3 курс / Фармакология / Антисекреторные препараты

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

лучавших омепразол и плацебо, по частоте повторных эндоскопических исследований (seu - частоте рецидивов кровотечения), необходимости гемотрансфузий, экстренных оперативных вмешательств, а также по пока зателю общей летальности (летальные исходы в обеих группах пациентов не были непосредственно связаны с кровотечением). Тем не менее, авторами была выявлена достоверно меньшая продолжительность пребывания в стационаре пациентов, получавших омепразол.

На основании полученных данных J. Y. Lau и соавт. был сделан вывод о том, что парентеральное введение высоких доз омепразола до проведения эндоскопического исследования уменьшает число пациентов с продол­ жающимся на момент эндоскопии кровотечением (Forrest I) и, соответственно, необходимость в проведении эндогемостаза. Авторы подчерки­ вают, что терапию омепразолом и эндоскопическое воздействие следует рассматривать не как альтернативные мероприятия, а как неотъемлемые составные части программы ведения больных с гастродуоденальными кровотечениями. Кроме того, авторы посчитали своим долгом отметить наличие потенциальной нерепрезентативности выборки пациентов в ис­ следовании. Это касалось искусственного уменьшения числа пациентов с НПВП-индуцированными язвами (одновременное проведение исследо­ вания по данной нозологии), а также заметно большее, чем в общей по­ пуляции число пациентов с варикозно расширенными венами пищевода, связанное с эндемичностью Гонконга по заболеваниям печени.

Таким образом, приведенные исследования позволили сделать вывод о высокой эффективности омепразола в плане обеспечения стабильного гемостаза при гастродуоденальных кровотечениях. Однако, особенности каждого отдельно взятого исследования (прежде всего - применение оме­ празола при неязвенных кровотечениях) очевидно, мешали получить объ­ ективную картину о реальном потенциале ИПП при гастродуоденальном язвенном кровотечении.

В 2005 году группой авторов во главе с М. Bardou и А. N. Barkun был проведен мета-анализ исследований, посвященных изучению эффективности применения парентеральной формы омепразола в режиме непре рывной инфузии (> 6 мл/ч), а также пероральной формы омепразола при

60

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

гастродуоденальных язвах, осложненных кровотечением за период с 1990 по 2003 год. Основным предметом изучения явилась эффективность тера­ пии омепразолом у пациентов с высоким риском рецидива кровотечения (Forrest I - IIb).

Мета-анализ охватывал 1855 клинических случаев в 18 исследова­ ниях. Было установлено, что непрерывная внутривенная инфузия оме­ празола достоверно снижает частоту повторной геморрагии ( 14.6%), не­ обходимость экстренных операций ( 8.4%) и общую летальность (-5,2%). Было отмечено, что частота рецидивов кровотечения при непрерывной внутривенной инфузии омепразола на 20,6% меньше, чем при примене­ нии Н2-блокаторов в аналогичном режиме. В отношении перорального приема омепразола было установлено наличие достоверных различий с плацебо только по числу рецидивов язвенного кровотечения ( 11.8%). На этом основании авторы пришли к выводу о том, что парентеральное вве­ дение омепразола в высоких дозах при эндоскопической картине Forrest I - lib достоверно снижают число рецидивов кровотечения, экстренных операций и общую летальность. Пероральный прием омепразола, снижая число рецидивов язвенной геморрагии, реально не оказывает влияния на исходы лечения. Авторами подчеркивается малая эффективность тера­ пии Н2-блокаторами при гастродуоденальных язвенных кровотечениях, связываемая с непродолжительным антисекреторным эффектом этих препаратов, проявляющимся в снижении интрагастрального рН до 3 уже к исходу 24 часов терапии, несмотря на продолжающуюся инфузию пре­ паратов. В противоположность этому поддержание интрагастрального рН выше 6 в течение всего времени терапии омепразолом объясняет прин­ ципиально более высокую эффективность данного препарата при гастро­ дуоденальных язвенных кровотечениях.

К антисекреторным средствам вообще и, в частности, к ИПП, при­ меняющимся при гастродуоденальных язвенных кровотечениях, предъ­ являются особые требования: максимально быстрое развитие гипо- и анацидного состояния (желательно «на кончике иглы»), а также паренте­ ральный путь введения препарата. Очевидно, что первое и второе условия тесно связаны между собой. Попытки перорального введения препаратов

61

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

данной группы при язвенных кровотечениях, в том числе и через назогастральный зонд в виде суспензий, изначально лишены всякого смысла. Это связано, во-первых, с необходимостью поддержания просвета желуд­ ка и ДПК «в чистоте» для обеспечения информативности последующего динамического эндоскопического контроля. Во-вторых, ингибиторы про­ тонной помпы являются кислотонеустойчивыми, что определяет необ­ ходимость заключения активной субстанции пероральных форм ИПП в капсулу или кишечнорастворимую таблетку. Очевидно в этой связи, что введение незащищенной активной формы ИПП в просвет желудка зако­ номерно приводит к ее инактивации. В-третьих, поскольку всасывание ИПП происходит в тонкой кишке, резко сниженная вследствие кровопотери моторная активность гастро-дуоденального комплекса обусловли­ вает выраженное уменьшение биодоступности ИПП. Следует признать, что единственно приемлемым вариантом проведения антисекреторной терапии при ОГДЯК является парентеральное введение лекарственных средств. Не случайно, что до недавнего времени единственным препара­ том, объединяющим в себе и возможность парентерального введения, и максимальный антисекреторный эффект, являлся омепразол (Лосек) для внутривенного введения.

Внутривенное введение омепразола оказывает дозозависимое угнетение секреции соляной кислоты. Объем распределения независимо от функционального состояния почек составляет 0,3 л/кг, средний пока­ затель полувыведения в терминальной фазе не зависит от длительности терапии и составляет 40 минут. При внутривенном введении биодоступ­ ность омепразола приближается к 100%. Медиана времени для достиже­ ния рН более 4 при болюсном введении 40 и 80 мг омепразола составля­ ет соответственно 39 и 20 мин. Для достижения стойкого и длительного повышения интрагастрального рН оптимальным методом введения оме­ празола становится постоянная внутривенная инфузия препарата с пер­ вичным введением высокой болюсной дозы. Так как протонные помпы постоянно образуются в париетальных клетках, а период полувыведения ингибиторов протонной помпы из кровотока достаточно короткий, смысл постоянной иифузии омепразола заключается в первичной инактивации

62

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

всех активно секретирующих протонных помп болюсным введением с по­ следующей инактивацией вновь образующихся протонных помп постоян­ ным введением. После введения начальной болюсной дозы 80 мг препарат вводится постоянно в дозе 8 мг/ч, что обеспечивает поддержание уровня рН в желудке более 6,0 с быстрым началом антисекреторного эффекта.

В настоящее время активно изучается возможность применения син­ тетического аналога соматостатина - октреотида - для медикаментозно­ го гемостаза при ОГДЯК. Работами A. Avgerinos (1995), В. Erstad (2001), D. Freitas (2000) было показано мощное ингибирующее влияние октреотида на желудочную секрецию. Последнее обусловлено как непосредствен­ ным тормозящим действием соматостатина на обкладочные клетки, так и паракринным ингибированием высвобождения гастрина из G-клеток. При постоянной инфузии препарата в дозе 250 мкг/кг у всех больных с исходной желудочной гиперсекрецией отмечается повышение рН с 1,3-1,5 до 5,6-6 в течение 1 суток. Клиническая эффективность применения ок­ треотида показана в работах Y. Watanabe (1988), К. Sommerville и соавт. (1990). Гемостатический эффект при легких и среднетяжелых кровотече­ ниях из хронических язв был достигнут в 88-100% случаев, при тяжелых кровотечениях - в 55-62% случаев, при кровотечениях из острых язв - в 90% случаев. И.И. Затевахин и соавт. (2001) считают, что достигаемое при введении октреотида высокое значение рН (6,0-6,3) является достаточ­ ным для профилактики рецидива кровотечения. Не указывая на связь возникновения рецидива кровотечения с развитием локальной ишемии, автор все же указывает на возникающую при введении октреотида замет­ ную редукцию спланхнического кровотока, достигающую при среднетерапевтической дозировке 28% от нормального значения и нарастающую при повышении дозы препарата. С другой стороны, F. Leung с соавт. (1989) при лазерной допплеровской флоуметрии не выявил достоверных изме­ нений перфузии слизистой желудка на фоне терапии октреотидом.

Возможности современной антисекреторной терапии, являющейся основополагающей частью фармакологического гемостаза, позволяют некоторым авторам противопоставлять фармакотерапию оперативному лечению. В ряде современных публикаций (в основном, принадлежащих

63

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

перу гастроэнтерологов-терапевтов) можно встретить утверждение о том, что на сегодняшний день антисекреторные средства могут и даже должны являться средствами окончательного гемостаза при ОГДЯК. Но практи­ кующим хирургам приходится констатировать, что, несмотря на возмож­ ность гарантированного снижения желудочной секреции, случаи неста­ бильного гемостаза даже на фоне самых современных антисекреторных средств по-прежнему имеют место. Утверждения же о всеобъемлющей роли антисекреторных препаратов в обеспечении стабильного гемостаза

ипрофилактике рецидива ОГДЯК, помимо «порождения смуты» в умах

итактических ошибок, приводят к дискредитации действительно эффек­ тивных лекарственных препаратов.

Для правильного понимания роли антисекреторных средств в той или иной клинической ситуации необходимо рассмотреть вопрос об оценке стабильности гемостаза seu прогнозировании рецидива язвенного крово­ течения. Согласно «Международным клиническим рекомендациям по ве­ дению пациентов с неварикозными кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта» («Consensus Recommendations for Managing Patients with Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding») [A. Barkun, M. Bardou, J. K. Marshall et al.,_ 2003], риск рецидива кровотечения может быть дискретно определен по ряду клинических, лабораторных и эндоскопиче­ ских критериев (табл. 2.2).

Таблица 2.2. Предикторы рецидива кровотечения («Международные клинические рекомендации по ведению пациентов с неварикозными крово­

течениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта», 2003)

64

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

Для определения значимых для возникновения рецидива ОГДЯК фак­ торов нами был проведен анализ 31 показателя (методом 2 (хи-квадрат) Пирсона) 1001 историй болезни пациентов с острыми гастродуоденаль­ ными кровотечениями язвенной этиологии. Для дискретного описания значимости выявленных факторов риска рецидива ОГДЯК в целях его прогнозирования произведена статистическая оценка влияния того или иного прогностического критерия на возникновение события (повторной геморрагии) с использованием критерия Z с поправкой Йейтса (аналог критерия Стьюдента применяемый для сравнения долевых значений). О высокой вероятности рецидива ОГДЯК (более 95%) свидетельствовали следующие признаки, выявленные при клинико-лабораторном и эндо-

65

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

скопическом обследовании пациента в момент госпитализации (данные признаки мы рассматриваем в качестве критериев облигатного рецидива язвенной геморрагии).

Клинические критерии вероятного возникновения рецидива ОГДЯК:

1.Кровопотеря III степени (см. табл.).

2.Кровопотеря IV степени

3.APACHE III > 85 баллов

Эндоскопические критерии вероятного возникновения рецидива ОГДЯК:

1.Изъязвление Dieulafoy

2.Forrest I a, lb, II а

5.Пепгпическая язва гастро-энтероанастомоза.

Статистически достоверного увеличения числа рецидивов ОГДЯК при наличии таких факторов как, например, кровопотеря I степени, величина APACHE I I I меньше 65 баллов, локализация язв по передней или задней стенкам желудка, наличие острой язвы ДПК менее 5 мм в диаметре не происходит.

Оценка тяжести кровопотери (В.К. Гостищев, М.А. Евсеев, 2004)

66

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

* - в ситуации, когда имеется несоответствие критериев 1 и 2 группы, оценку тяжести кровопотери следует проводить с учетом показателей, в наибольшей степени отличных от нормальных значений.

Следует отметить, что альтернативная оценка угрозы рецидива ОГДЯК (высокий - низкий риск рецидива) уже по определению является упрощенной, поскольку не охватывает все возможные аспекты патогенеза повторной геморрагии (дистрофия - потенциально обратимый некроби­ оз - ишемический некроз) и варианты лечебной тактики (консервативное лечение - динамическое наблюдение - неотложная операция).

В этой связи в повседневной клинической практике мы используем комплексную систему клинико-эндоскопического прогнозирования ре­ цидивов ОГДЯК, предусматривающую дифференцировку угрозы повтор­ ной геморрагии на три степени (табл. 2.3): I I I , максимальную степень, при которой рецидив кровотечения неизбежен, II степень, при которой реци­ див кровотечения потенциально возможен, и I, минимальную степень, при которой вероятность рецидива практически отсутствует.

Принципиальным преимуществом данной системы прогнозирования на наш взгляд является возможность интегральной оценки эндоскопи­ ческих и клинических признаков, свидетельствующих об угрожающей повторной геморрагии, в различных сочетаниях. Разделение угрозы ре­ цидива геморрагии на три степени имеет непосредственное значение в вы­ боре лечебной тактики при ОГДЯК. Так, при I I I , максимальной, степени

67

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

угрозы рецидива ввиду очевидной бесперспективности консервативного гемостаза показано неотложное оперативное вмешательство. При II сте­ пени показано наблюдение с повторной оценкой стабильности гемостаза в динамике. При I, минимальной, степени угрозы рецидива, когда предпо­ сылок для нестабильного гемостаза нет, неотложное оперативное вмеша­ тельство не показано (рис. 2.8.).

Таблица 2.3. Система прогнозирования угрозы рецидива ОГДЯК по клинико-лабораторным и эндоскопическим критериям (В.К. Гостищев, М.А. Евсеев, 2005)

Теоретическим обоснованием данной системы прогнозирования яв­ ляется положение о том, что рецидив ОГДЯК имеет своей патофизиоло­ гической основой ишемический некроз расположенных в глубине периуль­ церозной зоны тканей с аррозией стенки крупных сосудов мышечного и подслизистого слоев, возникающий на фоне обусловленной кровопотерей циркуляторной гипоксии. Непосредственной основой ишемического не­ кробиоза и некроза является окислительный стресс с активизацией про­ цессов свободнорадикального окисления и относительной недостаточ-

68

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

ностью системы тканевых антиоксидантов [В.К. Гостищев, М.А. Евсеев, 2003] (рис. 2.9.). |

Рис. 2.8. Дифференцированная лечебная тактика при гастродуоденаль­ ных язвенных кровотечениях, основанная на прогнозировании рецидива кровотечения

Для оценки клинической эффективности антисекреторных препаратов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях и определении их роли в той или иной клинической ситуации был проведен анализ ста­ бильности гемостаза у 962 пациентов на фоне применения данных лекар­ ственных средств при выполненном по показаниям эндогемостазе. Кри­ терием клинической эффективности применения препаратов являлось достижение состояния стабильного местного гемостаза, т.е. отсутствие у пациентов рецидива кровотечения и угрозы рецидива кровотечения как повода для выполнения срочных оперативных вмешательств. Применя­ лись следующие лекарственные препараты:

69 -