4 курс / Общая токсикология (доп.) / TOKSIKOLOGIYa_BLOK_2
.pdf1. Токсикометрия: определение, направления. Уровни действия токсиканта на организм. Методы определения токсикометрических параметров. Зависимость
«доза-эффект».
СТР. 37-41
Токсикометрия – раздел токсикологии, в рамках которого оценивается токсичность.
Измерение токсичности означает определение КОЛИЧЕСТВА вещества, действуя в котором оно вызывает различные формы токсического процесса. Чем в меньшем количестве вещество инициирует токсический процесс, тем оно токсичнее.
Выделяют теоретическую и практическую токсикометрию.
Теоретическая токсикометрия - область токсикологии, разрабатывающая и совершенствующая методы количественной оценки токсичности химических веществ.
Практическая токсикометрия - это повседневная деятельность токсикологов по определению количественных характеристик токсичности различных веществ.
Определение количественных характеристик токсичности вещества осуществляется в экспериментах на лабораторных животных, а затем уточняется
(применительно к человеку) в условиях клиники и/или в ходе популяционных исследований (эпидемиологические методы исследования).
В процессе токсикометрических исследований определяют токсические дозы,
токсические концентрации, токсодозы, действуя в которых вещества вызывают различные неблагоприятные эффекты (нарушают работоспособность, вызывают заболевание или смерть и т.д.).
Количество вещества, попавшее во внутренние среды организма и вызвавшее токсический эффект, называется токсической дозой (D). Токсическая доза выражается в единицах массы токсиканта на единицу массы организма (мг/кг).
Количество вещества, находящееся в единице объема (массы) некоего объекта окружающей среды (воды, воздуха, почвы), при контакте с которым развивается токсический эффект, называется токсической концентрацией (С). Токсическая концентрация выражается в единицах массы токсиканта на единицу объема среды
(воздуха, воды) - (мг/л; г/м3) или единицу массы среды (почвы, продовольствия) - (мг/кг).
Для характеристики токсичности веществ, действующих в виде пара, газа или аэрозоля часто используют величину, обозначаемую как токсодоза (W). Эта величина учитывает не только содержание токсиканта в воздухе (токсическую концентрацию), но и время пребывания человека в зараженной атмосфере. Расчет величин токсодозы
предложен немецким химиком Габером в начале 20-го века, для оценки токсичности боевых отравляющих веществ:
W = ct , где W - токсодоза, с - концентрация вещества в окружающем воздухе, t - время действия вещества.
Единицы измерения токсодозы - мг мин/м3.
В военной токсикологии, как правило, оценивают три уровня эффектов, развивающихся при действия токсиканта на организм:
- смертельный: характеризуется величиной летальной дозы (концентрации) – LD (LC); - непереносимый: характеризуется величиной дозы (концентрации), вызывающей существенное нарушение дееспособности (транзиторную токсическую реакцию) – I D
(IС);
- пороговый: характеризуется дозой (концентрацией), вызывающей начальные проявления действия токсиканта - Lim D (Lim C).
В промышленной, сельскохозяйственной, коммунальной токсикологии, при оценке токсичности веществ иногда измеряют дозы и концентрации, в которых исследуемый агент вызывает самые разные эффекты (кардиотоксический, гепатотоксический,
нефротоксический, иммунотоксический и т.д.). Доза (концентрация) вещества,
вызывающая любое, оцениваемое исследователем неблагоприятное действие,
обозначается, как эффективная доза (ЕD).
Среднелетальная доза (LD50) – в-во, действуя в этой дозе, вызывает гибель половины популяции животных.
Воснове методов определения токсичности лежит нахождение зависимости “доза
-эффект”.
Методы определения токсикометрический параметров:
1. Расчетные - Позволяют производить предварительный расчет LD 50 и LC токсикантов различных 50 групп по параметрам физико-химических свойств с помощью специально разработанных математических уравнений
2. Экспериментальные: Наиболее распространенный способ определения зависимости
“доза-эффект” состоит в формировании в группе подопытных животных нескольких подгрупп. Животным, входящим в подгруппу токсикант вводят в одинаковой дозе, а в каждой последующей подгруппе доза увеличивается. С увеличением дозы будет увеличиваться часть животных в каждой из подгрупп, у которых развился оцениваемый эффект. Получаемую при этом зависимость можно представить в виде кумулятивной
кривой частот распределения, где количество животных с положительной реакцией на токсикант (часть общего количества животных в подгруппе) является функцией дозы. В
большинстве случаев график – S-образная кривая. Для удобства кривую преобразуют в линейную зависимость путем построения в координатах «log-пробит»: доза токсиканта в логарифмах, выраженность ответной реакции в пробитах.
Большую сложность представляет количественная оценка способности веществ вызывать заболевания у человека при длительном действии в малых дозах, а также специальные формы токсического процесса (тератогенез, канцерогенез и т.д.).
Исследования подобного рода требуют продолжительного эксперимента, проводимого по специально разработанным программам. В современной токсикометрии до конца не преодолены две основные трудности. Первая - перенос результатов, полученных в опытах на животных, на человека. Вторая - распространение результатов, полученных при относительно высоких уровнях воздействий, к малым, порой чрезвычайно малым,
дозам и концентрациям ксенобиотиков, встречающимся в повседневной жизни. Для преодоления этих трудностей все данные, полученные экспериментально, по возможности, верифицируются в условиях клинических наблюдений за отравленными, а
также в ходе популяционных исследований состояния здоровья людей,
контактировавших с вредными веществами.
2. Токсичность. Токсический процесс: определение, основные характеристики.
Факторы, влияющие на токсический процесс. Токсикогенная и соматогенная стадии отравления. Зависимость «структура-активность», «доза-эффект».
СТР.29
Токсичность – способность веществ, действуя на организм в определенных дозах и концентрациях, нарушать дееспособность, вызывать заболевания или смерть. ИЛИ способность хим. Веществ, действуя на биосистемы немеханическим путем, вызывать их повреждение или гибель.
Токсический процесс – формирование и развитие реакции биосистемы на действие токсиканта, приводящих к ее повреждению (т.е. нарушению её функций и жизнеспособности) или гибели.
Механизмы формирования и развития токсического процесса, его качественные и количественные характеристики, прежде всего, определяются строением вещества и его действующей дозой.
Однако формы, в которых токсический процесс проявляется, несомненно, зависят также от вида биологического объекта, его свойств.
Факторы, влияющие на токсический процесс: дозы и концентрации; физические и химические свойства; путь и скорость проникновения в организм; возраст и пол организма; индивидуальная предрасположенность.
Токсикогенная стадия, обусловленная сроком, в течение которого яд находится в организме человека в количестве, которое способно оказать специфическое действие
(экзотоксический шок, кома, асфиксия).
Соматогенная стадия определяется сроком после удаления или разрушения яда в виде следового поражения различных органов и систем организма вплоть до полного восстановления их функций или летального исхода (пневмония, острая надпочечниковая недостаточность, сепсис).
Анализ зависимости структура-активность (SAR) предполагает использование информации о молекулярной структуре химических веществ для прогноза важных характеристик, связанных с устойчивостью, распределением, поступлением, абсорбцией и токсичностью.
3. Токсикология как наука: предмет токсикологии, цели и задачи. Структура
токсикологии. Разделы, направления токсикологии. Взаимосвязь с другими
медицинскими дисциплинами
Токсикология – наука о токсичности / это наука, изучающая законы взаимодействия живого организма и яда. Изучает механизмы вредного действия веществ на организмы человека и животных, закономерности развития и течения патологических процессов,
вызванных воздействием хим в-в.
Предмет изучения: токсичность хим веществ и токсический процесс, развивающийся в биосистемах.
Цель: непрерывное совершенствование системы мероприятий, средств и методов,
обеспечивающих сохранение жизни, здоровья и профессиональной работоспособности отдельного человека, коллективов и населения в целом в условиях повседневного контакта с хим веществами и при ЧС Задачи:
Установление количественных характеристик токсичности, причинно-
следственных связей между действием хим в-ва на организм и развитием той или иной
формы токсического процесса. – токсикометрия.
Изучение проявлений интоксикаций и других форм токсического процесса,
механизмов, лежащих в основе токсического действия, закономерностей формирования
патологический состояний. – токсикодинамика.
Выяснение механизмов проникновения токсикантов в организм, закономерностей их распределения, метаболизма и выведения – токсикокинетика
Установление факторов, влияющих на токсичность вещества ( особенности биологического объекта, особенности свойств токсиканта, особенности их взаимодействия, условия окружающей среды).
Все эти задачи решаются в ходе эксперементальных исследований на животных, в
процессе лечения людей и эпидемиологических исследований среди профессиональных групп и населения, подвергшихся действию токсиканта.
Структура токсикологии:
Направления:
Профилактическая токсикология – изучает токсичность новых химический в-в;
устанавливает критерии их вредности, обосновывает и разрабатывает ПДК токсикантов,
нормативные и правовые акты, обеспечивающие сохранение жизни, здоровья и профессиональной работоспособности населения и осуществляет контроль за их соблюдением. Включает следующие основные разделы: промышленный,
сельскохозяйственный, коммунальный, пищевой, бытовой и др.
Клиническая токсикология – область практической медицины, связанная с оказанием помощи при острых токсических поражениях, выявлением и лечением патологии,
обусловленной действием проф вредностей. Совершенствуются методы диагностики и лечения интоксикаций, изучаются особенности течения проф болезней, вызванных хим в-вами
Экспериментальная токсикология – изучает закономерности взаимодействия в-в и боилогический систем (зависимости «доза-эффект», «строение токсиканта – эффект», «условия взаимодействия – эффект»), рассматривает феномен токсичности в эволюционном аспекте; совершенствует методологию решения практических задач,
стоящих перед профилактической и клинической токсикологией; разрабатывает новые средства диагностики, профилактики и лечения различных форм токсического процесса.
Включает два основных раздела: токсикодинамика и токсикокинетика Кроме того, выделяются специальные виды токсикологии, которые изучают
отравление людей в любых условиях или обстоятельствах при воздействии
определенного типа токсических веществ. Это военная, авиационная, космическая,
судебная и прочие виды токсикологии
4. Дайте краткую характеристику биологического действия радиоактивного йода,
цезия, стронция, плутония и полония. С помощью каких препаратов можно снизить степень инкорпорации радиоактивного цезия.
Радиоактивный йод (131I и другие изотопы). бета-, гамма-излучатель с периодом полураспада 8,05 суток. Представляет большую радиационную опасность для человека и животных в связи со способностью накапливаться в организме, замещая природный иод.
Соединения йода хорошо растворимы, и при алиментарном поступлении практически полностью всасываются в кровь. Большая часть йода всасывается и при ингаляционном поступлении. Около 30% поступившего в кровь йода откладывается в щитовидной железе. Остальные 70% абсорбированного йода равномерно распределяются по различным органам и тканям. У животных наблюдали развитие деструктивных процессов в щитовидной и паращитовидной железах, а также реактивные изменения в гипофизе. Кроме того, у животных развивалось расстройство функций половых желез,
нарушался астральный цикл, снижалась плодовитость вплоть до полной стерильности.
При длительном введении животным радиоактивного йода развивались изменения в передней доле гипофиза, нарушались функции всех желез внутренней секреции. В
поздней стадии хронического поражения развивался нефросклероз. Одно из следствий воздействия на щитовидную железу радиоактивного йода – возникновение аутоиммунного тиреоидита.
Радиоактивный цезий (137Cs, 134Cs). 137– смешанный бета-, гамма-
излучатель с периодом полураспада около 30 лет. Изотоп цезия-134 имеет период полураспада около 2 лет, что и определяет его меньшую опасность по сравнению с цезием-137. Большинство солей цезия хорошо растворимы, и поэтому всасывание радиоактивного цезия из легких и желудочно-кишечного тракта осуществляется быстро и практически полностью. Распределение в организме этого радионуклида сравнительно равномерное. До 50% цезия-137 концентрируется в мышечной ткани, причем чем интенсивнее работает мышца, тем больше в ней откладывается радиоактивного цезия.
Наибольшее содержание цезия-137 обнаруживается в миокарде. В более поздние сроки после поступления довольно большое количество цезия-137 содержится в печени и
почках. Изотопы цезия, являясь продуктами деления урана, включаются в биологический круговорот и свободно мигрируют по различным биологическим цепочкам.
Радиоактивный стронций (90Sr, 89Sr). бета-излучателем с периодом полураспада 28,6 лет. Степень и скорость всасывания радиоактивного стронция из желудочно-кишечного тракта зависят от того, в состав какого химического соединения входит этот радионуклид, от возраста человека и функционального состояния организма,
от состава пищевого рациона. Так, у молодых особей стронций всасывается быстрее и полнее. Увеличение содержания в диете солей кальция снижает всасываемость соединений стронция, особенно в молодом возрасте. В присутствии в рационе молока всасываемость стронция повышается. Всосавшийся стронций активно включается в минеральный обмен. Являясь аналогом кальция, радиоактивный стронций депонируется преимущественно в костях и в костном мозге, которые и оказываются критическими органами. При ингаляционном поступлении малорастворимых соединений стронция изотоп может достаточно прочно фиксироваться в легких, которые в этих случаях вместе с дыхательными путями являются критическими органами. Однако в отдаленные сроки и после ингаляционного поступления критическими органами становятся кости и костный мозг. При длительном поступлении радиоактивного стронция и подостром течении лучевой болезни постепенно развивается анемия, наблюдается сокращение продолжительности жизни. В отдаленные сроки развиваются гиперили гипопластические процессы в костном мозге, лейкозы, саркомы кости.
Плутоний (239Ри). Это смешанный альфа- и гамма-излучатель. Период полураспада плутония-239 составляет 24360 лет. Плутоний легко гидролизуется и склонен к комплексообразованию. Образующиеся в результате соединения в большинстве очень плохо растворимы. Внешнее облучение плутонием-239 не опасно для человека. Поступление же этого изотопа внутрь организма, которое может произойти алиментарным, ингаляционным путем или через поврежденную и даже неповрежденную кожу, требует проведения немедленных и весьма активных лечебных мероприятий.
Абсорбция плутония из желудочно-кишечного тракта в кровь очень мала. При ингаляционном поступлении значительное количество плутония надолго оседает в легких, позднее частично перемещается в бронхолегочные лимфатические узлы, а затем и в кровь. В последующем ведущим в воздействии на человека фактором является облучение костных поверхностей и печени. Всасывание плутония через кожу зависит от ее состояния. Наличие ссадин и царапин, воздействие растворителей и кислот резко
повышают резорбцию плутония через кожу. Если кожа не повреждена, плутоний поступает в основном через волосяные фолликулы. Поступивший в кровь плутоний откладывается в печени (45%), в скелете (45%), остальное количество – в других органах и тканях, и выводится с экскретами в ранние сроки после поступления. Преобладали проявления поражения функций кроветворения и кровообращения. Животные погибали в течение 2-3 нед. от апластической анемии и кровоизлияний. После введения малых доз плутония-239 крысам развивалась хроническая форма поражения, проявлявшаяся возникновением гипо- и гиперпластических процессов в системе крови, развитием цирроза печени, нефросклероза, злокачественными новообразованиями в различных органах, наиболее часто – в костях.
Полонии (210Ро). представляет собой альфа-излучатель с периодом полураспада 138,3 дня. В организм человека полоний может проникнуть ингаляционно,
алиментарным путем, через поврежденную и неповрежденную кожу. Распределение полония в организме сравнительно равномерное, однако преимущественно он накапливается в органах, богатых ретикуло-эндотелиальной тканью. В течение короткого срока после поступления полония-210 в организм наибольшие поглощенные дозы накапливаются в почках, селезенке и печени, являющихся критическими органами.
В крови в первые два месяца после заражения содержится 10-20% от общего количества полония-210 в организме. При ингаляционном поступлении до 30% полония задерживается в органах дыхания. У больных наблюдаются преходящая билирубинемия,
увеличение содержания альдолаз в сыворотке, нарушения почечного плазмотока. Из новообразований чаще всего встречались опухоли почек, печени, толстой кишки,
надпочечников, гипофиза, молочных желез, щитовидной железы, яичников, простаты и матки. При ингаляционном поступлении в отдаленном периоде характерны опухоли легких. При подкожном введении полония наблюдали саркомы кожи и подкожной клетчатки в месте введения.
Для предотвращения всасывания изотопов цезия наиболее эффективны ферроцин,
бентонитовая глина, вермикулит, берлинская лазурь.
5.Цели и задачи военной токсикологии. Военно-профессиональные яды:
определение, основные химические вещества. Принципиальные отличия их от
отравляющих и высокотоксичных веществ.
Цель: совершенствование системы медицинских мероприятий, средств и методов,
обеспечивающих предупреждение или ослабление действия ОВТВ (отравляющие и высокотоксичные вещества) при ЧС, а также сохранение жизни, восстановление здоровья и профессиональной работоспособности пораженного личного состава.
Задачи:
Изучение токсичности веществ, способных вызвать групповое и массовое поражение личного состава при экстремальных ситуациях, механизмов, патогенеза,
проявление токсического процесса, формирующегося при действии ОВТВ.
Совершенствование методов диагностики химического поражения и оценки функционального состояния лиц, подвергшихся воздействию сверхнормативных доз токсиканта.
Создание медикаментозных и иных средств профилактики и оказание помощи пораженным ОВТВ, схем их оптимального использования, а также средств и методов предупреждения и минимизации пагубных отдаленных последствий хим воздействия.
Разработка нормативных и правовых актов, направленных на обеспечение хим безопасности личного состава.
Военно-профессиональные яды — это химические вещества, с которыми военнослужащие и гражданский персонал Вооруженных Сил контактируют в процессе выполнения своей профессиональной деятельности и которые при нарушении правил техники безопасности и некоторых иных условиях могут стать причиной острых,
подострых и хронических интоксикаций.\
Основные хим в-ва: предельные углеводороды (бензин, керосин); спирты (этиловый,
метиловый, этиленгликоль); галогенированные углеводороды (дихлорэтан,
четыреххлористый углерод); ароматические соединения (бензол, толуол), кислоты,
щелочи, окислители.
ОВТВ могут применятся с военными целями
6. |
Особенности токсического процесса индуцированного веществами |
раздражающего действия. Что такое «транзиторная токсическая реакция».
Токсичные вещества раздражающего действия – химические соединения,
вызывающие кратковременную потерю личным составом войск или населением боеспособности (трудоспособности) вследствие избирательного действия на нервные
окончания в покровных тканях, что сопровождается раздражением слизистых оболочек глаз, верхних дыхательных путей и иногда кожных покровов.
Среди ОВ раздражающего действия выделяют: слезоточивые ОВ (лакриматоры),
чихательные ОВ (стерниты) и ОВ раздражающего смешанного действия. В настоящее время деление раздражающих веществ на лакриматоры и стерниты в определенной мере устарело, на вооружение иностранных армий приняты новые ирританты, раздражающие как глаза, так и дыхательные пути Механизм токсического действия объясняется сложными нервно-рефлекторными
реакциями, болевое действие объясняется их липидотропностью, наличием в молекуле ароматического кольца. Возможно два варианта действия:
1)прямое действие яда на нервные волокна, что нарушает метаболические процессы в нервных окончаниях и ведет к развитию импульсации по волокну;
2)опосредованное действие яда через активацию процессов синтеза в покровных тканях брадикинина и простагландинов, которые вторично возбуждают окончания ноцицептивных волокон.
Проникают в организм ирританты преимущественно ингаляционно. Возможны пероральные поражения при употреблении, например, загрязненной воды.
При острых ингаляционных воздействиях раздражающими ксенобиотиками у пострадавших возможно развитие от острого токсического ларингофарингита и (или)
бронхита до токсической пневмонии и отека легких. При попадании на кожу раздражающие яды способны вызывать различные ее нарушения — от легкой формы контактного дерматита до тяжелых некротических изменений с образованием медленно заживающих кровоточащих язв. Дымовые частицы раздражающих веществ, оседая на слизистые оболочки дыхательных путей и глаз, растворяются и создают многочисленные очажки с весьма высокой концентрацией яда, которые раздражают чувствительные окончания тройничного и блуждающего нервов, поэтому помимо болей в месте аппликации возникают рефлекторные реакции болевого, моторного и секреторного характера в органах, иннервируемых тройничным и блуждающим нервами (боли в челюстных и лобных пазухах, спазм век и обильное неудержимое слезотечение,
нарушение ритма дыхания, сужение кровеносных сосудов, повышение артериального давления и др.).
Транзиторные токсические реакции – быстро проходящие, не угрожающие здоровью состояния, сопровождающиеся временным нарушением дееспособности (например,