3 курс / Фармакология / Антисекреторные препараты
.pdfАнтисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии
давление продукции соляной кислоты под действием ИПП происходит вне зависимости от вагальных влияний или наличия в просвете желуд ка аминокислот, то есть как в I, так и во II фазу желудочной секреции. При этом длительная терапия ИПП не приводит к возникновению толе рантности, после отмены данных препаратов не развивается «синдром рикошета». Напротив, для ИПП характерно состояние функциональной кумуляции, то есть длительного последействия, когда «накапливается» эффект, а не препарат. При этом возвращение к исходным показателям кислотности происходит не раньше 4 - 5 дня после окончания терапии.
Динамика интрагастрального рН на фоне терапии Омепразолом в/в у пациента с язвенной болезнью ДПК До начала терапии Омепразолом в/в
Через 24 часа после окончания 96-часовой инфузии Омепразола
Кроме того, важной особенностью ИПП, отличающей их от других ан тисекреторных препаратов, является отсутствие выраженных побочных эффектов при кратковременных или длительных курсах лечения. В этой связи еще в 1988 году ИПП были признаны основной группой кислотоконтролирующих лекарственных веществ на Всемирном гастроэнтеро логическом конгрессе в Риме. Общеизвестно, что между заживлением
20
Антисекреторные препараты, используемые в современной хирургической гастроэнтерологии
язвы и способностью лекарственных препаратов подавлять кислотность существует прямая зависимость. Но, как стало очевидно, добиться ре парации язвенного дефекта возможно не только и не столько продолжи тельным назначением препаратов, подавляющих секрецию кислоты, но и применением лекарственных средств, способных поддерживать уровень внутрижелудочного рН выше 4 в течение заданного времени. Многочис ленные исследования позволили установить, что при поддержании интрагастрального рН выше 4 не менее 18-20 часов в сутки хроническая язва двенадцатиперстной кишки переходит в стадию белого рубца в 100% слу чаев за 4 недели, а хроническая язва желудка - за 8 недель. Аналогично для пациентов с эрозивно-язвенным повреждением слизистой пищевода, являющимся следствием ГЭРБ, возможно достижение полной репарации при подавлении желудочной секреции не менее 14 часов в сутки. Добить ся гарантированного по силе и продолжительности снижения желудоч ной секреции удается только благодаря применению ИПП.
С учетом широкого распространения в современной клинической практике как Н2 -блокаторов, так и ИПП, закономерно сопоставление данных групп лекарственных препаратов. Большинство исследователей указывает на принципиально большую антисекреторную активность ИПП, превышающую таковую Н2 -блокаторов в 5-10 раз. Однократный прием ИПП в среднетерапевтической дозе приводит к угнетению кислотопродукции на 80 - 98%, прием Н2 -блокаторов - только на 50-75%. По данным J. Breiter (2000), на фоне двухнедельной терапии ИПП клиниче ская ремиссия у пациентов с язвенной болезнью ДПК была достигнута в 72% случаев, у пациентов с язвенной болезнью желудка - в 66% случаев. В аналогичной ситуации при применении Н2 -блокаторов клиническая ремиссия наблюдалась в 56% случаев и в 41% случаев соответственно.
В настоящее время является общепризнанным постулат, что кроме избыточной продукции соляной кислоты, одну из ключевых позиций в развитии воспалительного процесса в слизистой желудка и ДПК и в па тогенезе гастродуоденальных язв играет инфекционный фактор. В 1983 году в биоптатах слизистой оболочки антрального отдела желудка был идентифицирован микроорганизм, впоследствии получивший название
21
Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии
Helicobacter pylori (HP), обитающий на поверхности слизистой в агрессив ной кислой среде. Проведенные исследования позволили признать этот микроорганизм основной причиной развития воспалительного процесса и язвообразования в гастродуоденальной зоне. Основной целью при ле чении заболеваний, ассоциированных с инфекцией HP, является эрадикация (полное уничтожение) микроорганизма с поверхности слизистой оболочки. При исчезновении HP с поверхности желудка происходит ре парация язвенного дефекта и восстановление структуры слизистой обо лочки. Для достижения эрадикации в настоящее время используется ком бинированная терапия, направленная на снижение кислотообразующей функции желудка и уничтожение HP на поверхности слизистой оболочки. В настоящее время в качестве антисекреторных препаратов в схемах эрадикационной терапии первой и второй линии (см. табл. ) как у взрослых, так и у детей используются именно ингибиторы протонной помпы, напри мер, омепразол (Лосек), эзомепразол (Нексиум). Очевидно, что сами по себе эти препараты не обладают антихеликобактерной активностью in vivo, при HP-инфекции их действие направлено только на изменение внутрижелудочного рН. Под воздействием ИПП снижается продукция соляной кисло ты, что приводит к резкому повышению рН в антральном отделе желудка. Для защиты от воздействия кислоты вегетативные формы HP, существующие на поверхности слизистой оболочки, выделяют аммиак. В условиях нейтральной среды эти бактерии погибают под воздействием образован ного ими же аммиака. Бактерии, которые сохранились в фундальном отде ле в виде кокков, при увеличении рН в желудке переходят в вегетативную форму и становятся доступными воздействию антибиотиков или других лекарственных веществ (например, препаратов висмута). Таким образом, ингибиторы протонной помпы, не оказывая прямого влияния на HP, соз дают условия для воздействия на них антибиотиков. При использовании сочетания омепразола с макролидами (кларитромицином), отмечается повышение биодоступности обеих групп препаратов, что увеличивает эф фективность воздействия макролида на HP. Именно поэтому наиболее эф фективными и в то же время самыми короткими (7 дней) являются схемы лечения, включающие в свой состав ИПП и макролиды.
22
Антисекреторные препараты, используемые в современной хирургической гастроэнтерологии
По данным С И . Пиманова (2000), эффективность тройной терапии в плане эрадикации HP достигает 90%. При проведении квадротерапии, показанной при наличии штаммов HP, устойчивых к действию известных Ц антибиотиков, эффективность эрадикации достигает 98% (в случае сохра нения чувствительности к метронидазолу) и 82% (в случае резистентно сти к метронидазолу). Особенно подчеркивается, что эффективность схем эрадикационной терапии, включающих в качестве антисекреторного пре парата Н2 -блокатор, не превышает 50%, вследствие чего не рекомендуется
к применению Маастрихтским консенсусом.
Схемы эрадикационной терапии (Maastricht 2000)
|
|
|
Тройная терапия |
|
Квадротерапия |
|
|
|
|
7 суток |
|
7 суток |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1) омепразол 20 мг х 2 раза в |
1) омепразол 20мг х 2 раза |
1) омепразол 20мг х 2 |
|||
|
сутки или |
в сутки или |
раза в сутки или |
|||
|
эзомепразол 20 мг х 2 раза в |
эзомепразол 20 мг х 2 раза |
эзомепразол 20 мг х 2 |
|||
|
сутки |
в сутки |
раза в сутки |
|||
|
|
|
|
|||
|
2) метронидазол 500 мг х 2 раза |
2) кларитромицин |
2) субцитрат висмута |
|||
|
в сутки |
500 мг х 2 раза в сутки |
120 мг х 4 раза в сутки |
|||
|
|
|
|
|||
|
3) кларитромицин 500 мг х 2 |
3) амоксициллин 1 г х 2 раза |
3) тетрациклин |
|||
|
раза в сутки |
в сутки |
500 мг х 4 раза в сутки |
|||
|
|
|
|
|||
|
Эффективность эрадикации достигает 90% |
3) метронидазол |
||||
|
|
|
|
|
500 мг х 4 раза в сутки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Эффективность эради |
|
|
|
|
|
|
кации достигает 98% |
|
|
|
|
|
|
|
|
Учитываяустановленнуюмногимиавторамипричинно-следственную связь между персистенцией HP и язвооборазованием, большое число ра бот посвящено проведению эрадикационной терапии при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях. Некоторые авторы (О.В. Кокуева, 1995, D. Graham, 1996), указывая на основополагающую роль HP в генезе язвенной геморрагии и ее рецидива, приводят данные о высокой эффективности эрадикационной терапии в плане профилактики реци дивов острых гастродуоденальных язвенных кровотечений другие ис следователи (М.Г. Гончар и соавт., 1999, Ю.С. Винник и соавт., 2002), от мечая тесную связь персистенции HP и развития осложнений язвенной
23
Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии
болезни, говорят об эффективности антихеликобактерной терапии толь ко в плане профилактики рецидивов язвенной болезни.
Различные лекарственные препараты из группы ИПП обладают не одинаковой антисекреторной активностью и клинической эффективно стью. Так, G. Hasselgren (2004), изучавший продолжительность антисе креторного эффекта омепразола, рабепразола, ланзопразола и пантопразола при однократном пероральном приеме 40 мг ИПП, установил, что длительность интрагастрального рН > 4 при приеме омепразола или ра бепразола составила 14 часов, при приеме ланзопразола — 12 часов, пантопразола - 10 часов. Оценивая клиническую эффективность ИПП при ГЭРБ и при обострении язвенной болезни как по динамике клинических симптомов, так и по эндоскопически верифицированной динамике репаративных процессов, G. Armstrong (2004), Н. Lauritsen (2003), R. Miner (2003) расположили препараты по мере уменьшения выраженности ан тисекреторного эффекта (способности к поддержанию интрагастрально го рН > 4) и по снижению клинической эффективности в следующей по следовательности: омепразол, рабепразол, ланзопразол, пантопразол.
Поворотным моментом в истории ИПП стало начало производства компанией AstraZeneca лекарственной формы омепразола (Лосек) для внутривенного введения. Данное обстоятельство сделало возможным применение ИПП в неотложной гастроэнтерологии и хирургии: при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях, после ушивания перфоративных гастродуоденальных язв, при остром панкреатите и, на конец, в случае кровотечений из эрозий и язв пищевода. Внутривенное введение омепразола оказывает дозозависимое угнетение секреции со ляной кислоты. Объем распределения независимо от функционального состояния почек составляет 0,3 л/кг, средний показатель полувыведения в терминальной фазе не зависит от длительности терапии и составляет 40 минут. При внутривенном введении биодоступность омепразола рав няется 100%, т.е. все молекулы лекарственного вещества достигают па риетальных клеток. Медиана времени для достижения рН более 4 при болюсном введении 40 и 80 мг омепразола составляет соответственно 39 и 20 мин. Для достижения стойкого и длительного повышения интрага-
24
Антисекреторные препараты, используемые в современной хирургической гастроэнтерологии
стрального рН оптимальным методом введения становится постоянная инфузия препарата с первичным введением высокой болюсной дозы. Так как протонные помпы постоянно образуются в париетальных клетках, а период полувыведения ингибиторов протонной помпы из кровотока до статочно короткий ( 1 - 2 часа), смысл непрерывной инфузии омепразола заключается в первичной инактивации всех активно секретирующих протонных помп болюсным введением с последующей инактивацией вновь образующихся протонных помп постоянным введением. После введения начальной болюсной дозы 80 мг препарат вводится постоянно в дозе 8 мг/ч, что позволяет постоянно поддерживать уровень рН в желуд ке выше 6,0.
Более чем десятилетний опыт применения парентеральной формы омепразола позволил выявить преимущества препарата, прежде всего - при жизнеугрожающем осложнении гастродуоденальных язв — остром кровотечении. В проспективных рандомизированных исследованиях Hwan-Jeng Lin (1998), P. Netzer (1999) показали, что применение омепра зола значительно более эффективно по сравнению с циметидином и фамотидином в отношении повышения рН желудочного сока и уменьшения количества повторных кровотечений из гастродуоденальных язв. Так, уже через 1 час после болюсного введения омепразола значение внутрижелудочного рН было выше 6 и поддерживалось на этом уровне в течение суток. В то же время, после болюсного введения фамотидина значение внутрижелудоного рН достигало показателя 4,5 только через 5 часов и имело тенденцию к снижению на протяжении первых суток наблюдения. Анализ результатов применения препаратов различных фармацевтиче ских групп в плане обеспечения стабильного гемостаза при ОГДЯК, про водимый в течение последних 15 лет большим числом авторов, показыва ет, что наибольшей эффективностью при гастродуоденальных кровоте чениях из хронических, острых и НПВП-индуцированных язв обладает омепразол для внутривенного введения. Наименьшая эффективность при ОГДЯК различной этиологии (за исключением острых язв) отмече на у пирензепина и фамотидина для внутривенного введения. В случае острых язв наибольшей эффективностью обладает сочетанное приме-
25
Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии
нение внутривенных форм омепразола с мизопростолом. У пациентов с кровотечением из НПВП-индуцированных язв не было отмечено случаев нестабильного гемостаза на фоне внутривенного применения омепразо ла в виде монотерапии или в сочетании с мизопростолом. В то же время, при терапии кровоточащих НПВП-индуцированных язв препаратами группы пирензепина и фамотидина состояние нестабильного гемостаза было отмечено примерно у 20% пациентов, что свидетельствует о досто верно меньшей эффективности применения этих препаратов у данной категории больных. Наименьшую эффективность пирензепина следует объяснять его наименьшей антисекреторной активностью по сравнению с препаратами других групп. С другой стороны, различную эффектив ность внутривенных форм фамотидина и омепразола нельзя объяснить только принципиальным различием антисекреторной активности этих препаратов, поскольку парентеральное введение данных препаратов в адекватных дозировках позволяет поддерживать интрагастральное рН выше 4 в течение 48-72 часов у большинства больных, что достаточно для исключения влияния кислотно-пептического фактора на прогрессирование фибриноидного некроза и обеспечения репарации язвы.
В современной клинической практике большой популярностью поль зуется препарат, долгое время являвшийся единственным ИПП для па рентерального введения - омепразол (Лосек).
Мы в повседневной клинической практике применяем следующий режим дозирования омепразола (Лосек): 1) 80 мг препарата однократно вводится внутривенно болюсно в течение 15-20 минут; 2) после болюсного введения препарат вводится внутривенно через инфузомат со скоро стью 4-8 мг/час в течение 96 часов.
26
Глава III.
Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях
Лечение гастродуоденальных кровотечений язвенной природы про должает оставаться одной из самых актуальных проблем современной не отложной хирургии, составляя до 60-80% всех геморрагических осложне ний заболеваний пищеварительного тракта. Принято считать, что не менее 10-15% населения в течение жизни страдают язвами желудка и двенадца типерстной кишки (ДПК). Вопреки оптимистичным прогнозам гастроэн терологов число пациентов с гастродуоденальными язвами имеет четкую тенденцию к росту. Так, по данным Н.А. Яицкого и соавт. (2002) число больных с гастродуоденальными язвами в Санкт-Петербурге только за два года (1995-1997 гг.) возросло среди взрослых на 9,7%, среди подрост ков - на 9,3%. Число больных, госпитализированных по поводу острых га стродуоденальных язвенных кровотечений (ОГДЯК) в период 19911997 гг. по данным тех же авторов возросло на 56%, а общая летальность в 1997 году составила 12,1%. В начале X X I столетия ситуация принципиально не изменилась: имеется устойчивая тенденция к снижению числа плано вых операций в 2-2,5 раза (в специализированных хирургических отде лениях эта динамика еще более выражена - в 6-12 раз) при одновремен ном увеличении количества неотложных оперативных вмешательств по поводу кровоточащих и перфоративных язв (Я.С. Березницкий, 2006, В. Ф. Саенко, 2002), летальность при которых составляет от 5,6 до 20,4% (N. Н. Chou и соавт., 2000; A. Garripoli и соавт., 2000; Т. Sillakivi и соавт., 2001). По данным главного хирурга Департамента здравоохранения г. Москвы в 2006 году послеоперационная летальность при ОГДЯК составила 17,6% с разбросом показателя в разных клиниках от 5,9% до 33,5%.
27
Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии
При анализе сообщений западноевропейских и американских авторов нельзя не заметить диссонанс между тревожной отечественной статисти кой и относительно благодушным воззрением на проблему зарубежных авторов. Так, например, распространенность язвенной болезни в настоя щее время составляет в США 2,5%. Американские авторы прямо ука зывают, что для контроля над ОГДЯК вполне достаточны эффективная антисекреторная терапия и эндогемостаз, серьезно не обсуждая необхо димость оперативного лечения таких пациентов. Тем не менее, известно, что расходы, связанные с лечением больных язвенной болезнью в США составляют $3,1 млрд., занимая 4 - е место после расходов, связанных с лечением гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, желчнокаменной болезни и колоректального рака. Возможно, это связано не столько с яз венной болезнью, сколько с увеличением числа пациентов с язвами, вы званными приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП-индуцированными язвами). Различное отношение к значимости проблемы ОГДЯК русско- и англоязычных авторов находит свое выраже ние даже в терминологии. В англоязычнй литературе принято все пище водные и гастродуоденальные кровотечения подразделять на варикозные (variceal bleeding) и неварикозные (nonvariceal bleeding) (рис. 2.1.). В отече ственных работах традиционно кровотечения из верхнего отдела пищева рительного тракта разделяют на язвенные и неязвенные. Этим самым под черкиваются приоритеты при обсуждении проблемы гастродуоденаль ных кровотечений: для России и ближнего зарубежья - кровотечения из гастродуоденальных язв, для Западной Европы и США - кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка при синдроме порталь ной гипертензии. В этой связи обращение к работам отечественных авто ров, с максимальной объективностью отражающим истинное положение дел по ОГДЯК, нам представляется более целесообразным. С другой сто роны игнорировать зарубежные взгляды на проблему, особенно в части высоких лечебных технологий, было бы некорректным.
В настоящее время по этиологическому критерию ОГДЯК дифферен цируют на:
1) кровотечения, являющиеся осложнением язвенной болезни.
28
Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях
2) кровотечения из острых стресс-язв,
3) кровотечения из НПВП-индуцированных язв.
Рис. 2.1. |
а) язвенное кровотечение (язва малой |
кривизны желудка), |
б) неязвенное |
кровотечение (варикозно расширенные |
вены дна желудка |
|
при синдроме портальной гипертензии) |
Первые описания острых желудочно-кишечных кровотечений при надлежат перу Гиппократа, Галена, Цельса и Авиценны. Однако точ ная связь между уже известной в ту пору гастродуоденальной язвой и желудочно-кишечным кровотечением установлена не была, что ил люстрирует любопытный исторический факт: вначале было описано осложнение, а лишь впоследствии - сам субстрат болезни. Впервые же язву желудка как источник профузного кровотечения, явившегося при чиной смерти больного, описал в 1704 году Littre. Предметом нашей на циональной гордости может являться первое систематизированное опи сание язвенной болезни и ее осложнений, прежде всего - кровотечения, изложенное Федором Уденом в «Академических чтениях по хрониче ским болезням» в 1816 году. С 30-х годов практически до конца XIX века кровотечение было принято считать непременным атрибутом язвенной болезни, входящим вместе с болью и рвотой в так называемую триаду Крювелье (Cruveilhier, 1829).
29