3 курс / Фармакология / Антисекреторные препараты

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Именно язвенная болезнь на протяжении многих десятилетий счита­ лась основной причиной гастродуоденальных кровотечений. В настоящее время под язвенной болезнью желудка и ДПК подразумевают гетероген­ ное, хроническое, с различной периодичностью рецидивирующее забо­ левание, с разными вариантами течения и прегрессирования, характери­ зующееся формированием язвенного дефекта слизистой оболочки и подслизистого слоя вследствие локального воспалительно-некротического процесса при нарушении баланса интрагастральных факторов агрессии и защиты (рис. 2.2,). Прогрессирование язвенного процесса закономерно приводит к изолированному или сочетанному развитию осложнений яз­ венной болезни в виде кровотечения, перфорации, пенетрации, рубцовоязвенного стеноза, малигнизации.

Рис. 2.2. а) Язвенная болезнь желудка, каллезная язва антрального от­ дела желудка (макропрепарат); б) Язвенная болезнь ДПК, язва луковицы

ДПК (гистотопограмма, окраска гематоксилином-эозином)

30

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки одно из наиболее распространённых заболеваний человека. Распространенность язвенной болезни среди взрослого населения составляет в разных стра­ нах от 5 до 15% (в среднем 7-10%) из всей популяции. Финансовые поте­ ри, связанные с заболеванием, только в 2007 году в США составили 8,65 млрд. долларов. Язвы двенадцатиперстной кишки встречаются в среднем в 4 раза чаще, чем язвы желудка. Если среди больных с дуоденальными язвами мужчины значительно преобладают над женщинами, то среди па­ циентов с язвами желудка соотношение мужчин и женщин оказывается примерно одинаковым. Соотношение локализации язв в желудке и две­ надцатиперстной кишке - 1:7, в том числе в возрасте до 25 лет 1:14, в под­ ростковом возрасте 1:18. У женщин в молодом возрасте язвенная болезнь встречается реже, ее частота возрастает в климактерическом периоде. В Российской Федерации насчитывается более 3 миллионов больных с яз­ венной болезнью, из которых 70-80 тысяч больных ежегодно оперируют, в подавляющем большинстве случаев - по поводу осложнений, прежде всего - кровотечения или перфорации. Принято считать, что язвенная болезнь осложняется развитием кровотечением не менее чем в 10 - 18% случаев.

Однозначно судить об этиологии язвенной болезни в настоящее вре­ мя не представляется возможным. Тем не менее, высока вероятность того, что язвенная болезнь является генетически детерминированным забо­ леванием. Как показал клинико-генеалогический анализ, проведённый с помощью специальных генеалогических карт (изучения семейной ро­ дословной), риск развития язвенной болезни у кровных родственников больных примерно в 3-4 раза выше, чем в популяции. Описаны случаи «семейного язвенного синдрома», когда язвы одной локализации (чаще — дуоденальной) обнаруживают у родителей (у одного или обоих) и их де­ тей (3-4-х); при этом у всех членов семьи определяется 0 (I) группа крови, отмечается с юношеских лет наклонность к гиперсекреции и гиперацидности. Убедительным свидетельством роли наследственного фактора в формировании заболевания является развитие язвенной болезни у одно­ яйцевых (монозиготных) близнецов, которые, как известно, являются

31

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

генокопиями. Среди маркеров наследственной отягощённости по язвен­ ной болезни особое значение придают определению 0(1) группы крови системы АВО, врождённому дефициту альфа-1-антитрипсина и альфа-2- макроглобулина, которые в норме обеспечивают защиту слизистой обо­ лочки желудка и ДПК.

Суждения о патогенезе язвенной болезни, высказывавшиеся в великом множестве на протяжении последних полутора столетий, часто с легко­ стью менялись на прямо противоположные. При этом наиболее логичной и доказанной экспериментально и клинически была признана и в настоя­ щее время является кислотно-пептическая теория язвообразования, а именно нарушение равновесия между факторами кислотно-пептической агрессии желудочного содержимого и элементами защиты слизистой обо­ лочки желудка и двенадцатиперстной кишки. К агрессивным факторам относятся повышение выработки соляной кислоты (в результате увели­ чения массы обкладочных клеток, гиперпродукции гастрина, нарушения нервной и гуморальной регуляции процессов секреции соляной кислоты), увеличение выработки пепсиногена и образования пепсина, нарушения моторики желудка и двенадцатиперстной кишки (задержка или ускоре­ ние эвакуации кислого содержимого из желудка), прямое травматизирующее действие пищи. К ослаблению защитных факторов слизистой обо­ лочки желудка и двенадцатиперстной кишки приводят снижение продук­ ции и нарушение качественного состава желудочной слизи, уменьшение выработки бикарбонатов, ухудшение процессов регенерации и кровотока в слизистой оболочке, снижение содержания простагландинов в стенке желудка (В.Т. Ивашкин и соавт., 2002).

В 60-е годы XX столетия Н. Devenport ввел понятие защитный слизевый барьер желудка - первая линия защиты от агрессивных факторов. К защитным факторам относятся желудочная слизь, секреция щелочного бикарбоната, интактный кровоток (микроциркуляция), регенерация кле­ точных элементов и синтез некоторых простагландинов. Вопросы саногенеза являются главными в проблеме язвенной болезни, в тактике ее лече­ ния и особенно предупреждения рецидивов. В последние годы все шире изучаются факторы защиты слизистых оболочек желудка и 12-перстной

Ос.

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

кишки особенно важным представляется существование бикарбонатного барьера, функционирующего как единое целое на уровне поверхностных эпителиальных клеток, что позволяет понять истинные соотношения факторов агрессии и защиты при формировании язвенной болезни. У здоровых лиц защитные факторы всегда преобладают над агрессивны­ ми, повреждающими факторами, это обеспечивает стойкость сохранения структуры слизистых оболочек гастродуоденальной зоны при меняющих­ ся условиях среды под воздействием экзогенных и эндогенных факторов.

Установлено, что при понижении интрагастрального рН до 1,5 слизисто-бикарбонатный барьер перестает осуществлять защитную роль. Слизь - особый подкласс гликопротеинов и муцинов, который служит ба­ рьером, защищающим лежащие под ним эпителиальные клетки от небла­ гоприятных воздействий. Секреция бикарбонатов клетками поверхност­ ного эпителия осуществляется с помощью процессов внутриклеточного метаболизма, а выделение происходит через апикальные поверхности клеточных мембран.

Следующей линией защиты является непроницаемая мембрана эпите­ лиальных клеток гастродуоденальной слизистой, которая представляет собой фосфолипидные апикальные мембраны клеток, покрывающих их со стороны желудка и предотвращающих обратное поступление кислого желудочного сока из просвета желудка. Непроницаемость мембраны апи­ кальных клеток и околоклеточных соединений для кислоты делают эти механизмы достаточными для поддержания внутри клеток значений по­ казателя рН 7.

Третью линию защиты эпителия желудка и 12-перстной кишки создает микроциркуляторное русло крови, которое обеспечивает эпителиальные клетки водой, кислородом, питательными и буферными веществами, без которых клетки не могут секретировать. Кроме того, капиллярная сеть осуществляет и дренирующую функцию, отводя в общий кровоток ионы Н+ , проникшие в слизистую (Н.А. Бредихина, 2005).

Следует заметить, что уже много десятилетий назад ряд авторов важ­ ное (если не решающее) значение в инициировании и прогрессировании язвенного дефекта и развития осложнений, прежде всего - кровотечения,

33

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

придавал локальным нарушениям гемоперфузии. Еще R. Virchov в кон­ це XIX века указывал на принципиальное значение местных расстройств микроциркуляции при язвенном процессе. Современные авторы в локаль­ ном снижении кровотока в слизистой гастродуоденальной зоны видят одну из причин образования язвы, одновременно являющуюся следстви­ ем язвенного процесса. Именно гипоксия определяет его хронизацию и рецидивирующее течение, что, в конечном счете, представляет собой при­ мер типичного circulus vitiosus: хроническая гипоксия в периульцерозной зоне - нарушение процессов репаративной регенерации - склероз - нару­ шение гемоперфузии - хроническая гипоксия в периульцерозной зоне.

Определенное место в патогенезе язвенной болезни занимают также гормональные факторы (половые гормоны, гормоны коры надпочечни­ ков, гастроинтестинальные пептиды), биогенные амины (гистамин, серотонин, катехоламины), иммунные механизмы, нарушения процессов перекисного окисления липидов. Установлено, что при язвенной болезни наблюдаются различные метаболические нарушения, определяющие ин­ тенсивность репаративных процессов в гастродуоденальной зоне, дисба­ ланс нуклеиновых кислот, нарушение окислительно-восстановительных процессов, выраженные трофические нарушения, нарушения белкового обмена на разных его стадиях.

Вместе с тем последнее десятилетие XX века в работах ряда авторов называется не меньше чем «революцией в гастроэнтерологии» и связыва­ ется с феноменальным прецедентом рождения новой науки, посвященной единственному микроорганизму, хеликобактериологии. Новым поводом к «переоценке ценностей» в лечении язвенной болезни, в том числе ослож­ ненной кровотечением, послужило отмеченное Нобелевской премией открытие в 1983 году В. Marshall и J. Warren вегетирующих в слизистой антрального отдела желудка спиралевидных микроорганизмов, называе­ мых ныне Helicobacter pylori, и возрождение инфекционно-гастритической теории язвообразования. В конце 80-х - середине 90-х годов большинство гастроэнтерологов восторженно утверждали об очень своевременной на­ ходке недостающего звена в патогенезе язвенной болезни, находя все но­ вые доказательства чрезвычайной патогенности Helicobacter pylori (HP).

34

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

Негативное влияние - локальное и даже системное, приписываемое хеликобактеру, буквально затмило патогенность таких микробиологических монстров, как Y. pestis и V. cholerae. Наверное, в те годы не нашлось бы гастроэнтеролога-терапевта, который бы не знал, что HP является основ­ ным этиопатогенетическим фактором язвообразования как минимум в 80 - 90% случаев, и что язвенная болезнь связана именно с персистенцией HP и, соответственно ликвидируется при эрадикации хеликобактера (вспомним давний постулат о том, что язвенная болезнь хорошо лечится, но плохо излечивается). Все остальные факторы язвообразования либо признавались малозначимыми, либо их действие считалось только вто­ ричным, непременно инициированным патогенностью HP.

Принято считать, что спектр неблагоприятного влияния HP на слизи­ стую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки включает несколь­ ко факторов. HP вырабатывают целый ряд ферментов (уреаза, протеазы, фосфолипазы), повреждающие защитный барьер слизистой оболочки, а также различные цитотоксины. Наиболее патогенными являются VacAштамм HP, продуцирующий вакуолизирующий цитотоксин, приводящий к образованию цитоплазматических вакуолей и гибели эпителиальных клеток, и CagA-штамм, экспрессирующий ген, ассоциированный с цитотоксином. Этот ген кодирует белок массой 128 кДа, который оказывает прямое повреждающее действие на слизистую оболочку желудка. HP способствуют высвобождению в слизистой оболочке желудка интерлейкинов, лизосомальных энзимов, фактора некроза опухолей, что вызыва­ ет развитие воспалительных процессов в слизистой оболочке желудка. Обсеменение слизистой оболочки желудка HP сопровождается развити­ ем поверхностного антрального гастрита и дуоденита и ведет к повыше­ нию уровня гастрина и снижению уровня соматостатина с последующим усилением секреции соляной кислоты. Избыточное количество соляной кислоты, попадая в просвет двенадцатиперстной кишки, в условиях отно­ сительного дефицита панкреатических бикарбонатов способствует прогрессированию дуоденита и, кроме того, обусловливает появление в две­ надцатиперстной кишке участков желудочной метаплазии (перестройки эпителия дуоденальной слизистой оболочки по желудочному типу), кото-

35

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

рые быстро заселяются HP. В дальнейшем при неблагоприятном течении, особенно при наличии дополнительных этиологических факторов (на­ следственная предрасположенность, 0(1) группа крови, курение, нервнопсихические стрессы, алиментарные погрешности, прием ульцерогенных лекарственных препаратов и др.), в участках метаплазированной слизи­ стой оболочки желудка формируется язвенный дефект (В.Т. Ивашкин и соавт., 2002).

Обсуждая этиопатогенетические перипетии язв желудка и ДПК, мно­ гие исследователи еще столетие назад указывали на возможность возник­ новения изъязвлений в гастродуоденальной зоне, не связанных с язвен­ ной болезнью, называя их «симптоматическими» или «острыми» язвами. В самих этих терминах прослеживается четко подмеченная связь между провоцирующим фактором, коротким анамнезом заболевания и образо­ ванием язвы. По различным данным сегодня острые стресс-язвы состав­ ляют до 12% от всех причин геморрагии начального отдела пищевари­ тельного тракта, сопровождаясь летальностью, достигающей 40 - 70%. По данным J. Heinkelein (1979) острые гастродуоденальные язвы были впер­ вые описаны Цельсом у раненых во время римских войн. Детальное опи­ сание острых гастродуоденальных язв и их осложнений началось с 1842 года, когда Т. Curling привел данные об острых язвах ДПК у обожженных. Связь возникновения острых язв с оперативными вмешательствами от­ метил в 1896 году A. Eiselsberg, с септическим состоянием - в 1867 году Th. Billroth, а Н. Cushing в 1932 году описал острые язвы у больных с по­ вреждениями гипоталамуса. Первое морфологическое описание острой язвы сделал R. Virchov в 1849 году, установив патогенетическую связь острого изъязвления с нарушением гемоперфузии в области язвы. В 1896 году Dieulafoy указал на признаки, принципиально отличающие острые язвы от хронических - отсутствие рубцового поля и воспалительной ре­ акции (см. главу V).

Наряду с послеожоговыми, нейрогенными, послеоперационными, стрессовыми при остром инфаркте миокарда и острой сердечной недоста­ точности, септическими, уремическими гастродуоденальными язвами достаточно давно были описаны и лекарственные изъязвления в желудке

36

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

и ДПК. Одной из разновидностей острых язв традиционно было принято считать лекарственные язвы, прежде всего язвы, развившиеся при при­ менении нестероидных противовоспалительных препаратов НПВП-

индуцированные язвы.

Связь между приемом прообраза НПВП - салициловой кислоты - и по­ ражением гастродуоденальной зоны была выявлена еще в XIX веке. Спо­ радически работы, посвященные НПВП-индуцированному повреждению желудка и ДПК появлялись и в первой половине XX века. Так, A. Douthwait и J. Lintott в 1938 г. представили в Lancet описание эндоскопической кар­ тины эрозий слизистой желудка, возникших на фоне приема аспирина. Любопытно, что в нашей стране уже с 30-х годов XX века по инициативе Г.Л. Брандербургского стал обсуждаться вопрос об улучшении гастро­ дуоденальной переносимости растворов салицилатов путем добавления в них гидрокарбоната натрия. Однако детальное изучение данной пато­ логии началось только в 60-е годы прошлого столетия. Именно тогда ис­ следователи из Румынии впервые применили термин «медикаментозная гастропатия», преследуя цель разграничения НПВП-индуцированного поражения гастродуоденальной слизистой от гастрита - состояния, свя­ занного с воспалением слизистой оболочки желудка. В 1971 г. в «Клини­ ческой медицине» была опубликована передовая статья В.Х. Василенко «Влияние некоторых противоревматических средств на слизистую обо­ лочку желудка». В данной работе, представлявшей обзор отечественных и зарубежных исследований по проблеме медикаментозных гастропатий, помимо данных о патологии ЖКТ, связанной с влиянием салицилатов и ацетилсалициловой кислоты, авторы приводили также сведения по ульцерогенности относительно новых на то время НПВП - ибупрофена и индометацина. Исследования 80 - 90 - х годов позволили охарактеризовать основные особенности НПВП-индуцированных гастропатий: острый характер язв и эрозий, отсутствие типичной для язвенной болезни лока­ лизации повреждения, умеренно выраженную субъективную симптома­ тику язвенного поражения и зачастую ее полное отсутствие. В 1986 году S. Н. Roth предложил использование термина NSAID-gastropathy (НПВПгастропатия) для обозначения эрозивно-язвенных поражений гастроду-

37

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

оденальной зоны, связанных с приемом НПВП и имеющих характерные клинико-эндоскопические особенности. Критерии диагностики НПВСгастропатии были разработаны под руководством В. А. Насоновой в 1991 году. Специфические особенности этих поражений — появление на фоне применения НПВП острых, обычно множественных гастродуоденальных эрозий и/или язв с преимущественной локализацией в антральном отде­ ле желудка; отсутствие локального воспаления и гистологических при­ знаков гастрита; малоили асимптомное течение и частая манифестация только при развитии осложнений; склонность язв к заживлению при от­ мене НПВП.

Примерно в это же время многие исследователи представили эндоско­ пические доказательства того, что НПВП могут являться причиной по­ вреждения слизистой желудка. По счастливому стечению обстоятельств начало повсеместного использования фиброэноскопии в госпитальной и амбулаторной практике по времени совпало с фундаментальными теоре­ тическими изысканиями в области патогенеза нестероидного поврежде­ ния гастродуоденальной зоны, что позволило представить клиницистам современное видение проблемы НПВП-индуцированных гастропатий.

Внастоящеевремя,согласноМКБ-10диагнозНПВП-индуцированного поражения формулируется следующим образом: «НПВП-гастропатия: язва желудка, осложненная кровотечением» (Y 45.8, К 25, К 92). Но сле­ дует указать и на встречающуюся (прежде всего - по вине англоязычных авторов) некоторую терминологическую путаницу. Так, термины «пептическая язва» (peptic ulcer) и «язвенная болезнь» (ulcer disease) в ан­ глоязычной литературе часто рассматриваются как синонимы. Поэтому зачастую диагнозом «язвенная болезнь» обозначают рецидивирующую пептическую язву у пациентов, длительно принимающих НПВП: «Важ­ нейшими причинами развития язвенной болезни является Helicobacter pylori и прием НПВП» - указывает D. Graham (1996). J. DelValle (1997) в руководстве по патофизиологии органов пищеварения вообще указы­ вает, что «язвенная болезнь представляет собой группу гетерогенных заболеваний, общим проявлением которых является локальный дефект или эрозирование в слизистой оболочке желудка и/или ДПК». В оте-

38

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

чественной литературе понятия НПВП-индуцированная гастропатия и язвенная болезнь, как правило, четко дифференцируются. При этом НПВП у пациентов без клинико-анамнестической картины язвенной бо­ лезни является этиологическим фактором именно НПВП-гастропатии. У пациентов же с язвенной болезнью возникновение эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны во время НПВП-терапии обычно трактуется как обострение язвенной болезни. Как показали исследова­ ния, НПВП не влияют на степень обсеменения HP слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, на активность и степень воспаления при Н. pylori-индуцированном гастрите. Тем не менее, НПВП могут вызывать обострение язвенной болезни с развитием осложнений в виде кровоте­ чения или перфорации, чему способствуют их дезагрегационный эф­ фект, усиление апоптоза, угнетение пролиферации.

С другой стороны объединение зарубежными авторами всех язвенных поражений гастродуоденальной зоны вне зависимости от их этиологии в одно понятие «пептическая язва» очевидно, имеет под собой некую осно­ ву. Действительно, сложно представить себе, что типовой патологический процесс острой дистрофии и некроза слизисто-подслизистого слоя верх­ них отделов пищеварительной трубки с формированием язв при каждом этиологическом факторе происходит по своему оригинальному сценарию. Патофизиологи часто приводят максиму о том, что «наш организм - не по­ лиглот», стремясь унифицировать модели развития патологических про­ цессов. Забегая вперед, отметим, что подтверждением правомочности та­ кого подхода в отношении гастродуоденальных язв является назначение одних и тех же базисных средств фармакотерапии - антисекреторных пре­ паратов - при язвенном процессе любой этиологии. Но, справедливости ради следует отметить, что в современных отечественных руководствах (именно - руководствах, а не монографиях) можно увидеть аналогичное западному видение проблемы. Так, в «Рекомендациях по диагностике и лечению язвенной болезни» Минздрава РФ (2002) под редакцией В.Т. Ивашкина, А.А. Шептулина, Е.К. Баранской и др. приводятся следующие положения. Согласно современным представлениям, патогенез язвообразования в общем виде сводится к нарушению равновесия между фактора-

39