3 курс / Фармакология / Антисекреторные препараты

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

через назогастральный зонд (М. Lasky et al., 1998, J. Phillips et al., 1996). Од­ нако в связи с малым числом наблюдений эффективность пероральных ИПП для профилактики стресс-язв формально не была доказана. В свою очередь хотим еще раз подчеркнуть, что попытки перорального введения антисекреторных препаратов, в том числе и через назогастральный зонд в виде суспензий, у больных в критических состояниях (острая кровопо­ теря, сепсис, острая сердечная или дыхательная недостаточность), на наш взгляд, изначально лишены всякого смысла. Это связано с целым рядом обстоятельств. Во-первых, ингибиторы протонной помпы являются кислотонеустойчивыми соединениями, инактивирующимися при контакте с соляной кислотой, что и определяет необходимость заключения активной субстанции пероральных форм ИПП в капсулу или желатиновую обо­ лочку. Введение незащищенной активной формы ИПП в виде суспензии в просвет желудка закономерно приводит к ее инактивации. Во-вторых, поскольку всасывание ИПП происходит в тонкой кишке, сниженная вследствие кровопотери, перитонита или полиорганной недостаточности моторная активность гастродуоденального комплекса и тонкой кишки обусловливает выраженное уменьшение биодоступности ИПП. A. Dunn et al. (1999), D. Heyland et al. (1995) указывают, что вводимые в виде су­ спензии ИПП могут обладать нестабильной биодоступностью и требуют от больного адекватной абсорбтивной активности, которая в критических состояниях часто меняется. В-третьих, для обеспечения информативно­ сти динамического эндоскопического контроля необходимо поддержа­ ние просвета желудка и двенадцатиперстной кишки «в чистоте». В этой связи следует признать, что единственно приемлемым вариантом прове­ дения антисекреторной профилактики стрессового эрозивно-язвенного повреждения гастродуоденальной зоны является лишь парентеральное введение ингибиторов протонной помпы.

Реальная возможность профилактического применения ИПП «без оговорок» возникла с появлением в клинической практике омепразола для парентерального введения (Лосек). К настоящему времени как зару­ бежными, так и отечественными авторами уже накоплен значительный опыт использования омепразола для внутривенного введения в качестве

130

Профилактика стрессового эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны

превентивного мероприятия у больных с повышенным риском возник­ новения гастродуоденальных стресс-язв. М. Fennerty и соавт. (2002), Р. Laterre и соавт. (2001), М. Levy (1997) на основании собственных исследо­ ваний указывают, что применение внутривенного омепразола позволяет проводить эффективную профилактику стресс-повреждений желудка у больных в критических состояниях. Омепразол, вводимый внутривен­ но болюсно в дозе 40 мг каждые 6 ч или в виде постоянной инфузии со скоростью 8 мг/ч, более эффективен, чем Н2 -блокаторы фамотидин или ранитидин (50 мг внутривенно 3 раза в сутки), так как только омепразол устойчиво поддерживает рН в желудке >6,0 в течение всего времени ин­ фузии. Б.Р. Гельфанд и соавт. (2004) утверждают, что для профилактики стресс-повреждений желудка у больных в критических состояниях доста­ точно инфузии 40 мг омепразола 2 раза в сутки в течение всего периода ри­ ска, но не менее 3 дней. Для профилактики аспирационного повреждения легких при вводной анестезии целесообразно однократное применение 40 мг омепразола.

Рядом исследователей (исходя больше из теоретических умозаключе­ ний) высказывается опасение в том, что повышение внутрижелудочного рН может усиливать бактериальную колонизацию в ротоглотке и явиться фактором риска развития нозокомиальной пневмонии. Однако работами W. Geus (2000), D. Cook и соавт. (1991,1996,1998) и М. Tryba и соавт. (1991) доказано, что колонизация бактерий в желудке редко приводит к пато­ логической колонизации бактерий в ротоглотке, и риск развития нозоко­ миальной пневмонии при применении ингибиторов протонной помпы не увеличивается.

Для определения режима профилактического введения ингибиторов протонной помпы целесообразно использовать прогностические кри­ терии риска развития гастродуоденальных стресс-язв, предложенные D. Cook в 1994 году (табл. 5.1).

При этом в том случае, если сумма RR у конкретного больного равна или превышает значение 2, то показано применение омепразола в/в по схеме: 40 мг два раза в сутки болюсно или непрерывная инфузия препара­ та со скоростью 4 мг/час.

131

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Таблица 5.1. Значимость факторов риска развития гастродуоденаль­ ных стресс-язв у больных в критических состояниях

Втом случае, если сумма RR у конкретного больного меньше значения 2, то показано применение омепразола в/в по схеме: 40 мг один раз в сутки бо­ люсно или непрерывная инфузия препарата со скоростью 2 мг/час. При этом алгоритм профилактики стрессового эрозивно-язвенного повреждения га­ стродуоденальной зоны будет выглядеть следующим образом (рис. 5.4.).

Взаключение остановимся на еще одном аспекте профилактики стресс-повреждений гастродуоденальной зоны, а именно - на фармакоэкономической значимости профилактики. Отечественных исследований по данному вопросу до настоящего времени не проводилось. Напротив, иностранными коллегами, для которых в понятие адекватности лечения неизменно включена его стоимость, продемонстрировано, что при отсут­ ствии полноценной профилактики у больных группы риска по стрессязвам «скупой вынужден платить дважды». Так, S. Conrad et al. (2002) ука­ зывает, что при возникшем кровотечении из стресс-язвы больному, нахо­ дящемуся в отделении интенсивной терапии потребуется дополнительно 7 гематологических исследований, 11 единиц эритроцитарной массы, не менее двух эндоскопических исследований. D. Heyland и соавт. (1995) при аналогичных обстоятельствах отметили увеличение срока нахождения пациента в отделении интенсивной терапии до 11,4 суток, а необходимо­ го срока применения противоязвенных средств - до 23,6 суток. J. Delvin (1999) установил, что профилактическое применение парентеральной

132

Профилактика стрессового эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны

формы омепразола у пациентов группы риска сокращает в последующем финансовые затраты на 80% по сравнению с аналогичной группой паци­ ентов, которым профилактика не проводилась. В. Erstad (1997) отметил, что средняя стоимость лечения одного пациента из группы риска по воз­ никновению стресс-язв без профилактики стрессового повреждения со­ ставляет $19850, а с использованием антисекреторной профилактики - $15812. Более того, если затраты на профилактическое парентеральное применение Н2 -блокаторов (фамотидин) составили $2275, то затраты на применение ингибиторов протонной помпы (омепразол) - всего $1417.

Таким образом, высокая частота стрессовых эрозивно-язвенных по­ ражений гастродуоденальной зоны и колоссальные цифры летальности

133

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

от язвенных кровотечений требуют облигатного проведения адекватных профилактических мероприятий у больных, находящихся в критиче­ ских состояниях. Основным компонентом данной профилактики явля­ ется превентивное введение пациентам группы риска по возникновению стресс-язв парентеральных антисекреторных препаратов. Препаратом выбора как с точки зрения клинической эффективности и безопасности применения, так и с позиций фармакоэкономической обоснованности яв­ ляется омепразол для внутривенного введения.

134

Глава VI.

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

В2009 году фармацевтической компанией AstraZeneca предоставлена возможность применения в российской клинической практике препарата эзомепразол 40 мг для внутривенного введения (Нексиум в/в®) .

Втечение последних 5 лет эзомепразол используется отечественны­ ми гастроэнтерологами в форме таблеток, содержащих 20 или 40 мг ак­ тивного вещества. Как зарубежными, так и российскими клиниками к сегодняшнему дню уже накоплен значительный опыт применения пероральной формы эзомепразола в лечении кислотозависимых заболеваний, прежде всего - гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и язвенной болезни. Результаты клинической апробации эзомепразола позволяют утверждать, что с его разработкой был сделан новый шаг в развитии инги­ биторов протонного насоса. Эзомепразол по антисекреторной эффектив­ ности превосходит все существующие ныне ИПП, в том числе, и «золотой стандарт» - омепразол. При этом известно, что секрет эффективности эзомепразола в лечении заболеваний, связанных с повышенной кислот­ ностью, кроется в более высокой биологической доступности препарата по сравнению с омепразолом. Практическая значимость этого факта, пре­ жде всего, в том, что эзомепразол гораздо эффективнее и быстрее пода­ вляет секрецию соляной кислоты, а его действие более продолжительное по сравнению с омепразолом. Эзомепразол медленнее метаболизируется

впечени, благодаря чему в плазме остаётся большее, по сравнению с оме­ празолом, количество препарата для подавления работы протонных на­ сосов желудка.

135

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

По данным J. Richter (2001) и P. Kahrilas и соавт. (2000), более высокая эффективность Нексиума в дозе 40 мг/сут. по сравнению с омепразолом в дозе 20 мг/сут. у пациентов с ГЭРБ, доказанная в клинических исследова­ ниях, связана с особенностями метаболизма этого препарата.

В то же время, по результатам мультицентровых рандомизированных контролируемых исследований, другие ИПП не превосходят по эффек­ тивности омепразол в лечении этого заболевания. N. Vakil (2001) и N. Talley (2000) приводят данные об эффективности использования эзомепразола для длительной поддерживающей терапии пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью без эзофагита в дозе 20 мг в режиме «по требованию». В среднем, в этих исследованиях пациенты принимали по 1 таблетке Нексиума в 1-2 дня. Такое поддерживающее лечение в течение 6 месяцев позволяло надежно контролировать симптомы заболевания при­ мерно у 88% больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

Ю.В. Васильевым и соавт. (2002), N. Talley (2000), Z. Tulassay (2000) установлена высокая эрадикационная эффективность (частота эради­ кации - 86%) 7-дневной антихеликобактерной схемы с амоксициллином (2 г/сут.) и кларитромицином (1 г/сут.) при включении в них эзоме­ празола в дозе 20 мг 2 раза в сутки. Также была показана возможность достижения в течение 3 недель рубцевания язвы двенадцатиперстной кишки у большинства больных (91%) без последующей монотерапии ИПП. Такая эффективность терапии превосходит пороговое значение (80%) частоты эрадикации, определяющее возможность использования данной схемы в качестве антихеликобактерной терапии первого ряда (The Maastricht Consensus Report, 1997). В многоцентровых исследова­ ниях по использованию эзомепразола в эрадикационных схемах уста­ новлено, что частота нежелательных явлений была такой же, как и при использовании схем с омепразолом (около 15%) (J. Richter et al., 2001; N. Vakil, 2001; P. Kahrilas, 2000). К ним относятся тошнота, головная боль, диарея, метеоризм. Частота нежелательных явлений, зарегистрирован­ ных в исследованиях с тройной терапией, была значительно выше, чем в исследованиях, где участвовали пациенты с ГЭРБ. Это объясняется тем, что в частоту побочных эффектов тройной терапии существенный

136

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

вклад в нее внесли антибиотики - амоксициллин и кларитромицин (Z. Tulassay, 2000).

При использовании эзомепразола в течение 6 месяцев крайне редко развиваются атрофия и кишечная метаплазия желудочного эпителия, случаев развития его дисплазии и образования карциноидов не выявлено (R. Genta, 2000).

Ю.В. Линевским и соавт. (2004) получены предварительные данные об эффективности использования Нексиума в лечении обострений хрониче­ ского рецидивирующего панкреатита, которая, по-видимому, достигается опосредованно за счет уменьшения секреторной активности поджелудоч­ ной железы в результате снижения образования секретина в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, как следствие подавления продук­ ции соляной кислоты париетальными клетками желудка.

Таким образом, терапевтами-гастроэнтерологами сформулированы следующие характерные особенности пероральной формы эзомепразола (Нексиума):

- более длительный и предсказуемый антисекреторный эффект;

-эзомепразол (Нексиум) обеспечивает более высокую частоту зажив­ ления эзофагита через 4 и 8 недель по сравнению с омепразолом и лансопразолом;

-стойкое купирование симптомов ГЭРБ на фоне Нексиума достигает­

ся быстрее, чем при использовании омепразола и лансопразола; - эзомепразол (Нексиум®) — единственный ИПП, который может

быть рекомендован для приема «по требованию», для поддерживающей терапии неэрозивной ГЭРБ;

- 7-дневная тройная терапия с амоксициллином и кларитромицином на основе Нексиума обеспечивает эрадикацию Н. pylori и способствует за­ живлению пептической язвы двенадцатиперстной кишки без необходимо­ сти проведения последующей антисекреторной терапии;

- Нексиум хорошо переносится и имеет оптимальный профиль безо­ пасности. Побочные эффекты при его применении развиваются редко, обычно слабо выражены и преходящи, не зависят от дозы.

137

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

На сегодняшний день зарегистрированными показаниями к примене­ нию парентеральной формы эзомепразола являются ГЭРБ, а также про­ филактика и лечение пептических язв, связанных с приемом нестероид­ ных противовоспалительных препаратов, при невозможности перораль­ ного приема препарата. Однако, совершенно очевидно, что парентераль­ ная форма препарата подходит для решения задач именно неотложной гастроэнтерологии, прежде всего - лечения пациентов с осложненными кровотечением эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной зоны и пациентов после ушивания перфоративных гастродуоденальных язв. В этой связи весьма небезынтересным является прогнозирование по­ тенциальных возможностей парентеральной формы эзомепразола при указанных патологических состояниях, основанное, с одной стороны, на имеющихся данных относительно особенностей фармакокинетики и фармакодинамики препарата и, с другой стороны, на сравнении по данным параметрам эзомепразола и омепразола для внутривенного применения при известной клинической эффективности последнего.

По своей химической структуре эзомепразол является оптическим левовращающим S-изомером омепразола и снижает секрецию кислоты в желудке путем специфического ингибирования кислотного насоса в па­ риетальных клетках. S- и R-изомер омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью. Эзомепразол — первый ингибитор протон­ ного насоса, представляющий собой чистый изомер; все другие ингибито­ ры протонного насоса являются смесью изомеров (рацематами) (рис. 6.1).

Целенаправленный химический синтез изомеров с заданной простран­ ственной ориентацией стал возможен благодаря целому ряду открытий последнего десятилетия XX века. За создание технологии химического синтеза и промышленного производства отдельно право- и левовращающих изомеров в 2001 году Ryoji Noyori, William Knowles и К. Barry Sharpless были удостоены Нобелевской премии по химии.

После поступления в системный кровоток молекулы эзомепразола транспортируется к месту действия париетальной клетке слизистой оболочки желудка, и путем диффузии накапливается в просвете секре­ торных канальцев. Здесь эзомепразол трансформируется в активную

138

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

форму — сульфенамид, благодаря чему становится возможным его свя­ зывание с тиоловыми группами цистеина в составе протонного насоса и ингибирование Н+/К+-АТФ-азы, что приводит к блокированию секреции соляной кислоты в желудке. Эзомепразол подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию соляной кислоты. При введении препарата в дозе 20 мг через 1 час максимальная концентрация соляной кислоты по­ сле стимуляции пентагастрином снижается на 90%.

Эзомепразол — S-изомер

Омепразол — S+R-изомеры

Рис. 6.1. Структурные отличия эзоомепразола и омепразола

Характерные особенности выраженной антисекреторной активности эзомепразола, отличающие его от других ИПП, имеют в своей основе особенности его фармакокинетики, а именно - его метаболизма. Эзоме­ празол полностью метаболизируется посредством системы цитохрома Р450 (CYP450) с ключевым участием таких его изоформ, как CYP2C19 и CYP3A4. Ни один из основных метаболитов не обладает кислотоснижающей активностью; в моче в неизмененном виде выявляется <1% от общего количества введенного препарата. Почти 80% принимаемой внутрь дозы

139