9. Терапия и профилактика

Сложность диагностики БЛД, а также подходов к профилактике и терапии определяется во многом сроками установления диагноза, составляющими обычно 1 мес. от начала действия постнатальных этиологических факторов. Поэтому определить, где проходит та грань, которая отделяет профилактические вмешательства от терапевтических, при данном заболевании практически невозможно. Тем более, что лекарственные препараты, используемые у детей с данным хроническим заболеванием легких в неонатальном периоде, требуются им и в последующем, при обострениях заболевания или отсутствии ремиссии (стероиды, бронхолитики). Более определенно, таким образом, можно говорить о вмешательствах, требующихся пациентам с БЛД на различных этапах оказания медицинской помощи, ибо неонатальной реанимацией болезнь только начинается, в дальнейшем дети требуют помощи на втором этапе выхаживания, амбулаторно, а также в связи с регоспитализациями и сопутствующими заболеваниями.

Направленность фармакологических воздействий при БЛД обусловлена постоянным действием повреждающих факторов и течением процессов репарации, наличием у этих больных отека легких (в фазе формирования болезни), персистирующих гипертрофии гладких мышц бронхов и бронхиальной гиперреактивности, воспалительного процесса в дыхательных путях. Целями лечения БЛД являются минимизация повреждения легких, предупреждение гипоксемии, в особенности в связи с усилением при ее развитии спазма легочных сосудов и легочной гипертензии, купирование интерстициального отека, воспаления, бронхиальной обструкции, поддержание роста и стимуляция репарации легких. Превентивные стратегии нацелены на предотвращение или минимизацию повреждения легких и стимуляцию их роста. Для этого используется ряд лекарственных препаратов и немедикаментозных вмешательств, применение которых патогенетически обоснованно. Основные патогенетические механизмы развития БЛД, являющиеся мишенями для терапевтических и профилактических вмешательств, представлены в табл. 12.

Таблица 12.

Патофизиологические механизмы развития БЛД,

терапевтические и профилактические стратегии

Механизмы развития БЛД	Профилактические и терапевтические вмешательства
Недоразвитие легкого, недостаточное питание РДС, недостаточность сурфактанта Гипоксия Волюмотравма, баротравма легких ОАП Оксидантный стресс Бактериальная инфекция Воспаление Задержка жидкости и отек легких Легочная гипертензия Бронхиальная обструкция Метаплазия эпителия Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция	Питание Заместительная терапия сурфактантом Кислород, гемотрансфузии «Щадящие» техники вентиляции Закрытие ОАП Суперосиддисмутаза Антибиотики Глюкокортикостероиды, кромоны Диуретики Кислород, оксид азота Бронхолитики Витамин А Специфический иммуноглобулин, рибавирин

Вместе с тем, в настоящее время все большее внедрение получают клинические рекомендации, основанные не на патофизиологических представлениях о заболевании, а на методологии доказательной медицины, прежде всего на рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). БЛД в этом отношении не является исключением. Ниже представлена характеристика основных терапевтичеких и профилактических вмешательств у больных БЛД с позиций патогенеза и доказательной медицины.

Антенатальные вмешательства. Введение антиоксидантов антенатально может снизить частоту БЛД не только за счет повышения степени антиоксидантной защиты, но, возможно, также за счет снижения частоты преждевремнных родов, учитывая то, что дотация матерям витаминов С и Е снижает частоту пре-эклампсии. Систематические обзоры по превентивным РКИ продемонстрировали, что антенатальное введение кортикостероидов снижает частоту неонатальной смертности и РДС, но не влияет частоту БЛД.

Питание. Выздоровление от БЛД наступает по мере роста легких и перестройки сосудистого русла, поэтому рекомендуется избегать у больных задержки роста. Достаточные темпы роста обеспечиваются повышенной калорийностью питания и достаточным содержанием в нем белка (140-150 ккал/кг/сут, 24-30 дополнительных ккал на 30 мл смеси, 3-3,5 г/кг белка в сутки). Энтеральное питание грудным молоком с «усилителями», или смесями для недоношенных детей, позволяют получить ребенку максимальное количество калорий. Можно вводить до 3г/кг жиров в сутки при условии, что сывороточные триглицериды в норме. Вместе с тем, раннее введение жиров может ассоциироваться с более тяжелым течением БЛД. Внутривенное введение глюкозы является хорошим источником калорий, однако ее чрезмерное введение (более 4мг/кг/мин), может приводить к повышенному потреблению кислорода, повышению продукции СО₂ и расходу энергии у детей с БЛД. Исследования доказали, что дети с БЛД не переносят объем инфузии более, чем 150 мл/кг, или даже меньшие объёмы. Ограничение вводимой жидкости приводит к снижению частоты ОАП, но не снижает частоту БЛД. Такие микроэлементы, как медь, цинк, селен являются необходимыми для структуры и функционирования антиоксидантных ферментов. Хотя в модели на крысах был продемонстрирован протективный эффект полиненасыщенных жирных кислот при повреждении легкого, в РКИ он не был подтвержден у недоношенных новорожденных с БЛД.

Раннее начало минимального энтерального питания очень важно для обеспечения трофики кишечника и дальнейшего энтерального питания, у наиболее незрелых недоношенных новорожденных оно начинается с 0,1-1,0 мл/кг/сут. Важно направлять усилия на стимуляцию сосания, иначе в последующие месяцы будет очень трудно кормить их через соску. Искусственное вскармливание рекомендуется смесями на основе сывороточных гидролизованных белков с введением среднецепочечных триглицеридов и длинноцепочечных жирных кислот, повышенным содержанием инозитола (поддерживает созревание системы сурфактатнта) и пониженным лактозы (Хумана-0-ГА, Альфаре, Нутрилон Пепти-ТСЦ, Фрисопре) с дальнейшим включением по показаниям других лечебных смесей (на основе частично гидролизованных белков, низколактозных, содержащих пре- или пробиотики, полисахариды-загустители); при смешанном вскармливании – докорм смесями типа Пре-Семп.

Витамин А. Мультицентровое исследование роли витамина А у недоношенных детей из группы риска по БЛД продемонстрировалo, что большие дозы витамина А, введенного внутримышечно три раза в неделю в дозе 5000 МЕ, ассоциировались со снижением частоты БЛД на 7%, что говорит о том, что недостаточность витамина А играет значительную роль в повреждении легкого. Мета-анализ РКИ показал, что добавление витамина А в терапию детей с БЛД снижало смертность или потребность в кислороде в возрасте 1 мес. и 36 недель ПКВ, но развитие побочных эффектов (симптомы гипервитаминоза А), особенно при сочетании с назначенем стероидов, определяет необходимость мониторирования уровня ретинола в плазме (желательная концентрация – 30-60 мкг/дл).

Сурфактант. Cведения об эффективности применения экзогенных сурфактантов у новорожденных детей с РДС для профилактики БЛД противоречивы. В РКИ было обнаружено снижение частоты пневмоторакса на 27-65%, смертности на 13-40% в группе детей, получавших как синтетические, так и натуральные сурфактанты, но статистически достоверной разницы в частоте БЛД отмечено не было. Другие исследования установили зависимость профилактического действия сурфактанта от времени введения препарата. При раннем назначении Куросурфа (немедленно пациентам с FiO₂≥0,4) отмечалось снижение показателей смертности от БЛД по сравнению с группой детей с поздним (через 48 ч при FiO₂≥0,6) введением (18% и 34% соответственно, р<0,05). Мета-анализ трех РКИ, сравнивавший эффекты режима профилактической терапии Куросурфом с режимом его назначения по неотложным показаниям, установил, что в группе выживших детей, которым проводилась профилактическая терапия частота БЛД была меньше (24,4%), чем в группе выживших детей, получавших лечение по экстренным показаниям (37%, ОР 0,67 при 95% доверительном интервале, р<0,05). Отечественные исследования продемонстрировали эффективность как раннего профилактического применения сурфактанта в максимально раннее время от рождения - «до первого вдоха» и лечебного его применения при РДС для профилактики БЛД, так и позднего (после 3 недель жизни пациентам на ИВЛ с FiO₂ 0,4-0,6) введения больным с формирующейся БЛД.

ИВЛ. При проведении респираторной терапии давление в аппарате ИВЛ и концентрацию кислорода в подаваемом воздухе рекомендуется максимально уменьшить, при этом очень важно не допустить развития гипоксемии, поскольку низкое РаО₂ способствует спазму сосудов легких и развитию легочной гипертензии. Приемлемые значения рН 7,25-7,40, РаСО₂ 45-55 мм рт. ст., РаО₂ 55-70 мм рт. ст.

На животных моделях показано, что кислород в меньшей степени повреждает легочную ткань, чем механическая вентиляция, поэтому следует поддерживать среднее давление в дыхательных путях для предотвращения формирования ателектазов и поддерживать концентрацию кислорода FiO₂ не более 0,5. Температура вдыхаемого достаточно увлажненного газа должна быть в пределах 36,5 – 37,5^oС, должны сводится к минимуму колебания температур. Отлучение ребенка от респиратора часто затруднено, и должно производится медленно. Пиковое давление на вдохе должно быть снижено до 15-20 мм. вод. ст., а FiO₂ должно быть менее 0,4, на фоне приемлемых показателей КОС, частота вдохов также должна снижаться медленно (при использовании традиционной ИВЛ), для того, чтобы дать ребенку возможность постепенно начать дышать самостоятельно. Это существенно, так как длительная вентиляция может сопровождаться атрофией диафрагмальных мышечных волокон и возникновением «слабости» диафрагмы.

В целом различные режимы вентиляции были исследованы в ряде РКИ, но до настоящего времени систематический обзор таких исследований не смог идентифицировать режим с наиболее существенным воздействием на БЛД. Применение высокочастотной струйной вентиляции (high frequency jet ventilation, HIJV) в 1 исследовании ассоциировалось со снижением заболеваемости БЛД на 36 недели ПКВ и потребностью в домашней кислородотерапии, но другое исследование было остановлено из-за соображений безопасности, так как младенцы, подвергавшиеся HIJV в сравнении с традиционной вентиляцией, имели более высокую частоту ВЖК (41% против 22%) и ПВЛ (31% против 6%). Мета-анализ результатов 11 РКИ, в которых младенцы рандомизировались для получения высокочастотной осцилляторной вентиляции (high frequency oscillatory ventilation, HFOV) или принудительной ИВЛ в первые 24 часа после рождения, продемонстрировал, что HFOV ассоциировалась с умеренным снижением частоты БЛД у выживших. Правда, в других исследованиях никаких кратко- или долгосрочных преимуществ или недостатков HFOV в сравнении с принудительной ИВЛ и синхронизированной перемежающейся принудительной вентиляции отмечено не было. Пациент-триггерная вентиляция в сравнении с традиционной не показала снижение частоты БЛД, а позитивный эффект в виде улучшения отлучения от респиратора наблюдался только в том случае, когда она была начата в фазе восстановления РДС.

Сообщается о том, что в редких случаях дети с БЛД могут потребовать проведения ИВЛ дома, продолжительность которой составляет от полугода до 4 лет; получены доказательства ее эффективности.

На практике для предотвращения БЛД часто используется стратегия постоянного положительного давления в дыхательных путях через носовые катетеры (nose continious positive airway pressure, NCPAP). Известно, что раннее и агрессивное использование NCPAP может резко уменьшить потребность в вентиляции под положительным давлением и экзогенном сурфактанте, либо облегчить уход от вентиляции. В экспериментальной модели недоношенных обезьян такая стратегия ассоциировалась с меньшим повреждающим эффектом, но свидетельства того, что NCPAP снижает частоту БЛД у недоношенных детей, основывается либо на сравнении между центрами, либо на историческом контроле. В настоящее время было проведено всего несколько РКИ в отношении NCPAP, количества которых недостаточно, чтобы говорить о клинически значимых результатах.

Оксид азота. В одном исследовании ингаляция NO была ассоциирована со сниженной смертностью от БЛД и ВЖК у детей со средней степенью тяжести поражения легких.

Кислород. У детей с БЛД хроническая гипоксия ведет к вазоконстрикции, ЛГ и развитию легочного сердца. Это коррелирует с заболеваемостью и со смертностью при БЛД. Отмечалось значительное снижение давления в легких при дотации кислорода. Кислород расширяет сосуды в легких при помощи стимуляции продукции эндогенного NO. В идеале, у детей с БЛД уровень РаО₂ должен поддерживаться в пределах от 55 до 70 мм. рт. ст. Обычно SaO₂ в пределах от 90 до 95% гарантирует уровень РаО₂ больше 45 и меньше 100 мм.рт.ст. Пронация может увеличить сатурацию и снизить частоту эпизодов гипоксемии. Вместе с тем, гипероксия может ухудшить исход БЛД и увеличить риск РН. В единственном мультицентровом РКИ STOP-ROP, в котором 650 недоношенных детей с РН хотя бы на одном глазу рандомизировались по уровню SaO₂ 96-99% и 89-94%, было показано, что у детей с более высокой SaO₂, хотя и отмечалась тенденция к более слабому прогрессированию РН, чаще отмечались пневмонии, обострения БЛД (13,2% и 8,5%) в возрасте до 3 лет, больше была длительность и потребность в кислородной поддержке, диуретиках и частота госпитализации в 3 мес. скоррегированного возраста. Недостатки более высокого уровня SaO₂ были также выявлены в мультицентровом прспективном австралийском исследовании BOOST («benefit of oxygen saturation targeting») 358 недоношенных младенцев, родившихся до 30 недели гестации, кислородзависимых в 32 недели ПКВ и рандомизированных по SaO₂ 91-94% и 95-98%. Дети II группы на протяжении более длительного времени требовали дополнительного кислорода (40 и 17,5 сут.). Большее количество детей II группы были кислородзависимыми в 36 недель ПКВ (64% и 46%) и дома (30% и 17%). В иссследованиях не было получено значительных различий по отношению к общему состоянию, росту и результатам нервно-психического развития в возрасте 12 мес. скоррегированного возраста. Таким образом, у детей с БЛД рекомендуется поддерживать уровень SaO₂ 92-95%, а для детей с ЛГ – 94-96%. Если кислородзависимые дети могут поддерживать SaO₂ в пределах более 90% при дыхании комнатным воздухом в течение хотя бы 40 минут, то можно утверждать, что их можно с успехом отлучать от дополнительного кислорода. Дети с БЛД могут быть выписаны и получать кислород дома c помощью назальных канюль, концентраторов кислорода. Эффекты домашней кислородотерапии включают в себя улучшение роста и репарации легких, качества жизни; уменьшение ЛГ, правожелудочковой сердечной недостаточности, одышки; профилактику развития легочного сердца и внезапной младенческой смерти .

Гемотрансфузии. У детей с БЛД после гемотрансфузий значительно повышается содержание кислорода и транспорта кислорода, а также снижается потребления кислорода. Несмотря на это, уровень гемоглобина не коррелирует с системным транспортом кислорода и не позволяет прогнозировать, у кого из детей гемотрансфузия будет эффективна. В настоящее время уровень гемоглобина для гемотрансфузии у детей с БЛД не определен. При решении вопроса о гемотрансфузии ориентируются на значения гематокрита, трансфузия эритроцитарной массы проводится при его значениях менее 30-35% в зависимости от потребности в ИВЛ/кислородотерапии. Необходимость в частых и повторных гемотрансфузиях снижается после минимизации катетеризации вен и при использовании терапии рекомбинантным эритропоэтином.

Глюкокортикостероиды. Дексаметазон прочно вошел в практику лечения новорожденных с БЛД с 1980-х годов. РКИ, которых до начала XXI века было опубликовано более 30, показали, что плановое назначение дексаметазона недоношенным детям с ОНМТ, находящимся на ИВЛ, приводит к улучшению газообмена в легких, уменьшает потребность в высоком FiO₂ и длительность ИВЛ, частоту БЛД, укорачивает время экстубации, но не снижает неонатальную смертность. Существует несколько объяснений эффектов стероидов, ведущих к улучшению функции легких у детей с БЛД: поддержание -адренергической активности, стимуляция продукции антиоксидантов, стабилизация клеточных и лизосомальных мембран, торможение агрегации гранулоцитов и улучшение легочной микроциркуляции, угнетение синтеза простагландинов (PG) и LT, выведение из легких избытка жидкости, супрессия цитокиновой индукции воспалительной реакции в легочной ткани.

Начиная с 1998 г., появились результаты РКИ, в которых были тщательно проанализированы и обобщены, как ближайшие, так и отдаленные последствия постнатального профилактического лечения детей с ОНМТ дексаметазоном. В данных исследованиях статистически достоверно было доказано наличие ранних и поздних побочных эффектов и осложнений терапии дексаметазоном. К ранним осложнениям относятся повышение частоты нозокомиальных инфекций, в том числе кандидозов, перфораций и кровотечений из желудочно-кишечного тракта, артериальной гипертензии, гипергликемий, гипертрофической кардиомиопатии; отмечаются также задержка роста и увеличения окржности головы, транзиторная супрессия функции надпочечников. Отдаленные осложнения включают в себя снижение объема серого вещества головного мозга на 35%, повышение частоты ДЦП и ухудшение психомоторного развития с увеличением количества детей с низким IQ, слепоты. Токсичность наиболее выражена при назначении дексаметазона в первые 96 часов жизни. В связи с этим использование дексаметазона в лечении детей с ОНМТ в настоящее время значительно сократилось. Так, если в 1998-1999 гг. его назначали в разных центрах 20-30% детей с ОНМТ, то в 2001-2002 гг. – 10-15%. Мультицентровое исследование оценки частоты использования системных стероидов у более, чем 100000 новорожденных для профилактики БЛД продемострировало дальнейшее снижение частоты их назначения: если в 2001 г. данные препараты назначались 13,8-23,6% пациентов, то в 2003 г. – 2,6-9,9%.

Согласно заключению «Комитета плода и новорожденного» Американской академии педиатрии рутинное использование парентерального дексаметазона для профилактики или лечения БЛД у детей с ОНМТ не рекомендуется, особенно в первые 2 недели жизни. Применение кортикостероидов должно быть исключительно ситуационным, т. е. у детей, требующих максимальной вентиляционной и кислородной поддержки. В этих случаях родители должны быть информированы о возможных последствиях и выразить согласие на лечение.

Оказалось, также, что 1/10 ранее использовавшейся дозы дексаметазона имела краткосрочные положительные эффекты. Основная идея современных рекомендаций – начало терапии не ранее 7 дня жизни, использование наименьших доз и самым коротким курсом. Дексаметазон назначают при развившейся БЛД или убедительных клинико-лабораторных данных о высоком риске ее развития (FiO₂ более 50-80%, необходимость высокого пикового давления вдоха при ИВЛ, среднее давление в дыхательных путях более 7-10, рентгенологические данные, свидетельствующие о стойком отеке легких или картина, напоминающая «пчелиные соты»), особенно у детей с гестационным возрастом менее 30 недель, на 10-14-30 день жизни при отсутствии инфекционного процесса, в том числе грибковой колонизации. Рекомендуемая стартовая доза 0,05-0,1-0,2 мг/кг/сут каждые 12 часов, в течение 48 часов. После 48 часов дозу уменьшают вдвое. Длительность курса 7 дней. Если нет ответа на терапию в течение 72 часов, стероиды отменяются. Нет подтверждения того, что такой короткий курс оказывает влияние на надпочечники. Если ребенок отвечает на терапию и есть возможность снизить концентрацию кислорода более, чем на 20% или полностью отлучить ребенка от вентилятора, курс стероидов продолжается до 7 дней. Возможность повторного курса обсуждается в случае, если у ребенка отмечается рецидив или отсутствие эффекта от первого курса, но не следует назначать стероидную терапию у детей, не находящихся на вентиляции.

Возможно и позднее назначение кортикостероидов. Мета-анализ результатов РКИ продемонстрировал, что назначение дексаметазона у младенцев в возрасте старше 3 недель приводило к сокращению кислородозависимости при оценке в 36 недель ПКВ, неудач экстубаций, неотложного назначения дексаметазона, потребности в домашней кислородотерапии.

При назначении дексаметазона нельзя проводить сопутствующую терапию индометацином, требуется контроль гипергликемии и гиперлипидемии, мониторинг артериального давления, анализ содержимого желудка на скрытую кровь, при продолжительности лечения более 7 сут. проводится эхокардиография. Всякий раз, когда назаначается дексаметазон парентерально, всегда есть опасность возникновения сепсиса. До начала назначения дексаметазона должен быть исследован исходный уровень культур, прокальцитониновый тест. Когда назначаются стероиды, антибиотики не используются рутинно, но следует продолжить антибиотикотерапию, если ребенок уже получает антибиотики. Учитывая риск грибкового сепсиса, детям, находящимся на антибактериальной и стероидной терапии, назначают антимикотики.

Мультицентровое РКИ эффективности гидрокортизона у детей с БЛД было приостановлено из-за высокой частоты побочных эффектов (перфорация кишечника).

Системные стероиды используются также короткими курсами при обострениях БЛД.

Альтернативой системного применения дексаметазона при БЛД являются ингаляционные кортикостероиды (ИКС). Мета-анализ 8 РКИ недоношенных с низкой массой тела в первые 14 дней жизни, получавших беклометазон с целью профилактики БЛД, не нашел достаточно объективных положительных эффектов. Вместе с тем, назначение данного ИКС уменьшало потребность в системных кортикостероидах, что может предполагать осязаемую долгосрочную пользу. Другой анализ 5 РКИ, сравнивавших эффективность назначения ИКС и системных стероидов, на такой же когорте недоношенных младенцев с весом менее 1500 г и возрастом менее 32 недель гестации, кислородзависимых после 14 дней жизни, пришел к следующим выводам: 1) нет доказательств того, что ИКС имеют преимущество перед системным назначением препаратов глюкокортикостероидов при управлении вентилируемыми детьми; 2) ИКС могут вызывать и системные побочные эффекты, хотя реже, чем системное применение глюкокортикостероидов; 3) отдаленные неврологические последствия неонатального применения ИКС не изучены; 4) рутинного профилактического применения ИКС не должно быть; 5) кортикостероиды для лечения БЛД обычно следует рассматривать с 2-х-недельного возраста. Ингаляции будесонида (пульмикорта) 400 мкг/сут. через компрессионный небулайзер, беклометазона по 100-125 мкг 2 раза в сут. через спейсер (аэрочамбер) могут проводиться в контур аппарата ИВЛ, через маску или в кислородную палатку. Обычно ИКС назначают на 3 дня - 2 недели, возможно дольше. Возможен переход с системных стероидов на ИКС. Потенциальная польза применения будесонида при тяжелом течении РДС основана на способности препарата, как и системных стероидов, стабилизировать клеточные мембраны, повышать продукцию сурфактанта, ингибировать синтез PG и LT, понижать лейкоцитарную инфильтрацию легких и тормозить образование нейтрофильных агрегатов, повышать β-адренергическую активность, уменьшать отек легких и слизистой оболочки бронхов.

ИКС также находят применение у детей первых лет жизни с БЛД. Cогласно отечественным рекомендациям, детям со среднетяжелым и тяжелым течением болезни при отсутствии контроля над вос­палительным процессом в дыхательных путях, что проявляется клинически обострениями забо­левания, а также при развитии ОБ, БА рекоменду­ется базисная противовоспалительная терапия. Противовоспалительные препараты, назначаемые регулярно пациентам с симптоматической БЛД, уменьшают ее признаки, потребность в терапии бронхолитиками, улучшают функцию легкого. В США будесонид в настящее время рассматривается в качестве препарата выбора для ведения таких пациентов после выписки. Назначение небулизированного будесонида (пульмикорта), как показали результаты ретроспективного стратифицированного сравнительного продольного исследования в параллельных группах, проведенного нами, приводит к достоверной поло­жительной динамике всех клинических проявлений заболевания (ликвидации тахипноэ и одышки в покое, уменьшению частоты регистрации БОС, к снижению числа обострений и госпитализаций в связи с ними), к уменьшению выраженности гипоксемии, модифицирует течение заболевания в сторону снижения степени тяжести.

Диуретики. Повышенная сосудистая проницаемость с последующим развитием отека легких на ранней стадии заболевания оправдывает широкое применение диуретиков в терапии БЛД. Показаниями для назначения диуретиков являются клинические (ослабление дыхания, крепитация) и рентгенографические признаки интерстициального отека, усиление потребности в О₂, чрезмерная прибавка в массе, сердечная недостаточность. Системное введение петлевых диуретиков (фуросемид) может на короткое время увеличить комплайнс легкого и снизить его резистентность, облегчая режимы вентиляции, и вызывая транзиторное улучшение газов крови у вентилируемых и невентилируемых детей. Вместе с тем, длительное лечение имеет побочные эффекты. Гипокалиемия и метаболический ацидоз могут усугублять накопление СО₂, а гиперкальциурия может лежать в основе нефрокальциноза. Фуросемид используется в дозе 0,5-1 мг/кг/сут парентерально или 2 мг/кг/сут внутрь в 1-3 введения в сутки. Для длительной диуретической терапии (до 2-2,5 месяцев), проводимой при затянувшейся III стадии болезни, наиболее подходит сочетание гипотиазида (хлортиазида) по 2 мг/кг/сут и спиронолактона (верошпирона) 2-4 мг/кг/сут внутрь в два приема. В течение всего периода лечения диуретиками производят мониторинг водно-электролитного состояния, УЗИ почек, коррекцию выявленных нарушений. Дистальные диуретики (тиазиды, спиронолактон) имеют меньше побочных эффектов, но у них так же и меньшее влияние на легочную функцию. Положительный эффект диуретиков можно объяснить не только увеличением диуреза. Вероятно, эти препараты оказывают непосредственное влияние на жидкостный баланс легких, при котором претерпевают изменения локальные транспортные механизмы или пульмонально-васкулярный тонус. Систематический обзор результатов РКИ длительного применения любых типов диуретиков установил отсутствие положительных эффектов, независимо от метода введения.

Бронхолитики. В отличие от здоровых детей, у детей с БЛД гладкие мышцы бронхов гипертрофированы. Этим объясняют положительный эффект от введения бронходилятаторов у данных пациетов. Ингаляционные β₂-агонисты и антихолинолитики, обладая синергичным действием, способны временно улучшать легочную функцию и газы крови. Тем не менее, нет РКИ, доказывающих положительный исход длительной терапии ими. Результаты небольших исследований указывают на то, что ингаляционные бронходилятаторы имеют положительный эффект только в случае назначения детям с симптомами бронхиальной обструкции, а не при рутинном использовании. РКИ по сравнению действия сальбутамола и ипратропиума бромида у вентилятор-зависимых младенцев с БЛД еще в 1987 г. показало их одинаковую эффективность как бронходилятаторов; авторы предлагали использовать данные препараты для снятия приступов бронхообструкции у новорожденных на ИВЛ. Отечественное исследование эффективности сальбутамола и беродуала у детей с БЛД показало, что у детей с БЛД в неонатальном периоде отмечен положительный эффект после ингаляционного введения (через интубационную трубку на фоне ИВЛ или через небулайзер) сальбутамола и беродуала. После ингаляции регистрировали достоверное увеличение РаО₂ крови, легочного комплайнса, снижение частоты дыхания и проявлений бронхообструкции, быстрое улучшение бронхиальной проходимости (уже через 15 минут после ингаляции).

В целом комплексный препарат беродуал был несколько более эффективен; кроме того, на фоне его применения наблюдалось снижение симптомов гипервозбудимости со стороны нервной системы, реже развивалась тахикардия.

Бронходилятирующее действие эуфиллина по сравнению с ингаляционной терапией было выражено меньше, развивалось значительно позднее (через 8 часов), сопровождалось частым развитием побочных эффектов (тахикардия, гипервозбудимость).

У пациентов, не зависимых от ИВЛ, и наблюдаемых в последующем бронхолитики могут привести к острым усовершенствованиям функции легкого, таким как снижение сопротивления дыхательных путей и увеличение бронхиальной проводимости, но не к изменениям легочных объемов или динамического комплайнса. Поскольку ответ на бронхолитики у детей с БЛД является вариабельным, тестирование функции легких может быть полезным способом опознать восприимчивых к данной терапии пациентов для ее длительного назначения. Дозы ингаляционных препаратов, используемых у детей с БЛД, представлены в таблице 13.

Измерение дыхательных механизмов у детей с БЛД показали, что метилксантины (кофеин и теофиллин) могут снижать легочное сосудистое сопротивление и повышать комплайнс легких, возможно, благодаря эффекту бронходилятации. Кроме того, они стимулируют дыхательный центр. Эти препараты обладают умеренным диуретическим действием и улучшают сократимость скелетной мускулатуры и диафрагмы. Это особенно важно для детей, длительно находящихся на ИВЛ, у которых часто развивается атрофия диафрагмы. Улучшение мышечной сократимости может стабилизировать грудную клетку и увеличить функциональную остаточную емкость. Эти эффекты могут способствовать улучшению отлучения от респиратора. Теофиллин назначается в поддерживающей дозе 1-3 мг/кг/сут каждые 8-12 часов. Нагрузочная доза эуфиллина 5-6 мг/кг, затем 3-6 мг/кг/сут каждые 8-12 часов. При назначении теофиллина необходимо учитывать, что недоношенность и БЛД являются независимыми факторами снижения клиренса теофиллина. У некоторых детей мускулатура бронхиол играет важную роль в поддержании проходимости бронхиол, поэтому применение бронходилятаторов делает течение заболевания более тяжелым.

Таблица 13.

Лекарственные средства ингаляционной терапии у новорожденных

для лечения и профилактики БЛД

Группа	Препарат	Дозировка
2-агонист	Сальбутамол, раствор для ингаляций 2,5 мг/2,5 мл	0,1-0,5 мг/кг каждые 6 часов через небулайзер
	Сальбутамол, дозированный аэрозольный ингалятор 1 доза – 100 мкг	По 1 ингаляции каждые 6-8 часов в день через спейсер (аэрочамбер)
М-холинолитик	Ипратропия бромид (атровент), раствор для ингаляций 250 мкг/1мл	75-175 мкг каждые 6-8 часов через небулайзер
	Ипратропия бромид (атровент), дозированный аэрозольный ингалятор 1 доза – 20 мкг	По 1 дозе каждые 6-8 часов через спейсер (аэрочамбер)
2-агонист+ М-холинолитик	Беродуал, раствор для ингаляций В 1 мл (20 кап.) – фенотерола гидробромида 500 мкг, ипратропия бромида 250 мкг	50 мкг фенотерола гидробромида, 25 мкг ипратропия бромида на 1 кг массы тела (1 капля на кг) каждые 6-8 часов через небулайзер
	Беродуал Н, дозированный аэрозольный ингалятор В 1 дозе – фенотерола гидробромида 50 мкг, ипратропия бромида 21 мкг	По 1 дозе каждые 6-8 часов через спейсер (аэрочамбер)
Ингаляционный глюкокортико-стероид	Будесонид (Пульмикорт), раствор для ингаляций Небулы по 2 мл, в 1 мл – 500 мкг или 250 мкг	400 мкг/сут в 1-2 введения через небулайзер
	Беклометазон, дозированный аэрозольный ингалятор В 1 дозе – 50 мкг	По 1 дозе каждые 12 часов через спейсер (аэрочамбер)
	Флутиказон (Фликсотид) дозированный аэрозольный ингалятор В 1 дозе – 50 мкг	По 2 дозы каждые 12 часов через спейсер (аэрочамбер)

Кофеин. Для оценки эффективности кофеина для профилактики БЛД было проведено мультицентровое РКИ 2006 младенцев с весом при рождении от 500 до 1250 г, которым в первые 10 дней жизни для профилактики/лечения апноэ или облегчения экстубации трахеи был назначен либо кофеин (группа кофеина), либо плацебо (группа контроля). Цитрат кофеина вводился внутривенно сначала в дозе 20 мг/кг, затем в суточной дозе 5 – 10 мг/кг с переходом на пероральное применение при полном энтеральном питании. Применение кофеина приводило к более быстрой экстубации (29,1 нед. и 30 нед. ПКВ соответственно), сокращению срока кислородозависимости (33,6 нед. и 35,1 ПКВ). Кофеин значительно сокращал частоту БЛД. Из 963 младенцев группы кофеина, которые были живы в 36 недель ПКВ, 350 (36,3%) получали дополнительный кислород по сравнению с 447 (46,9%) из 954 младенцев группы контроля (ОР 0,63; 95% доверительный интервал [CI]: 0,52 к 0,76; P<0.001).

Кромоны. В одном РКИ было показано, что ингаляиця кромолина интубированным младенцам с РДС не уменьшало частоту или тяжесть БЛД. Другое ретроспективное исследование младенцев с установленным диагнозом БЛД показало, что кромолин улучшал легочную функцию и уменьшал потребность в вентиляции у некоторых пациентов. Кокрейновский обзор, проведенный в 2001 году группой канадских исследователей, показал неэффективность профилактического назначения кромогликата у новорожденных из группы риска БЛД. Данное лекарственное средство не должно использоваться рутинно для этих целей.

Антибиотикотерапия. У детей с БЛД сложно исключить наличие инфекции, поэтому эти дети получают повторные курсы антибиотикотерапии препаратами широкого спектра действия. Антибиотики следует отменить через 2-3 дня после отсутствия лабораторного подтверждения инфекции. Назначение системной стероидной терапии не является основанием для рутиннолго назначения антибиотиков. Вместе с тем, в связи с угрозой сепсиса, если ребенок уже получает антибактериальную терапию, ее следует продолжить. Снижает ли частоту БЛД агрессивная терапия инфекционных заболеваний, пока до конца не ясно. Было проведено небольшое РКИ, в котором новорожденным с колонизацией трахеи и бронхов U.urealiticum в течение 1 нед. после рождения внутривенно вводился эритромицин. Частота БЛД в исследуемой и контрольной группах не различалась. Только два исследования с колонизиронанными U.urealiticum детьми (< 40 детей) были включены в текущее исследование Cochrane, анализирущее, снижает ли антибиотикотерапия смертность и частоту БЛД.

Медикаментозное закрытие ОАП. Обзор Cochrane не обнаружил статистически значимой разницы в развитии БЛД у детей, получивших ибупрофен для лечения ОАП (относительный риск (ОР) 0,67, 95% против 0,12-3,78) и не получивших его (ОР 1,52 95% против 0,83-2,81). К тому же, лечение асимптоматического ОАП индометацином в трех РКИ, несмотря на значительное снижение частоты симптоматического ОАП, приводило к незначительному укорочению кислородной поддержки.

Супероксиддисмутаза. В двух РКИ, дотация СОД не была связана со снижением частоты БЛД. В одном из них отмечалась меньшая частота тяжелых респираторных осложнений, требующих лечения (свистящее дыхание, легочные инфекции).

Иммуноглобулин против RSV. Для специфической профилактики RSV-инфекции в мире используется препарат паливизумаб, который представляет собой химерные моноклональные антитела к F-протеину RSV. Его использование позволило на 50% снизить частоту госпитализаций, связанных с RSV-инфекцией у детей с БЛД. В ходе многоцентрового проспективного исследования, проведенного во Франции, включавшего 2813 недоношенных новорожденных, из которых 376 страдали тяжелой БЛД, было показано, что хотя частота госпитализации по поводу ИНДП была одинаковой в группах детей, получавших и не получавших паливизумаб (53,1% и 51,7%), частота госпитализации по поводу RSV-инфекции в группе детей, не получавших лечение, была значительно выше (8,4% и 20,1% соответственно).

Рибавирин. При подтвержденной RSV-этиологии обострений БЛД в США ингаляционно используется нуклеотидный аналог гуанозина рибавирин, который ускоряет выздоровление.

Трансплантация легких. Трансплантация легких была предпринята нескольким младенцам с БЛД. Долгосрочный прогноз данной процедуры не ясен. В настоящее время рекомендуется рассматривать вопрос о трансплантации легких у детей с БЛД в случаях тяжелой дыхательной недостаточности и прогрессирующей легочной гипертензии.

Таким образом, как можно видеть из представленных данных, БЛД является крайне трудно поддающимся лечению заболеванием. Несмотря на то, что значительная часть применяемых терапевтических и профилактических стратегий у детей с БЛД в большой степени основывается на экстраполировании данных о патофизиологии этого заболевания, к настоящему времени накапливается все больше информации об оценке данных вмешательств с использованием методологии доказательной медицины. Обобщая имеющиеся на сегодняшний день представленные в обзоре данные об эффективности терапевтических и профилактических вмешательств, применяемых у пациентов с БЛД, их можно подразделить на четыре группы: 1) снижающие частоту развития БЛД (при этом при ряде вмешательств, как например, при применении системных стероидов) возможны серьезные побочные эффекты); 2) не оказывающие положительного эффекта на частоту БЛД, но имеющие другие важные клинические преимущества (снижение продолжительности ИВЛ, кисло­родозависимости, частоты обострений); 3) с отсутствием положительных эффектов в отношении БЛД; 4) вмешательства, в отношении которых в настоящее время РКИ продолжаются и пока не получено убеди­тельных данных (табл. 14).

Таблица 14.

Терапевтические и профилактические стратегии при БЛД

Группа	Стратегии
Снижают частоту развития БЛД	Раннее профилактическое введение сурфактанта, кислородотерапия для поддержания SaO2 92-95% (для детей с легочной гипертензией – 94-96%), высокочастотная струйная вентиляция, системные стероиды, кофеин, витамин А
Не снижают частоту развития БЛД, но имеют другие преимущества	Пациент-триггерная вентиляция, медикаментозное закрытие ОАП, бронхолитики, ингаляционные глюкокортикостероиды, специфический иммуноглобулин против RSV
Не снижают частоту развития БЛД	Антенатальное применение стероидов, рилизинг-фактора ти­реотропного гормона; лечебное применение сурфактанта, полиненасыщенные жирные ки­слоты, супероксиддисмутаза, ограничение жидкости, диуретики, кромоны
РКИ продолжаются	Высокочастотная осцилляторная вентиляция, постоянное положительное давление в дыхательных путях через носовые катетеры (NCPAP), антибиотикотерапия колонизации U. Urealyticum, применение NO, раннее назначение инфузии аминокислот