3 курс / Фармакология / Антисекреторные препараты

Глава V.

Антисекреторные препараты в комплексном лечении острого панкреатита

Острый панкреатит - острое асептическое воспаление ткани подже­ лудочной железы демаркационного типа, в основе которого лежат острая дистрофия, ферментная аутоагрессия с некробиозом панкреатоцитов и последующим исходом в некроз ткани железы и окружающих структур с присоединением эндогенной вторичной гнойной инфекции или в склероз поджелудочной железы с атрофией ее железистого аппарата.

В современной клинике ургентной хирургии острый панкреатит за­ нимает третье место по числу экстренно госпитализированных больных, уступая лишь острому аппендициту и острому холециститу. Несмотря на постоянное совершенствование лечебной тактики и внедрение новых диа­ гностических и лечебных технологий, на протяжении последнего десяти­ летия летальность при остром панкреатите колеблется в пределах 7-15%, а при деструктивных формах панкреатита достигает 40-80%.

На сегодняшний день опубликовано колоссальное количество работ, посвященных проблеме острого панкреатита. Однако до сих пор боль­ шинство положений относительно этиологии, патогенеза, классифика­ ции и лечебной тактики при данной патологии остаются весьма дискутабельными. Принято считать, что острый панкреатит является полиэ­ тиологическим заболеванием. При этом американские авторы основной его причиной считают злоупотребление алкоголем, немецкие - желчно­ каменную болезнь, китайские и вьетнамские авторы - аскаридоз. Тем не менее, традиционно выделяют две группы этиологических факторов данного заболевания. К первой группе относятся факторы, определяю­ щие нарушение оттока панкреатического секрета из ацинусов по внутри-

100 —

Антисекреторные препараты в комплексном лечении острого панкреатита

дольковым протокам в главный панкреатический проток и далее в ДПК, что приводит к резкому повышению давления в протоковой системе под­ желудочной железы (гипертензионно-протоковые факторы). Внутрипротоковая гипертензия возникает при спазме, воспалительных, рубцовых

инеопластических стенозах большого дуоденального сосочка, том числе

исфинктера Одди, холедохолитиазе. Спазм сфинктера Одди может быть следствием как различных нервно-рефлекторных влияний с рецепторов гепатогастродуоденальной зоны, так и непосредственного раздражения симпатического и парасимпатического отделов нервной системы. Воз­ буждение блуждающего нерва обуславливает гиперсекрецию панкреати­ ческого сока, спазм сфинктера Одди, возникновение стаза и гипертензии в системе панкреатических протоков. Установлено, что длительный прием алкоголя в относительно больших дозах непосредственно вызывает по­ вышение давления в мелких протоках поджелудочной железы. Этиологи­ ческие факторы, относящиеся ко второй группе, приводят к первичному поражению ацинарных клеток в условиях нормального внутрипротокового давления (первично ацинарные факторы). Известно, что первичное поражение ацинарных клеток поджелудочной железы может возникать при локальных расстройствах гемоперфузии, аллергических реакциях, метаболических нарушениях, гормональном дисбалансе, токсических воздействиях, инфекциях, травме поджелудочной железы. Роль алимен­ тарного этиологического фактора острого панкреатита может быть сведе­ на к следующему. Пища, богатая белками и жирами, алкоголь вызывают выраженную секрецию панкреатического сока, богатого белком и бедного бикарбонатами, что при неадекватном оттоке может служить причиной развития алиментарного панкреатита.. Усиленная секреторная деятель­ ность ацинарных клеток при чрезмерных пищевых раздражениях или при употреблении бедной белком пищи сопровождается необратимыми внутриклеточными повреждениями ацинарного аппарата и развитием метаболического панкреатита. Отмечено, что чрезмерное употребление богатой белками пищи может приводить к сенсибилизации организма белковыми метаболитами, что приводит к развитию аллергического пан­ креатита. Таким образом, основными этиологическими факторами остро-

101

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

го панкреатита можно назвать следующие: желчнокаменная болезнь, патология терминального отдела общего желчного протока и БДС, злоу­ потребление алкоголем, травмы (в т.ч. и операционные) поджелудочной железы, сосудистые заболевания, нарушения обмена веществ, инфекции, интоксикации, аутоаллергические состояния. Экспериментально пока­ зано и подтверждено клинически, что наиболее тяжелые формы острого панкреатита развиваются при сочетании трех этиологических факторов:

1.гиперсекреции;

2.острой внутрипротоковой гипертензии;

3.внутриканальцевой активации панкреатических ферментов.

Патогенез острого панкреатита в настоящее время также остается

предметом острых дискуссий. Считается, что к развитию острого панкре­ атита приводит нарушение внутриклеточного образования и транспорта ферментов поджелудочной железы, а также интраацинарная активация проферментов гидролазами. Пусковым механизмом патологических ре­ акций, являющихся основой воспалительно-некротического поражения поджелудочной железы, служит высвобождение из ацинарных клеток ак­ тивированных панкреатических ферментов, в норме присутствующих в виде неактивных проферментов. При этом сегодня принято считать, что процессы аутолиза первично обусловлены действием именно липолитических ферментов. Активация липаз происходит при контакте профермен­ тов последних с желчными кислотами и энтерокиназами. Данная ситуа­ ция возникает при гидравлической деструкции ацинусов вследствие вну­ трипротоковой гипертензии, которая является, в основном, следствием

гиперсекреции поджелудочной железы и билиарно-панкреатического или дуодено-панкреатического рефлюкса при стенозе или недостаточно­ сти сфинктера Одди и дуоденальной гипертензии. Предполагается, что алкоголь оказывает не только непосредственный токсический эффект на панкреатоциты, но также вызывает образование белковых микроконгло­ мератов, окклюзирующих мелкие панкреатические протоки. Заметим, что липаза поджелудочной железы не повреждает здоровую клетку. По­ вреждение обусловлено действием фосфолипазы А, приводящим к де­ струкции клеточных мембран, что делает возможным проникновение в

102

Антисекреторные препараты в комплексном лечении острого панкреатита

клетку липазы. При реализации данного механизма формируются локусы жирового панкреонекробиоза с перифокальным демаркационным валом. Если патобиохимический процесс ограничивается этим, то формируется жировой панкреонекроз. В том случае, если при чрезмерном накоплении в ткани железы жирных кислот рН достигает 3,4-4,3, происходит транс­ формация внутриклеточного трипсиногена в трипсин. При этом трипсин активирует проферменты лизосом, а также другие протеиназы, вызы­ вающие протеолиз панкреатоцитов. Активированная эластаза лизирует стенки сосудов, междольковые соединительнотканные перемычки, что способствует быстрому распространению ферментного аутолиза в под­ желудочной железе и в окружающих структурах. Под действием трип­ сина активизируются все проферменты поджелудочной железы (эластазы, карбоксипептидазы, профермент химотрипсина), проферменты калликреин-кининовой системы, фибринолитические ферменты и профакторы гемокоагуляции, что, в конечном счете, приводит к местным и общим патобиохимическим расстройствам с возможным финалом в виде синдрома полиорганной недостаточности. Принято выделять доинфекционную стадию заболевания, при которой формируются асептические воспалительные и некротические очаги (рис. 4.1), и фазу инфекционных осложнений - инфицированный панкреонекроз, инфицированный пан­ креонекроз с панкреатогенным абсцессом, забрюшинная флегмона.

Рис. 4.1. Секционный препарат:

тотальный геморрагический панкреонекроз (из Current Medicine)

103

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Таким образом, одним из основополагающих моментов комплекса па­ тологических реакций, объединяемых понятием «острый панкреатит», служит внутрипротоковая гипертензия в поджелудочной железе. При

Традиционной классификацией острого панкреатита, принятой прак­ тическими хирургами, является клинико-морфологическая классифика­ ция, выделяющая острый отечный панкреатит и деструктивные формы панкреатита - жировой панкреонекроз, геморрагический панкреоне­ кроз, а также предусматривающая возможное развитие ранних и поздних осложнений. С.Ф. Багненко, А.Д. Толстой, А.А. Курыгин (2004) выделяют следующие клинические формы острого панкреатита, соответствующие патофизиологической фазности его течения:

I фаза - ферментативная, составляет первые пять суток заболева­ ния. В этот период происходит формирование панкреонекроза различной протяжённости, развитие эндотоксикоза (средняя длительность гиперферментемии составляет 5 суток), а у части пациентов - полиорганной недостаточности и эндотоксинового шока. Максимальный срок форми­ рования панкреонекроза составляет трое суток, после этого срока он в дальнейшем не прогрессирует. Однако при тяжёлом панкреатите период формирования панкреонекроза гораздо меньше (24-36 часов). Целесоо­ бразно выделять две клинические формы: тяжёлый и нетяжёлый острый панкреатит.

•Тяжёлый острый панкреатит. Частота встречаемости 5%, ле­ тальность - 50-60%. Морфологическим субстратом тяжёлого остро­ го панкреатита является распространённый панкреонекроз (круп­ ноочаговый и тотально-субтотальный), которому соответствует эндотоксикоз тяжёлой степени.

•Нетяжёлый острый панкреатит. Частота встречаемости 95%, летальность - 2-3%. Панкреонекроз при данной форме острого пан­ креатита либо не образуется (отёк поджелудочной железы), либо носит ограниченный характер и широко не распространяется (оча-

104

Антисекреторные препараты в комплексном лечении острого панкреатита

говый панкреонекроз - до 1,0 см). Нетяжёлый острый панкреатит сопровождается эндотоксикозом, выраженность которого не дости­ гает тяжёлой степени.

II фаза - реактивная (2-я неделя заболевания), характеризуется ре­ акцией организма на сформировавшиеся очаги некроза (как в поджелу­ дочной железе, так и в парапанкреальной клетчатке). Клинической фор­ мой данной фазы является перипанкреатический инфильтрат.

III фаза - расплавления и секвестрации (начинается с 3-ей недели заболевания, может длиться несколько месяцев). Секвестры в поджелу­ дочной железе и в забрюшинной клетчатке начинают формироваться с 14-х суток от начала заболевания. Возможно два варианта течения этой фазы:

•асептические расплавление и секвестрация - стерильный пан­ креонекроз; характеризуется образованием постнекротических кист и свищей;

•септические расплавление и секвестрация - инфицированный панкреонекроз и некроз парапанкреальной клетчатки с дальней­ шим развитием гнойных осложнений. Клинической формой данной фазы заболевания являются гнойно-некротический парапанкреатит и его собственные осложнения (гнойно-некротические затёки, абсцессы забрюшинного пространства и брюшной полости, гной­ ный оментобурсит, гнойный перитонит, аррозионные и желудочнокишечные кровотечения, дигестивные свищи, сепсис и т.д.).

Следует заметить, что далеко не все авторы разделяют точку зрения об эволюции патоморфологических изменений при остром панкреатите и предполагают возможность возникновения первично-деструктивного про­ цесса (геморрагический панкреонекроз) без предшествующего острого от­ ечного панкреатита и жирового панкреонекроза. Возможно, это связано с тем, что пациенты вследствие известной социальной подоплеки госпита­ лизируются уже на стадии геморрагического панкреонекроза или при на­ личии гнойных осложнений. Тем не менее, большинством исследователей поддерживается мнение о преемственности морфологических фаз острого панкреатита. Так, М. Schein (2004) называет панкреатит «болезнью четы-

105

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

рех недель». И это вполне объяснимо, как с точки зрения патоморфологии, так и с прагматичной точки зрения практикующего американского хирур­ га. Действительно, первые две недели - настойчивое комплексное консер­ вативное лечение, в последующем периоде - оперативные вмешательства от малоинвазивных (лапароскопия, транспариетальные пункции) до весьма агрессивных (некрсеквестрэктомия, оментопанкреатобурсостомия, вскры­ тие панкреатогенных абсцессов и флегмоны забрюшинного пространства) (рис. 4.2.). Поскольку в рамках настоящего раздела автор не ставил своей целью продолжение дискуссии о лечебной тактике при остром панкреати­ те (прежде всего - о показаниях, сроках и объеме оперативного пособия), основное внимание уделено вопросу консервативного лечения пациентов с данной патологией. Следует отметить, что, по мнению целого ряда авторов (А.Д. Толстой, 2003, М. Schein, 2004), именно патогенетически обоснован­ ная комплексная консервативная терапия при остром панкреатите имеет решающее значение для исхода заболевания. Это особенно актуально при остром отечном панкреатите, поскольку предотвращает переход данной формы панкреатита в панкреонекроз. Не менее актуальной является интен­ сивная консервативная терапия при уже сформировавшихся очагах жиро­ вой или геморрагической деструкции, предупреждающая в данном случае распространение воспалительно-некротических очагов на ранее интактную ткань. Кроме того, учитывая первичную асептичность процесса при остром панкреатите в начальный период заболевания с позиций здравого смысла целесообразно именно активное терапевтическое лечение, направ­ ленное на купирование патологических процессов в самой поджелудочной железе, предупреждение и лечение синдрома панкреатогенной токсемии, профилактику гнойно-септических осложнений.

В настоящее время принципиальные положения консервативного ле­ чения острого панкреатита изложены во всех руководствах по неотлож­ ной абдоминальной хирургии. Позволим напомнить их читателю с неко­ торыми комментариями. Итак, при остром панкреатите показаны:

1. Мероприятия, направленные на угнетение экзокринной функции поджелудочной железы: А) «Холод, голод и покой» (локальная гипо­ термия, строгая диета, постельный режим); Б) Медикаментозное по-

106

Антисекреторные препараты в комплексном лечении острого панкреатита

давление панкреатической секреции: цитостатики (5-фторурацил, тегафур), ингибиторы желудочной секреции (антисекреторные препараты - Н2-блокаторы, ИПП), агонисты опиоидных рецеп­ торов (даларгин), панкреатическая рибонуклеаза, соматостатин и его синтетические аналоги (октреотид).

Рис. 4.2. Тотальный геморрагический панкреонекроз. А) Этапная некрсеквестрэктомия. Б) Операционный препарат: некротически изменен­ ные участки тела и хвоста поджелудочной железы, парапанкреатической клетчатки, мезоколон (фото R. Leischner)

107

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

2.Спазмолитическая терапия: миотропные спазмолитики (дротаверин, папаверин), холинолитики (платифиллин, атропин), инфузии глюкозо-новокаиновой смеси.

3.Мероприятия, направленные на инактивацию циркулирующих в крови панкреатических ферментов и торможение каскада реакций калликреин-кининовой системы: ингибиторы протеаз - апротинин, - аминокапроновая кислота.

4.Купирование болевого синдрома: нестероидные противовоспали­ тельные препараты, опиоидные (разумеется, за исключением мор­ фина) анальгетики, регионарные новокаиновые блокады.

5.Коррекция гиповолемических и водно-электролитных рас­ стройств, улучшение микроциркуляции, ингибирование свободнорадикального окисления: инфузии кристаллоидов, коллоидов (препараты гидроксикрахмала, желатины), перфторорганические эмульсии, альбумин, свежезамороженная плазма, специфические и неспецифические антиоксиданты.

6.Дезинтоксикационная терапия и методы афферентной детоксикации: инфузии декстранов, форсированный диурез, экстракорапоральная детоксикация (гемо-, лимфо- и энтеросорбция, плазмаферез, ультрагемофильтрация).

7.Восполнение энергетических затрат (не менее 3500 ккал/сут): па­ рентеральное питание, сбалансированное энтеральное зондовое питание.

8.Коррекция синдрома энтеральной недостаточности: профилак­ тика или купирование пареза кишечника, декомпрессия тонкой и толстой кишки, энтеральный лаваж, применение энтеросорбентов, антигипоксантов.

9.Превентивное назначение антибактериальных препаратов: цефалоспорины I I I поколения, фторхинолоны, метронидазол, при развив­ шемся панкреонекрозе - карбапенемы (меропенем).

10.Посиндромная терапия.

В работах различных авторов за последние пять-десять лет отчетли­ во прослеживается эволюция лечебной тактики у больных с острым пан-

108

Антисекреторные препараты в комплексном лечении острого панкреатита

креатитом от агрессивной хирургической до консервативной выжида­ тельной. Современный подход к лечению больных острым панкреатитом диктует необходимость выбора конкретного варианта проводимой тера­ пии с учетом стадийности течения панкреатита, принимая во внимание динамику лабораторных показателей и данных инструментальных ис­ следований - ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография. В качестве примера мы считаем воз­ можным привести в настоящей работе лечебный алгоритм ведения боль­ ных с острым панкреатитом, применяющийся в клинике общей хирургии ММА им. И.М. Сеченова (рис. 4.3.)

Следует отметить, что непременным условием лечения пациентов с любой клинико-морфологической формой острого панкреатита является соблюдение главного условия - создания покоя для поджелудочной желе­ зы. Это достигается путем подавления продукции ферментов панкреатоцитами, вследствие чего значительно уменьшается выделение ферментов, лизирующих белки (трипсин, химотрипсин, эластаза) и фосфолипидные мембраны клеток (фосфолипазы, холестеролэстераза). Таким образом, состояние покоя панкреатоцита способствует регрессу аутолиза и пред­ упреждает некротические изменения тканей. В этой связи в комплексной терапии острого панкреатита ведущее место занимают препараты, прямо или косвенно угнетающие экзокринную функцию поджелудочной желе­ зы. Максимальный лечебный эффект достигается при синергичном пода­ влении синтеза ферментов на уровне поджелудочной железы, выведении и инактивации уже циркулирующих в крови энзимов.

Исторически первым классом соединений, используемым с этой целью при остром панкреатите, явились цитостатики - 5-фторурацил, тегафур. Недостатком этих препаратов является угнетение лейкопоэза, наруше­ ние иммуногенеза, возникновение гипо- и диспротеинемии. Применение данных препаратов оправдано при верифицированном панкреонекрозе с целью максимального подавления секреторной функции поджелудоч­ ной железы и тем самым снижения уровня панкреатических ферментов в плазме. Ранее для ингибирования секреции поджелудочной железы ши­ роко применялись препараты класса ингибиторов протеаз, но в настоящее

109