­ матических язв отмечалось повышенное кислотообразование, не приво­ дит данных об эффективности антисекреторной терапии и отмечает высо-

79